外泌體在宮腔粘連中的作用機制研究進展

【關鍵詞】 外泌體；宮腔粘連；作用機制

中圖分類號：R711.7 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.015

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是宮腔良性疾病，但治療的效果較差，對生育功能影響較大，嚴重影響女性的生殖生理及身心健康。IUA發(fā)生的主要病理機制是子宮內(nèi)膜纖維化和瘢痕形成［1］。目前主要以手術治療為主，但中、重度IUA因粘連緊密，術后約有60%的機會宮腔再粘連［2］，因此術后的輔助治療很關鍵，研究者們提出激素、干細胞、宮內(nèi)節(jié)育器、子宮球囊支架、子宮內(nèi)膜類器官等方法［3-7］。外泌體（EVs）是一種細胞外囊泡，廣泛分布在尿液、血液、母乳和唾液等體液中［8］，EVs經(jīng)胞吐作用從細胞中分泌出來，通過在不同細胞間轉(zhuǎn)運因子和調(diào)節(jié)受體細胞中的生物途徑參與多種生理和病理過程，如炎癥、免疫紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥［9］。已有研究表明，EVs與IUA之間存在相關性，但確切的機制尚未明了，本綜述旨在探討EVs在IUA中的作用機制及研究進展。

1 EVs的概述

EVs是一種細胞外小囊泡，具有30～150 nm厚度的脂質(zhì)雙層結(jié)構［10］，幾乎所有的哺乳動物細胞類型均可分泌，雖然來源分布各不相同，但電鏡下均為典型的杯狀結(jié)構［11］。EVs最初是在1978年由FRIEND及其同事發(fā)現(xiàn)［12］，之后逐漸在小鼠和豬的實驗中證實存在［13-14］。僅僅20年后，就被正式證明EVs不僅存在，而且還可以通過促進血管生成、腫瘤侵襲和免疫逃逸來影響腫瘤進展［15］。不僅在腫瘤研究上發(fā)現(xiàn)EVs，早期也發(fā)現(xiàn)在孕婦體內(nèi)EVs水平高于正常女性，與孕婦體內(nèi)胎盤分泌EVs有關，這也為發(fā)育中的胎兒建立免疫特權［16］。這些發(fā)現(xiàn)也使EVs在女性生殖系統(tǒng)中的研究逐漸增多。有學者發(fā)現(xiàn)奶牛的早期胚胎丟失率很高，在研究奶牛子宮內(nèi)膜功能時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上皮細胞能分泌EVs，是奶牛成功妊娠所必需的［17］，之后很多學者在牛、羊等的子宮內(nèi)膜中均發(fā)現(xiàn)有EVs［18-19］。隨著EVs抗炎等相關機制的發(fā)現(xiàn)，研究者們認為EVs與IUA的子宮內(nèi)膜修復有很大的關聯(lián)，主要通過抗子宮內(nèi)膜纖維化發(fā)揮作用，并且被大量挖掘［20-23］，甚至很多研究開始提出將EVs與水凝膠或其他生物材料合用，能增強EVs恢復正常子宮內(nèi)膜的作用［24-28］。但目前具體的作用機制尚未明確，值得進一步探究。

2 EVs在IUA中的作用

2.1 EVs增加子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量

IUA是由于子宮內(nèi)膜基底層受損，子宮內(nèi)膜無法周期性再生，裸露的基底層通常粘連緊密，剩余的正常子宮內(nèi)膜減少，子宮內(nèi)膜間質(zhì)、腺體分泌減少。目前，研究發(fā)現(xiàn)許多EVs能增加IUA修復中的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量，有學者使用低氧處理的骨髓干細胞（BMSC）及其 BMSC-exo治療IUA大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，大鼠的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量均增加、子宮內(nèi)膜纖維化面積均減少，且低氧處理的BMSC-exo對IUA模型大鼠具有更好的治療效果［29］。ZHAO等［30］發(fā)現(xiàn)脂肪來源的間充質(zhì)干細胞EVs（ADSC-exo）治療能使再生子宮內(nèi)膜的容受性得到改善，促進子宮內(nèi)膜再生和生育力恢復。以上研究表明，EVs能增加子宮內(nèi)膜的腺體數(shù)量，改善子宮內(nèi)膜容受性，修復子宮內(nèi)膜損傷。

2.2 EVs逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜纖維化

IUA發(fā)生在有創(chuàng)宮腔操作或感染后，其基本發(fā)病機制是創(chuàng)傷形成后炎癥因子過度激活，導致膠原蛋白沉積形成子宮內(nèi)膜纖維化［31］。大量研究表明EVs與IUA的內(nèi)膜纖維化相關。SARIBAS等［32］研究表明間充質(zhì)干細胞及EVs的治療，能使子宮內(nèi)膜增殖和血管化增加，纖維化減少。另有學者研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)血源性基質(zhì)細胞來源EVs（MenSCs-sEVs）能恢復宮腔正常形態(tài)，使血管生成和腺體再生，讓子宮內(nèi)膜纖維化情況得到逆轉(zhuǎn)［33］。而且來源于胎盤間充質(zhì)干細胞（PMSC）的EVs被發(fā)現(xiàn)能通過miR-125b-5p、miR-30c-5p和miR-23a-3p調(diào)節(jié)TGF-β/smad的途徑，來發(fā)揮促進細胞增殖、增加子宮內(nèi)膜厚度和逆轉(zhuǎn)纖維化，達到修復受損動物子宮內(nèi)膜和提高其生育的能力［34］。還有學者發(fā)現(xiàn)新型間質(zhì)細胞Telocytes的外泌體（TC-Exo）可以通過衍生的Wnt配體提供抑制子宮內(nèi)膜細胞纖維化功能［35］。不僅如此，經(jīng)血來源的基質(zhì)細胞衍生的外泌體（MenSCs EXO）還能通過UBR4介導的YAP活性來改善IUA中的子宮內(nèi)膜纖維化［36］。這些研究表明，EVs能通過抗纖維化作用逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜受損狀態(tài)，促進子宮內(nèi)膜修復。

2.3 EVs增強子宮內(nèi)膜血管生成

IUA患者宮腔內(nèi)形成纖維或肌性粘連緊密，導致局部血管減少、血運變差。BMSCs產(chǎn)生的EVs可以更有效地促進子宮內(nèi)膜和子宮肌層組織的再生，以改善大鼠模型系統(tǒng)中子宮內(nèi)膜容受性的方式驅(qū)動新生血管形成［37］。而MenSCs來源的EVs可以增加大鼠子宮內(nèi)膜的腺體級血管形成，改善子宮內(nèi)膜的容受性［38］，ZHANG等［39］發(fā)現(xiàn)EVs可以促進子宮內(nèi)膜細胞增殖和血管血運重建，有望修復受損子宮內(nèi)膜并恢復患者的生育功能。這些研究說明EVs能增強子宮內(nèi)膜的血管生成，恢復內(nèi)膜局部血運情況，有望幫助患者恢復生育力。

3 EVs在IUA發(fā)生發(fā)展中的作用機制

3.1 炎癥反應

子宮內(nèi)膜損傷期間，促炎的M1型巨噬細胞的持續(xù)存在會刺激成纖維細胞分泌過多的細胞外基質(zhì)（ECM），從而導致IUA形成。XIN等［40］構建EVs和膠原支架（CS/Exos）促進了CD163+M2巨噬細胞極化，減少了炎癥，并增加了體內(nèi)和體外的抗炎反應，證明了CS/Exos治療促進了子宮內(nèi)膜再生和生育能力恢復，可能是通過miRNA的免疫調(diào)節(jié)功能實現(xiàn)的。還有學者認為miR-202-3p過表達EVs通過調(diào)節(jié)受損子宮內(nèi)膜早期修復中的ECM重塑來促進子宮內(nèi)膜修復［41］。另有學者發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）引發(fā)的間充質(zhì)干細胞（T-MSCs）EVs能通過Jak-STAT信號通路促進子宮內(nèi)膜M1型巨噬細胞極化為M2表型，主要是通過T-MSCs-EVs中的半乳糖凝集素-1來實現(xiàn)的，以發(fā)揮EVs在IUA中的抗炎作用［42］。通過以上研究，我們發(fā)現(xiàn)EVs通過減少巨噬細胞分泌的促炎因子，從而抑制子宮內(nèi)膜細胞凋亡并促進組織修復，減少促炎因子的產(chǎn)生并增加抗炎因子的表達。

3.2 抗纖維化作用

IUA的發(fā)生機制中一項分子學說認為是多種途徑導致纖維細胞增生異?；钴S，其中TGF-β是最經(jīng)典的促纖維化因子［43］。有學者發(fā)現(xiàn)BMSC衍生的干源性EVs可能通過 TGF-β1/Smad信號通路逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜上皮細胞（EECs）中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來促進組織再生和修復功能，可能通過其旁分泌效應起作用［44］。還有學者發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞衍生EVs（HucMSC-Ex）促進缺氧誘導的EECs細胞增殖，抑制細胞凋亡、遷移和EMT，從而減輕缺氧誘導的EECs損傷，這可能與其調(diào)控miR-663a/CDKN2A表達有關，從MSC中分離的EVs通過TGF-β、Wnt、Snail和Hippo等一系列信號轉(zhuǎn)導途徑顯著逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜纖維化［45］；另有學者發(fā)現(xiàn)BMSCs的有效抗纖維化功能能夠通過EVs將miR-340轉(zhuǎn)移到ESCs，并且增強BMSCs衍生的miR-340的轉(zhuǎn)移是預防IUA的另一種方式［46］。以上研究表明EVs具有抗子宮內(nèi)膜纖維化的作用，其機制主要與EMT有關。

3.3 促血管生成

患者子宮內(nèi)膜受損后，炎癥發(fā)生導致局部組織水腫、缺血，甚至壞死，引起血管減少，且子宮內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可與其受體（VEGFRs）特異性結(jié)合，誘導子宮內(nèi)膜纖維化［47］。有研究發(fā)現(xiàn)在IUA大鼠模型中的子宮內(nèi)膜上局部使用ADSC-EVs可增強integrin-β3、LIF和VEGF的表達，促進了子宮內(nèi)膜再生和膠原重塑，改善再生子宮內(nèi)膜的容受性［23］。ZHU等［37］發(fā)現(xiàn)BMSCs衍生的EVs處理的大鼠中JAK/PI3K/mTOR/STAT3信號通路的上調(diào)可能強調(diào)了CTF1可以積極影響子宮內(nèi)膜血管生成和再生。這些研究表明EVs可通過一定途徑參與免疫調(diào)節(jié)，有利于血管生成。

3.4 促進細胞增殖、抑制細胞凋亡

宮腔遭受損傷時，正?；|(zhì)和上皮被非血管纖維組織、梭形肌成纖維細胞和不活躍的立方柱狀腺體取代，組織缺血壞死，導致炎性粘連。有研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSC）衍生的EVs（UCMSC-EVs）以劑量依賴的方式在很短的時間內(nèi)增強了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（ESC）的生長和活力，這是促進子宮內(nèi)膜修復的潛在治療方法［48］；還有學者發(fā)現(xiàn)BMSCs-EVs可能是因為miR-29a在體外促進細胞增殖和細胞遷移，并且可以修復IUA同時抵抗內(nèi)膜纖維化［49］。這些研究表明EVs通過多種方式促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。

綜上所述，EVs通過多條信號通路作用于IUA，各種機制通路之間錯綜復雜，這也提示了EVs治療IUA的多種可能性，可能仍有一些尚未被發(fā)現(xiàn)的通路，這為未來更深入的研究提供了方向。

4 總結(jié)與展望

IUA是一種常見的婦科疾病，嚴重影響女性的生殖生理和身心健康。EVs在IUA的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，但其在IUA中的具體作用機制并未闡明。EVs抗子宮內(nèi)膜纖維化靶點和轉(zhuǎn)化為有效的患者治療之間仍存在一定差距，未來的研究可以更深入探討，希望EVs可早日成為IUA新型診斷或治療手段，未來也需充分評估其利與弊，趨利避害，提高臨床實用價值。

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基金項目：百色市科學研究與技術開發(fā)計劃課題（百科20213240）

第一作者簡介：潘重免，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，研究方向：婦科腫瘤。E-mail：470494468@qq.com

▲通信作者：梁月秀。E-mail：105706981@qq.com

［本文引用格式］潘重免，歸楠楠，梁月秀.外泌體在宮腔粘連中的作用機制研究進展［J］.右江醫(yī)學，2024，52（6）：564-568.