微生態(tài)制劑聯(lián)合乳果糖治療輕微型肝性腦病對患者腸道菌群和炎癥因子的影響

【摘要】目的 探討微生態(tài)制劑聯(lián)合乳果糖治療輕微型肝性腦病對患者腸道菌群、炎癥因子及血氨水平的影響，為臨床治療該疾病提供參考。方法 選取2020年1月至2022年12月河北省灤平縣醫(yī)院收治的輕微型肝性腦病患者63例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組（31例，基礎治療+乳果糖）和觀察組（32例，基礎治療+乳果糖+微生態(tài)制劑）。兩組患者均持續(xù)治療8周。觀察比較兩組患者治療后臨床療效，治療前及治療后腸道菌群、炎癥因子水平，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效高于對照組；治療后觀察組患者腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平均比治療前升高，且較對照組更高；兩組患者腸道腸桿菌、腸球菌水平及血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血氨水平均比治療前降低，且觀察組均低于對照組；血清白細胞介素-10（IL-10）水平均比治療前升高，且觀察組高于對照組（均P<0.05）；對照組治療前后腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平及兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結(jié)論 輕微型肝性腦病患者以基礎治療聯(lián)合乳果糖、微生態(tài)制劑治療可進一步提高臨床療效，有利于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減輕炎癥反應，且安全性良好。

【關鍵詞】肝性腦病 ; 微生態(tài)制劑 ; 乳果糖 ; 腸道菌群 ; 炎癥因子

【中圖分類號】R575.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.14.0052.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.14.017

肝性腦病臨床多表現(xiàn)為意識障礙、行為失常與昏迷，患者可出現(xiàn)信息處理速度緩慢和視覺空間認知障礙，精細動作、體內(nèi)神經(jīng)的運動區(qū)域和短期記憶受損，僅能通過精細的智力試驗和電生理檢測才可確診。肝性腦病是多種因素綜合作用所導致的復雜代謝紊亂現(xiàn)象，目前多以藥物治療為主，乳果糖是一種滲透性瀉藥，臨床多用于治療便秘，但由于其可酸化腸道，減少氨吸收，因而也可被用于肝性腦病的臨床治療[1]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌內(nèi)含健康人體腸道正常菌群，可抑制腸道中致病菌，維持腸道正常蠕動，并調(diào)節(jié)腸道菌群平衡以減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，促進毒素排泄[2]?；诖耍狙芯恐荚诜治鑫⑸鷳B(tài)制劑與乳果糖聯(lián)合治療輕微型肝性腦病患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機數(shù)字表法將2020年1月至2022年12月河北省灤平縣醫(yī)院收治的輕微型肝性腦病患者63例分為兩組。對照組（31例）患者年齡30～71歲，平均（43.30±6.38）歲；BMI 22～26 kg/m2，平均（23.67±1.05） kg/m2；男性22例，女性9例；

Child-pugh分級[3]：A級7例，B級21例，C級3例。觀察組（32例）患者年齡29～69歲，平均（42.79±6.20）歲；

BMI 21～26 kg/m2，平均（23.56±1.07） kg/m2；男性23例，女性9例；Child-pugh分級：A級6例，B級

22例，C級4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴參照《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》 [4]中關于肝性腦病的診斷標準，屬于輕微型肝性腦?。狠p微性的行為不正?；蛐愿褡兓热缫鹿诓徽?、注意力不集中、應答準確但吐字緩慢且不夠清楚，體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)可檢測到撲翼樣震顫；⑵有肝硬化史；⑶入組前8周內(nèi)未使用對腸道菌群有影響的藥物或食物。排除標準：⑴酗酒；⑵有藥物成癮史；⑶肝癌或難治性腹水。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理要求，且患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均接受基礎治療，包括：低鹽低蛋白飲食、維持水電解質(zhì)平衡和護肝治療，給予不間斷低流量吸氧，對腦水腫明顯者可給予甘露醇降顱內(nèi)壓治療等。對照組采用基礎治療+乳果糖治療，口服乳果糖口服溶液（北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準字H20243526，規(guī)格：100 mL∶66.7 g），20 mL/次，

3次/d。觀察組采用基礎治療+乳果糖+微生態(tài)制劑治療，乳果糖口服溶液的服用方法及劑量同對照組，在此基礎上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20060010，規(guī)格：0.5 g/片），1.5 g/次，

3次/d。兩組患者均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。于治療后評估兩組患者臨床療效，顯效：患者接受治療后臨床癥狀（昏迷、昏睡及精神癥狀）消失，意識清醒、清晰，血氨水平恢復正常；有效：患者接受治療后臨床癥狀改善，意識清醒、清晰，血氨水平呈下降水平，但未恢復正常；無效：患者接受治療后臨床癥狀無改善，意識不清醒，血氨水平無改善[4]?？傆行?顯效率+有效率。⑵腸道菌群。分別于治療前后留取兩組患者糞便樣本，分別依據(jù)菌種以培養(yǎng)基于37 ℃恒溫環(huán)境下進行進行培養(yǎng)，包括雙歧桿菌（亞硫酸鉍培養(yǎng)基）、乳桿菌（糖發(fā)酵培養(yǎng)基）、腸桿菌（三糖鐵瓊脂培養(yǎng)基）、腸球菌（腸球菌瓊脂培養(yǎng)基），并以平板菌落計數(shù)法計算菌群數(shù)量。⑶實驗室檢查指標。采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min，離心10 min，取上層血清，血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）采用放射免疫法檢測；另抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，治療前后血氨水平采用血氨分析儀[愛科來醫(yī)療科技（平湖）有限公司，型號：PA-4140]檢測。⑷不良反應。觀察記錄治療期間兩組患者惡心、頭暈、嘔吐、腹脹的發(fā)生情況。不良反應總發(fā)生率等于各項不良反應的發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組比，觀察組患者臨床療效更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腸道菌群比較 治療后觀察組患者腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平均較治療前升高，且均高于對照組；兩組患者腸道腸桿菌、腸球菌水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；對照組治療前后腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子及血氨水平比較 治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α水平及血氨水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；血清IL-10水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較 兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

肝功能衰竭時，其解毒能力會大幅降低，毒素不斷累積，進而影響大腦的正常運作，引發(fā)肝性腦病，其初發(fā)時臨床癥狀不明顯，難以辨認，僅能通過測試確診，而早期治療可有效抑制病情發(fā)展，改善臨床癥狀。乳果糖服用后可經(jīng)由小腸吸收進入結(jié)腸，在細菌作用下分解為乳酸和醋酸，使腸內(nèi)呈酸性，從而減少氨的吸收，促進血氨清除，并可抑制門靜脈系統(tǒng)對氨的攝取，減少尿素生成，從而降低血氨水平[5]。但有研究表明腸道菌群與大腦功能聯(lián)系密切，且輕微型肝性腦病患者多存在腸道微生態(tài)失衡，因而腸道菌群紊亂與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，而聯(lián)用微生態(tài)制劑，可提高患者臨床療效[6]。

雙歧桿菌四聯(lián)活菌含有多種有益菌，能夠抑制有害菌的過度繁殖，恢復腸道內(nèi)的正常菌群，有助于改善患者的腸道環(huán)境；通過調(diào)節(jié)腸道菌群，促進腸道蠕動，有助于緩解便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效高于對照組，與治療前比，治療后觀察組患者及腸道腸桿菌、腸球菌水平低于對照組，腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平高于對照組，對照組治療前后腸道雙歧桿菌、乳桿菌水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，這表明輕微型肝性腦病患者以微生態(tài)制劑聯(lián)合乳果糖治療可進一步提高臨床療效，糾正腸道菌群紊亂，與滕采萬等[8]的研究結(jié)果近似。分析其原因可能是由于，乳果糖加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌能夠增加腸道內(nèi)的有益群數(shù)量，有助于調(diào)整腸道菌群失調(diào)，從而促進消化系統(tǒng)的正常運作，還可增強腸道黏膜屏障功能，進而提升治療效果[9]；而本研究中，對照組治療后雙歧桿菌、乳桿菌僅有微量提升，腸桿菌及腸球菌卻發(fā)生明顯降低的原因可能是由于乳果糖能夠使腸道變成酸性環(huán)境，從而有利于抑制有害細菌的生長繁殖，并改善有益菌群的生長環(huán)境，但單一用藥對于已失調(diào)菌群而言無法使有益菌得到有效補充，因而導致雙歧桿菌、乳桿菌水平并未產(chǎn)生明顯

變化。

肝性腦病的發(fā)生可能是由于肝臟疾病會導致門靜脈高壓，使消化道淤血水腫，胃腸蠕動失調(diào)，腸道免疫功能下降，且菌群失衡，有害菌快速繁殖產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，肝細胞受到刺激會分泌大量炎癥因子，對腸黏膜屏障造成損害，腸道通透性提高，腸道內(nèi)細菌、內(nèi)毒素與炎癥因子易位進入門靜脈，從而使肝功能進一步受損，形成惡性循環(huán)[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α水平及血氨水平均低于對照組；血清IL-10水平高于對照組；兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這表明輕微型肝性腦病患者以微生態(tài)制劑聯(lián)合乳果糖治療可減輕炎癥反應，改善患者肝功能，且安全性較高。分析其原因可能是由于雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的使用在降低血氨水平的同時亦可抑制血氨吸收，從而減少其對于腸黏膜的損害，另一方面其可增強腸道黏膜屏障，降低腸道通透性，降低內(nèi)毒素水平的同時亦能夠減少其對于肝細胞刺激，從而減少炎癥因子釋放，且由于乳果糖本身不良反應較為輕微，而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是益生菌補充藥物，并不會造成明確的不良反應，安全性均GlLkhivBNXD3qu8Hijkj5Q==良好[11]。

綜上，輕微型肝性腦病患者以微生態(tài)制劑聯(lián)合乳果糖治療可進一步提高臨床療效，有利于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減輕炎癥反應，安全性良好。但本研究并未進一步進行跟蹤隨訪，因而并未對其遠期療效及預后效果進行觀察，仍有待后續(xù)進一步研究。

參考文獻

鄧宏炬， 劉振鵬， 賈安平， 等. 門冬氨酸鳥氨酸注射液聯(lián)合乳果糖對肝性腦病患者肝功能和炎性因子水平的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展， 2019， 19（4）： 767-771.

周萍， 張志勇， 王佐兵， 等. 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝病34例[J]. 醫(yī)藥導報， 2021， 40（2）： 225-227.

王秦玉， 魯峰剛. 乳果糖抗病毒對輕微肝性腦病血氨肝功能及Child-Pugh評分研究[J]. 山西醫(yī)藥雜志， 2019， 48（17）： 2123-

2125.

中華醫(yī)學會消化病學分會， 中華醫(yī)學會肝病學分會. 中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）[J]. 中華肝臟病雜志， 2013， 21（9）： 641-651.

范靜， 徐靜， 袁雪. 利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病患者療效及其血清S100B蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶變化[J]. 實用肝臟病雜志， 2021， 24（1）： 103-106.

余芳杰. 乳果糖聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊在輕微性肝性腦病患者中的應用效果[J]. 中國微生態(tài)學雜志， 2020， 32（8）： 929-

932.

羅蘭， 雷霜， 胡慶， 等. 益生菌在肝硬化輕微肝性腦病患者中的作用[J]. 四川醫(yī)學， 2019， 40（3）： 223-226.

滕采萬， 趙渝瓊， 謝雪梅. 益生菌治療對慢性乙型肝炎肝硬化亞臨床肝性腦病患者臨床療效及對血氨和腸道菌群的影響[J]. 實用醫(yī)院臨床雜志， 2019， 16（2）： 92-94.

王軍梅，靳曉利.微生態(tài)制劑輔助治療肝硬化肝性腦病的療效及對腸道菌群的影響[J].中國微生態(tài)學雜志， 2022， 34（1）： 74-77，

90.

劉榮明， 李亮， 解君挺. 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合乳果糖對輕微型肝性腦病患者炎癥性腸黏膜損傷的保護作用[J]. 中國微生態(tài)學雜志， 2021， 33（10）： 1181-1184.

柳萍飛， 包健. 亞臨床肝性腦病患者腸道菌群和血清炎癥因子水平變化及益生菌的干預作用[J]. 中國微生態(tài)學雜志， 2020， 32（2）： 180-182， 186.

1 作者簡介：陳亞靜，大學?？疲髦吾t(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科。