智能水凝膠的研究進(jìn)展

摘 要：【目的】智能水凝膠具有高穩(wěn)定性、特殊的物理化學(xué)性能，以及多種刺激響應(yīng)性功能。開(kāi)發(fā)和研究具有多重響應(yīng)性和生物相容性的智能水凝膠，可以使其在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域獲得更多的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值?！痉椒ā烤C述了智能水凝膠的制備工藝、不同智能水凝膠的響應(yīng)性機(jī)制，以及智能水凝膠的具體應(yīng)用方式，重點(diǎn)介紹了其在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展?！窘Y(jié)果】智能水凝膠的原料來(lái)源廣泛，制備工藝多樣，具有溫度響應(yīng)性、pH響應(yīng)性、電響應(yīng)性、光響應(yīng)性多重刺激響應(yīng)特征。因特殊的理化性能和良好的生物相容性，智能水凝膠在藥物遞送、組織工程等多個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用?！窘Y(jié)論】刺激響應(yīng)效應(yīng)的引入可以增強(qiáng)水凝膠的功能，擴(kuò)大其在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。智能水凝膠的研究正朝著集成多種響應(yīng)性方向發(fā)展，以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的功能和更精細(xì)的調(diào)控。

關(guān)鍵詞：智能水凝膠；響應(yīng)機(jī)制；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：O648.17" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " 文章編號(hào)：1003-5168（2024）13-0079-04

DOI：10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2024.13.016

Research Progress of Smart Hydrogels

YANG Liuqing ZHANG Pei

（Patent Examination Cooperation （Hubei） Center of the Patent Office， CNIPA， Wuhan 430000， China）

Abstract： [Purposes] Smart hydrogels possess high stability， unique physicochemical properties， and a variety of stimulus-responsive functions. The development and research of smart hydrogels with multiple responsiveness and biocompatibility can gain more practical application value in the field of biomedical engineering." [Methods] This article reviews the preparation process of smart hydrogels， the responsiveness mechanisms of different smart hydrogels， and their specific application methods， with a focus on their application progress in the field of biomedical engineering. [Findings] Smart hydrogels have a wide range of raw material sources and diverse preparation processes，which exhibits multiple stimulus response characteristics such as temperature responsiveness， pH responsiveness， electrical responsiveness， and light responsiveness. Due to their special physicochemical properties and good biocompatibility， they have been widely used in drug delivery， tissue engineering， and other fields. [Conclusions] The introduction of stimulus response can enhance the functionality of hydrogels and expand their application range in the field of biomedical engineering. Research on smart hydrogels is moving towards integrating multiple responsiveness to achieve more complex functions and more refined control.

Keywords： smart hydrogels; responsive mechanisms; research progress

0 引言

智能水凝膠是一種新型凝膠材料，因其對(duì)環(huán)境刺激（如溫度、pH 值等）的響應(yīng)性而受到廣泛的研究和關(guān)注。智能水凝膠通常由天然或合成聚合物制成，通過(guò)引入刺激響應(yīng)性官能團(tuán)或納米結(jié)構(gòu)來(lái)賦予響應(yīng)性。智能水凝膠可以根據(jù)不同的刺激作用表現(xiàn)出各種不同的響應(yīng)特征，例如體積變化、溶脹-解離、光學(xué)特性變化、熱致變色等。

智能水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛力，可用于藥物釋放，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，并修復(fù)受損組織。例如，溫度響應(yīng)性水凝膠可用于響應(yīng)體溫變化觸發(fā)藥物釋放；pH響應(yīng)性水凝膠可用于靶向遞送藥物至特定pH環(huán)境（如腫瘤微環(huán)境）。此外，智能水凝膠還可用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)，可作為支架材料，為細(xì)胞生長(zhǎng)和分化提供三維支架。通過(guò)調(diào)節(jié)水凝膠的特性，可以控制細(xì)胞的附著、增殖和遷移。這使智能水凝膠成為修復(fù)受損組織和器官的一種理想材料。

然而，智能水凝膠在臨床轉(zhuǎn)化方面仍然面臨著需提高生物相容性和降解性，實(shí)現(xiàn)多功能化和靶向性等挑戰(zhàn)。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但其仍是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極具前途的新型材料。

1 智能水凝膠主要特性和制備工藝

1.1 智能水凝膠的主要特性

響應(yīng)性：智能水凝膠最顯著的特點(diǎn)是對(duì)各種環(huán)境刺激具有響應(yīng)性。它們可以根據(jù)溫度、pH值、電場(chǎng)、光照或其他刺激表現(xiàn)出各種響應(yīng)，例如體積變化、溶脹-解離或機(jī)械性質(zhì)改變。

可逆性：智能水凝膠的響應(yīng)通常具有可逆的特點(diǎn)，這意味著在移除刺激后它們能夠恢復(fù)到原始的狀態(tài)。這種可逆性使其可以根據(jù)需求重復(fù)使用。

性能可調(diào)性：智能水凝膠的物理和化學(xué)性質(zhì)可以通過(guò)改變其成分、交聯(lián)度等進(jìn)行調(diào)節(jié)。研發(fā)人員可以利用這種特性，根據(jù)不同需求定制不同性能的產(chǎn)品，通過(guò)結(jié)合不同的功能性成分，實(shí)現(xiàn)凝膠材料的多功能化。這使得它們能夠同時(shí)執(zhí)行多種功能，（如藥物遞送和細(xì)胞培養(yǎng)）［1］。

生物相容性和可降解性： 智能水凝膠通常具有良好的生物相容性，這意味著它們與活體組織接觸時(shí)不會(huì)引起不良反應(yīng)。許多智能水凝膠是生物可降解的，隨著時(shí)間的推移水凝膠材料能夠在體內(nèi)發(fā)生降解，不需要將其從體內(nèi)移除。良好的生物相容性和可降解性使得這類材料適用于各種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

1.2 智能水凝膠的制備工藝

智能水凝膠通常由天然或合成聚合物制成。常用的天然聚合物主要包括明膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、纖維素等；合成聚合物主要包括聚乙二醇 、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等［2］。智能水凝膠可以通過(guò)多種方法制備，現(xiàn)有的制備工藝主要包括：自由基聚合，使用自由基引發(fā)劑引發(fā)單體或預(yù)聚物的聚合；縮聚反應(yīng)，將兩個(gè)或多個(gè)功能團(tuán)結(jié)合在一起形成重復(fù)單元；交聯(lián)反應(yīng)，將聚合物鏈連接在一起形成三維網(wǎng)絡(luò)；自組裝，利用分子間的非共價(jià)相互作用（如氫鍵、疏水作用和靜電作用）自發(fā)形成有序結(jié)構(gòu)。

智能水凝膠合成方法的選擇取決于所用材料的性質(zhì)和所需的最終性能。通過(guò)調(diào)整控制不同的合成工藝條件，可以定制不同物理化學(xué)性能的智能水凝膠產(chǎn)品［3］。

2 智能水凝膠的響應(yīng)機(jī)制

2.1 溫度響應(yīng)性智能水凝膠

溫度響應(yīng)性水凝膠是研究最為廣泛的一類智能水凝膠材料。類材料在溫度發(fā)生變化時(shí)會(huì)發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致凝膠的溶解度、構(gòu)型或者親水-疏水平衡發(fā)生變化。溫度響應(yīng)性水凝膠主要包括正溫度響應(yīng)水凝膠和負(fù)溫度響應(yīng)。其中正溫度響應(yīng)水凝膠在冷卻至低于上臨界溶液溫度（UCST）時(shí)會(huì)發(fā)生收縮，負(fù)溫度響應(yīng)水凝膠在加熱至高于下臨界溶液溫度（LCST）時(shí)發(fā)生收縮。這類材料可以不需要任何物理或化學(xué)處理，僅依靠環(huán)境溫度的變化而進(jìn)行凝膠化反應(yīng)，因此，LCST低于人體溫度的聚合物在可注射材料領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用前景［4］。

在LCST以下，水凝膠中的親水基團(tuán)與水分子形成穩(wěn)定的氫鍵，使水凝膠保持溶脹狀態(tài)。當(dāng)溫度升高到超過(guò)LCST時(shí)，親水基團(tuán)的親水性降低，此時(shí)疏水作用在凝膠網(wǎng)絡(luò)中開(kāi)始占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致聚合物鏈聚集，水凝膠發(fā)生收縮和相分離。每種聚合物都有其特定的LCST或UCST，不同聚合物制備得到水凝膠產(chǎn)品發(fā)生相轉(zhuǎn)變的臨界溫度是不同的。在臨界溫度，水凝膠的溶解性和膨脹性會(huì)發(fā)生突變，可以利用不同聚合物在不同臨界溫度發(fā)生性能突變的特性，設(shè)計(jì)出適應(yīng)于不同應(yīng)用場(chǎng)景的智能水凝膠產(chǎn)品。

2.2 pH響應(yīng)性智能水凝膠

pH響應(yīng)性智能水凝膠是一種當(dāng)外部環(huán)境的pH 值發(fā)生變化時(shí)，結(jié)構(gòu)功能會(huì)發(fā)生變化的智能材料。這類材料通常由含有弱酸性或堿性功能基團(tuán)的聚電解質(zhì)構(gòu)成凝膠網(wǎng)絡(luò)，由于凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中存在可離子化的基團(tuán)，這些基團(tuán)具有pH敏感性，基團(tuán)在不同的pH條件下會(huì)發(fā)生質(zhì)子化或去質(zhì)子化反應(yīng)，導(dǎo)致水凝膠的體積、形態(tài)、孔隙率或化學(xué)組成發(fā)生變化。

常見(jiàn)的pH響應(yīng)性水凝膠材料可以分為聚陽(yáng)離子凝膠和聚陰離子水凝膠。通常聚陽(yáng)離子水凝膠的分子鏈上帶有堿性基團(tuán)（如 -NH2），聚陰離子水凝膠的分子鏈上帶有酸性基團(tuán)（如 -COOH）［5］。凝膠的收縮和膨脹受到周圍環(huán)境中的pH值影響。pH變化通過(guò)以下機(jī)制直接影響溶劑分子和聚合物鏈之間的相互作用：在酸性條件下，環(huán)境的pH值較低，羧基會(huì)吸收質(zhì)子變成羧酸根離子，而氨基會(huì)保留質(zhì)子成為銨離子；在堿性條件下，環(huán)境的pH值較高，羧基會(huì)釋放質(zhì)子變成自由的羧基，而氨基會(huì)吸收質(zhì)子變成氨基離子。這些可離子化基團(tuán)的質(zhì)子化或去質(zhì)子化會(huì)使水凝膠網(wǎng)絡(luò)中的電荷狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致聚合物鏈之間發(fā)生靜電相互作用。當(dāng)羧基去質(zhì)子化產(chǎn)生負(fù)電荷時(shí)，同性電荷之間會(huì)產(chǎn)生排斥力，導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)溶脹，相應(yīng)的材料體積會(huì)變大。相反地，當(dāng)羧基發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)時(shí)，凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中分子鏈之間排斥力會(huì)減少，導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)發(fā)生收縮，材料的體積會(huì)隨之變小。在不同的pH條件下水凝膠可以進(jìn)行溶脹-收縮循環(huán)反應(yīng)。

2.3 電響應(yīng)性智能水凝膠

電響應(yīng)性智能水凝膠是一種具有特殊功能的高分子材料，它們能夠在電場(chǎng)或電流的刺激條件下，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和性能的可逆變化。電響應(yīng)性智能水凝膠通常由導(dǎo)電聚合物、離子型聚合物形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。其中導(dǎo)電聚合物在電場(chǎng)作用下能夠發(fā)生氧化還原反應(yīng)，改變材料的導(dǎo)電性，離子型聚合物能夠在電場(chǎng)作用下引起離子遷移，使水凝膠的體積發(fā)生變化。

通過(guò)在聚電解質(zhì)水凝膠中施加電場(chǎng)，溶液中的可移動(dòng)的離子與聚合物網(wǎng)絡(luò)相互結(jié)合，引起水凝膠內(nèi)部產(chǎn)生相反的電位差，水凝膠會(huì)根據(jù)電刺激的強(qiáng)度、方向和持續(xù)時(shí)間局部發(fā)生彎曲和膨脹。聚合物網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)密度和帶有電荷的種類都會(huì)對(duì)材料的形變性能產(chǎn)生影響，其中交聯(lián)密度高的水凝膠顯示出單向彎曲，交聯(lián)密度低的水凝膠則表現(xiàn)出雙向彎曲；聚陽(yáng)離子水凝膠在電刺激下會(huì)向陰極彎曲，而聚陰離子水凝膠則會(huì)向陽(yáng)極彎曲。

2.4 光響應(yīng)性智能水凝膠

光響應(yīng)性智能水凝膠是一種對(duì)光照刺激表現(xiàn)出可逆響應(yīng)性的智能水凝膠。這類材料通常由具有光敏基團(tuán)的聚合物制成，例如聚 （N-異丙基丙烯酰胺）、聚（丙烯酸-co-丙烯酰胺）等。當(dāng)光照射到光響應(yīng)性智能水凝膠上時(shí)，光敏基團(tuán)會(huì)吸收光能并發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致水凝膠發(fā)生形變或其他性質(zhì)變化。這種響應(yīng)性通常是可逆的，在移除光照刺激后水凝膠會(huì)恢復(fù)到原始狀態(tài)［6］。常見(jiàn)的作用機(jī)理包括以下幾種。

①光異構(gòu)化：某些光敏感生色團(tuán)（如偶氮苯及其衍生物）在UV光照射下會(huì)發(fā)生順-反異構(gòu)化，這種結(jié)構(gòu)變化會(huì)引起聚合物鏈的構(gòu)象變化，進(jìn)而導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)的體積發(fā)生可逆變化。

②光二聚化：一些光敏感基團(tuán)（如香豆素等）在光照下會(huì)發(fā)生二聚化反應(yīng)，形成新的共價(jià)鍵，改變水凝膠的交聯(lián)密度和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

③光裂解：光裂解基團(tuán)（如三苯基甲烷亞胺衍生物等）在光照下會(huì)發(fā)生分解反應(yīng)，產(chǎn)生離子對(duì)或釋放小分子，從而誘導(dǎo)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的降解或膨脹［7］。

④光熱效應(yīng)：某些材料（如金屬納米粒子）在近紅外光照射下會(huì)吸收光能并轉(zhuǎn)化為熱能，引起局部溫度升高，這類材料可用于控制藥物釋放或組織工程中的熱療。

3 智能水凝膠的應(yīng)用

藥物遞送：利用pH敏感智能水凝膠在體內(nèi)不同微環(huán)境條件下性能變化，可以將智能水凝膠用于藥物控制釋放等多種應(yīng)用領(lǐng)域。某些疾病例如慢性傷口，炎癥，癌癥和腫瘤等，疾病發(fā)生時(shí)體內(nèi)pH值會(huì)發(fā)生變化，利用這種生理特性，可以使用特殊的pH響應(yīng)性凝膠材料將靶向藥物遞送到目標(biāo)器官和組織，提高治療效果。

組織工程：智能水凝膠可作為生物支架材料使用。凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和聚合物表面修飾的各種官能團(tuán)可以模擬細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，提供可控的機(jī)械剛度、適應(yīng)性和生物相容性，促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖和分化，用于修復(fù)和再生受損組織。

傷口敷料：智能水凝膠可以響應(yīng)傷口處的多種生物信號(hào)，調(diào)節(jié)藥物釋放，促進(jìn)傷口愈合。例如，一些水凝膠能夠感應(yīng)傷口處的酶活性變化，從而釋放生長(zhǎng)因子或抗菌藥物。

生物傳感器：利用智能水凝膠對(duì)環(huán)境變化的敏感性，可以開(kāi)發(fā)出用于檢測(cè)化學(xué)物質(zhì)、離子、溫度或生物分子的傳感器。例如，利用酶固定化的水凝膠，可以作為響應(yīng)血糖變化的傳感器，用于監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖水平；電響應(yīng)水凝膠可以作為電化學(xué)傳感器，檢測(cè)電信號(hào)或電活性物質(zhì)，用于心臟監(jiān)測(cè)、肌肉活動(dòng)分析等。

4 結(jié)語(yǔ)

智能水凝膠作為一種新興的材料，能夠響應(yīng)外部刺激，增強(qiáng)水凝膠的功能性，使其在生物醫(yī)學(xué)工程等多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。目前，智能水凝膠還存在力學(xué)性能不足、部分材料生物相容性不高、穩(wěn)定性需要加強(qiáng)等問(wèn)題，只有少數(shù)材料進(jìn)入了臨床應(yīng)用。

智能水凝膠的研究正朝著集成多種響應(yīng)性方向發(fā)展，以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的功能和更精細(xì)的調(diào)控。通過(guò)開(kāi)發(fā)新的生物材料和交聯(lián)技術(shù)，以確保水凝膠在體內(nèi)具有足夠安全性。隨著新材料的發(fā)現(xiàn)和新技術(shù)的應(yīng)用，智能水凝膠的研究將繼續(xù)創(chuàng)新，未來(lái)有望開(kāi)發(fā)出更多創(chuàng)新產(chǎn)品和治療方法，以滿足臨床和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷增長(zhǎng)的需求。

參考文獻(xiàn)：

［1］SAMCHENKO Y，ULBERG Z，KOROTYCH O. Multipurpose smart hydrogel systems［J］.Advances in Colloid and Interface Science， 2011， 168（1-2）： 247-262.

［2］WHITE E M， YATVIN J， GRUBBS III J B， et al. Advances in smart materials：Stimuli‐responsive hydrogel thin films［J］. Journal of Polymer Science Part B： Polymer Physics，2013，51（14）：1084-1099.

［3］MANTHA S， PILLAI S， KHAYAMBASHI P， et al. Smart hydrogels in tissue engineering and regenerative medicine［J］. Materials，2019，12（20）：3323.

［4］ESLAHI N， ABDORAHIM M， SIMCHI A. Smart polymeric hydrogels for cartilage tissue engineering： a review on the chemistry and biological functions［J］. Biomacromolecules， 2016， 17（11）： 3441-3463.

［5］BUWALDA S J， BOERE K W M， DIJKSTRA P J， et al. Hydrogels in a historical perspective： From simple networks to smart materials［J］. Journal of Controlled Release， 2014， 190： 254-273.

［6］SHARMA B， BHARTI R， SHARMA R. Controlled drug delivery：“A review on the applications of smart hydrogel”［J］.Materials Today： Proceedings， 2022， 65： 3657-3664.

［7］KLOXIN A M，KASKO A M，SALINAS C N，et al.Photodegradable hydrogels for dynamic tuning of physical and chemical properties［J］.Science，2009，324（5923）：59-63.