miR-370-3p和LRP6對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限孕婦的臨床診斷價(jià)值

【摘要】 目的 探討微小RNA-370-3p（miR-370-3p）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）孕婦的臨床診斷價(jià)值。

方法 選取2020年6月—2022年6月期間產(chǎn)檢并確診為FGR的孕婦96例為觀察組，另選取同期產(chǎn)檢的健康孕婦96例作為對(duì)照組，記錄兩組分娩孕周、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、新生兒體重、胎盤質(zhì)量，依據(jù)美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）標(biāo)準(zhǔn)將觀察組劃分為FGR組、嚴(yán)重FGR組。qRT-PCR法檢測(cè)血清miR-370-3p和LRP6 mRNA表達(dá)水平；血清miR-370-3p和LRP6 mRNA水平與分娩孕周、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、新生兒體重、胎盤質(zhì)量的相關(guān)性采用Pearson法分析；miR-370-3p和LRP6 mRNA對(duì)FGR的診斷價(jià)值采用ROC曲線評(píng)估。

結(jié)果 兩組孕婦年齡、分娩孕周、是否初產(chǎn)的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組miR-370-3p顯著高于對(duì)照組，LRP6顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；嚴(yán)重FGR組miR-370-3p顯著高于FGR組，LRP6顯著低于FGR組（P<0.05）；對(duì)照組與觀察組新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分及胎盤質(zhì)量之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；miR-370-3p與LRP6之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.692，P<0.05），miR-370-3p與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、胎盤質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.401、-0.382、-0.425、-0.484、-0.504，均P<0.05），LRP6與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、胎盤質(zhì)量均呈正相關(guān)（r=0.306、0.412、0.512、0.612、0.419，均P<0.05）；ROC曲線顯示，miR-370-3p對(duì)FGR診斷的AUC為0.877（95%CI：0.821～0.919），截?cái)嘀禐?.40，其敏感度、特異性分別為67.71%、93.75%；LRP6對(duì)FGR診斷的AUC為0.838（95%CI：0.778～0.887），截?cái)嘀禐?.83，其敏感度、特異性分別為84.37%、71.87%；二者聯(lián)合對(duì)FGR診斷的AUC為0.923（95%CI：0.875～0.956），明顯高于二者單獨(dú)診斷（Z聯(lián)合vs miR-370-3P=2.811、P=0.005；Z聯(lián)合vs LRP6=3.372、P=0.001），其敏感度、特異性分別為85.42%、87.50%。

結(jié)論 FGR患者血清miR-370-3p高表達(dá)、LRP6低表達(dá)，二者聯(lián)合對(duì)FGR具有一定診斷價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 微小RNA-370-3p；低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6；胎兒生長(zhǎng)受限；診斷

中圖分類號(hào)：R714.43 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.010

Clinical diagnostic value of miR-370-3p and LRP6 in pregnant women with fetal growth restriction

GUO Shuhuan， ZHANG Qing， MA Xueling， ZHOU Bin

（Department of Obstetrics and Gynecology， Zhengzhou Maternity and Child Health Hospital， Zhengzhou 450012， Henan， China）

【Abstract】 Objective To explore the clinical diagnostic value of microRNA-370-3p （miR-370-3p） and low density lipoprotein receptor-related protein 6 （LRP6） in pregnant women with fetal growth restriction （FGR）.

Methods From June 2020 to June 2022， 96 pregnant women who were diagnosed as FGR in our hospital were selected as observation group， and 96 healthy pregnant women examined in our hospital were selected as control group. And then， the gestational weeks of delivery， 1 min Apgar score， 5 min Apgar score， newborn weight and placental quality of the two groups were recorded. According to the standards of the American College of Obstetrics and Gynecology （ACOG）， the observation group were divided into FGR group and severe FGR group. The expression levels of serum miR-370-3p and LRP6 mRNA were detected by qRT-PCR; the correlation between serum miR-370-3p and LRP6 mRNA levels and gestational weeks of delivery， 1 min Apgar score， 5 min Apgar score， newborn weight and placental quality was analyzed by Pearson method; and the diagnostic value of miR-370-3p and LRP6 mRNA for FGR was evaluated by ROC curve.

Results There was statistically significant difference in the proportion of age， gestational weeks of delivery， and whether or not the first delivery between the two groups （P<0.05）; the miR-370-3p of the observation group was obviously higher than that of the control group， and LRP6 was obviously lower than that of the control group （P<0.05）; the miR-370-3p of the severe FGR group was obviously higher than that of the FGR group， and the LRP6 was obviously lower than that of the FGR group （P<0.05）; there was statistically significant difference in terms of newborn weight， 1 minute Apgar score， 5 minute Apgar score， and placental quality between the control group and the observation group （P<0.05）; there was negative correlation between miR-370-3p and LRP6 （r=-0.692， P<0.05）， the miR-370-3p was negatively associated with gestational weeks of delivery， newborn weight， 1 min Apgar score， 5 min Apgar score， and placental quality （r= -0.401， -0.382， -0.425， -0.484， -0.504， all P<0.05）， the LRP 6 was positively correlated with gestational weeks of delivery， neonatal weight， 1 min Apgar score， 5 min Apgar score， and placental quality （r=0.306， 0.412， 0.512， 0.612， and 0.419， all P<0.05）; the ROC curve showed that the AUC of miR-370-3p for FGR diagnosis was 0.877 （95% CI： 0.821–0.919） with a cutoff value of 1.40， and its sensitivity and specificity were 67.71% and 93.75%， respectively; the AUC of LRP6 for FGR diagnosis was 0.838 （95% CI： 0.778–0.887）， with a cutoff value of 0.83， and its sensitivity and specificity were 84.37% and 71.87%， respectively; and the AUC of FGR diagnosis by the combination of the two was 0.923 （95% CI： 0.875-0.956）， which was obviously higher than that diagnosis by each of the two alone （Zcombination vs miR-370-3P=2.811， P=0.005; Zcombination vs LRP6=3.372， P=0.001）， and its sensitivity and specificity were 85.42% and 87.50%， respectively.

Conclusion Serum miR-370-3p is highly expressed and LRP6 is lowly expressed in FGR patients， the combination of the two has certain diagnostic value for FGR.

【Keywords】 microRNA-370-3p; low density lipoprotein receptor-related protein 6 （LRP6）; fetal growth restriction; diagnosis

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），又稱宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，是一種常見的妊娠并發(fā)癥，與多種不良圍產(chǎn)期結(jié)果有關(guān)［1］。胎盤和臍帶異常是FGR的主要原因之一，這些異?？赡芟拗铺旱臓I(yíng)養(yǎng)［2］。與FGR相關(guān)的因素包括多胎妊娠、結(jié)構(gòu)異常（如先天性心臟病、腹裂）和遺傳異常［3］。母體的營(yíng)養(yǎng)狀況、高血壓疾病、孕前糖尿病等慢性疾病、感染以及藥物或毒素的暴露等外部因素可能增加FGR的風(fēng)險(xiǎn)［4］。非編碼RNA在許多疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用，F(xiàn)GR也不例外［5］。微小RNA（miRNAs）參與許多重要的生物過程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡［6］，具有長(zhǎng)久穩(wěn)定的半衰期，可在人體液中，包括血清、血漿和尿液中穩(wěn)定存在［7］。研究表明miR-370-3p與FGR有關(guān)［8］。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）是細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體超家族的一部分，對(duì)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活至關(guān)重要［9］。LRP6參與多種生物活動(dòng)，如細(xì)胞增殖、分化、癌癥轉(zhuǎn)移以及胚胎發(fā)育，在人類中，LRP6的過表達(dá)和突變已在多種復(fù)雜疾病中有所報(bào)道，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥［10］。關(guān)于miR-370-3p和LRP6與FGR的關(guān)系目前尚不清楚，因此本研究旨在檢測(cè)在胎兒生長(zhǎng)受限的孕婦中miR-370-3p和LRP6的表達(dá)，并分析其診斷價(jià)值以及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

樣本量計(jì)算：根據(jù)公式n=［（Z1-ɑ/2）/δ］2×P×（1-P）計(jì)算，式中n為樣本量，Z1-α/2=1.96，δ（容許誤差）為0.10，P為預(yù)計(jì)患病率，本研究中P取50%，計(jì)算得到樣本量n=96，并根據(jù)觀察組的納入例數(shù)確定對(duì)照組的納入例數(shù)。選取2020年6月—2022年6月期間于本院產(chǎn)檢并確診為FGR的孕婦96例，作為觀察組，年齡22～40歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（2）患者及家屬知情同意；（3）確診孕周≤12周；（4）單胎且孕周明確；（5）按時(shí)產(chǎn)檢；（6）在本院進(jìn)行建檔并分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎兒畸形或死胎；（2）肝腎功能異常；（3）血液系統(tǒng)疾??；（4）FGR家族史；（5）免疫功能異常；（6）資料缺失。另選取同期本院產(chǎn)檢的健康孕婦96例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡22～40歲；（2）孕婦及家屬知情同意；（3）單胎且孕周明確；（4）按時(shí)產(chǎn)檢；（5）在本院進(jìn)行建檔并分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)同觀察組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集

受試者入組后翌日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，提取上層無雜質(zhì)血清，置于EP管中，于-80 ℃保存。

1.2.2 qRT-PCR法檢測(cè)血清miR-370-3p和LRP6 mRNA表達(dá)水平

取上述樣本，按照Trizol試劑（上海文韌生物科技有限公司）操作步驟分離提取組織總RNA，并測(cè)定其濃度和純度，按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（德國(guó)Qiagen公司）操作步驟逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，采用ABI 7500型qRT-PCR儀（美國(guó)ABI公司）檢測(cè)血清miR-370-3p和LRP6 mRNA相對(duì)表達(dá)水平，內(nèi)參為U6、GAPDH，引物經(jīng)設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)后由上海生工生物工程有限公司合成，引物序列見表1。qRT-PCR反應(yīng)體系共20 μL：cDNA（50 ng/μL）2 μL，SYBR Green Master Mix（2×）（北京伊塔生物科技有限公司）10 μL，PCR上下游引物（10 μmol/L）各0.5 μL，加ddH2O至20 μL。為減小實(shí)驗(yàn)誤差，各樣品重復(fù)檢測(cè)3次，使用2-？傄c？傄cCt方法（Ct為循環(huán)閾值）計(jì)算目的基因miR-370-3p和LRP6 mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

1.2.3 妊娠結(jié)局及FGR嚴(yán)重程度

記錄兩組妊娠結(jié)局，包括分娩孕周、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、新生兒體重、胎盤質(zhì)量。FGR嚴(yán)重程度依據(jù)美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）標(biāo)準(zhǔn)［12］將觀察組劃分為FGR組（估計(jì)胎兒體重低于胎齡的第10百分位）及嚴(yán)重FGR組（估計(jì)胎兒體重低于第3百分位）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，患者血清miR-370-3p和LRP6 mRNA水平與分娩孕周、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、新生兒體重、胎盤質(zhì)量的相關(guān)性采用Pearson法分析；miR-370-3p和LRP6 mRNA對(duì)患兒FGR的診斷價(jià)值采用ROC曲線評(píng)估。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

兩組孕婦年齡、分娩孕周、是否初產(chǎn)的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），是否剖宮產(chǎn)、新生兒性別的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 各組miR-370-3p和LRP6 mRNA的表達(dá)

觀察組miR-370-3p顯著高于對(duì)照組，LRP6 mRNA顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組96例患者中，F(xiàn)GR組患者為56例，嚴(yán)重FGR組患者40例。嚴(yán)重FGR組miR-370-3p顯著高于FGR組，LRP6 mRNA顯著低于FGR組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組妊娠結(jié)局相關(guān)資料比較

對(duì)照組與觀察組新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分及胎盤質(zhì)量之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

miR-370-3p與LRP6之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.692，P<0.05），見圖1。miR-370-3p與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分及胎盤質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.401、-0.382、-0.425、-0.484、-0.504，均P<0.05），LRP6與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分及胎盤質(zhì)量均呈正相關(guān)（r=0.306、0.412、0.512、0.612、0.419，均P<0.05）。見表5。

2.5 miR-370-3p、LRP6 mRNA診斷FGR的價(jià)值

ROC曲線顯示，miR-370-3p對(duì)FGR診斷的AUC為0.877，截?cái)嘀禐?.40，其敏感度、特異性分別為67.71%、93.75%；LRP6 mRNA對(duì)FGR診斷的AUC為0.838，截?cái)嘀禐?.83，其敏感度、特異性分別為84.37%、71.87%；二者聯(lián)合對(duì)FGR診斷的AUC為0.923，明顯高于二者單獨(dú)診斷（Z聯(lián)合vs miR-370-3P=2.811、P=0.005；Z聯(lián)合vs LRP6=3.372、P=0.001），其敏感度、特異性分別為85.42%、87.50%。見表6、圖2。

3 討 論

FGR通常與胎兒生長(zhǎng)、身材矮小及其他骨骼異常（如骨骼發(fā)育不良）有關(guān)。這類兒童在成長(zhǎng)過程中大多會(huì)出現(xiàn)身材矮小、智力殘疾等情況。FGR與晚年代謝性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，同時(shí)會(huì)影響新生兒的正常喂養(yǎng)，導(dǎo)致血糖、體溫不穩(wěn)定及黃疸等情況，甚至可能對(duì)成年后的心臟、神經(jīng)發(fā)育及精神健康產(chǎn)生影響［3］。目前關(guān)于FGR尚無有效治療方法，因此早期的診斷及預(yù)防顯得十分重要。本研究旨在尋找與FGR診斷有關(guān)的血清因子，為預(yù)防FGR提供理論依據(jù)。

在懷孕期間，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞沿著動(dòng)脈壁向上游移動(dòng)，取代內(nèi)皮細(xì)胞，并使肌肉內(nèi)層失調(diào)。這種遷移和侵襲與大多數(shù)侵襲性腫瘤相似［13］。人胎盤發(fā)育過程中滋養(yǎng)層的侵入使胎兒從母體中獲取營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)入母體子宮的滋養(yǎng)層細(xì)胞與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)相似，胎盤的發(fā)育涉及復(fù)雜且嚴(yán)格的基因調(diào)控［14］，因此，胎盤被認(rèn)為是一種假惡性組織。滋養(yǎng)層細(xì)胞的異常生長(zhǎng)、遷移和侵襲可能導(dǎo)致異常妊娠，如FGR［8］。miRNA是長(zhǎng)度為19～25個(gè)核苷酸的非編碼RNA，可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、凋亡等一系列細(xì)胞進(jìn)程［15-16］。研究表明多種miRNA與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病有關(guān)，ZHAO等［17］收集滋養(yǎng)層組織，通過miRNA陣列篩選和qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病有關(guān)的miRNA，其中包括miR-370-3p。在本研究中，觀察組血清miR-370-3p水平明顯高于正常妊娠孕婦，且嚴(yán)重FGR組血清miR-370-3p水平高于FGR組，與HUANG等［8］的研究結(jié)果一致，提示miR-370-3p參與了FGR的發(fā)生發(fā)展，可能與miR-370-3p參與滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移和侵襲有關(guān)。為進(jìn)一步明確miR-370-3p與FGR的關(guān)系及臨床意義，進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清miR-370-3p水平與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、胎盤質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)。GUPTA等［18］納入122名FGR患者，胎兒宮內(nèi)死亡（IUFD）的發(fā)生率為5.7%。其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率也很高，如早產(chǎn)（20%）、低出生體重（59.3%）和妊娠高血壓（14.1%）。且隨著FGR的早發(fā)和嚴(yán)重程度的增加，預(yù)后更差，miR-370-3p與妊娠結(jié)局及嚴(yán)重程度的關(guān)系或許可以作為FGR早期診斷的研究重點(diǎn)。為進(jìn)一步探究miR-370-3p用于FGR疾病的臨床價(jià)值，需要了解miR-370-3p診斷FGR的價(jià)值，因此本研究根據(jù)ROC曲線結(jié)果來分析其對(duì)FGR的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示，其截?cái)嘀禐?.40，提示應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注miR-370-3p水平高于1.40的孕婦，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)孕婦是否出現(xiàn)FGR，并進(jìn)行針對(duì)性治療。其AUC為0.877，表明miR-370-3p具有一定診斷價(jià)值，但敏感度（67.71%）較低，因此其單獨(dú)應(yīng)用于FGR的診斷可靠性有待提高，還需結(jié)合其他因子共同診斷以提高準(zhǔn)確度。

經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)在調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、損傷修復(fù)和人類疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和增殖，在FGR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［19］。在脊椎動(dòng)物中，LRP6是單程跨膜蛋白，是Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的協(xié)同受體，對(duì)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不可或缺，在細(xì)胞增殖、分化、遷移和干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中是必需的［20］。LRP6在胚胎和成人組織中廣泛共表達(dá)，介導(dǎo)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)激活［21］。遺傳學(xué)和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，LRP6在發(fā)育、細(xì)胞增殖和人類疾病中起重要作用，LRP6參與胚胎發(fā)生過程，在此過程中，它介導(dǎo)典型Wnt信號(hào)的生物活性，例如，在小鼠中LRP6的完全缺失導(dǎo)致一些胚胎缺陷，并且突變胚胎在出生時(shí)死亡，顯示了LRP6在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)生過程中的重要功能［22］。在本研究中，觀察組血清LRP6水平明顯低于正常妊娠孕婦，且嚴(yán)重FGR組血清LRP6水平低于FGR組，與YAO等［23］的研究結(jié)果一致，提示LRP6可能與FGR有關(guān)。此外，ROC曲線分析結(jié)果提示，LRP6診斷FGR的截?cái)嘀禐?.83，提示若孕婦血清LRP6 mRNA水平低于0.83，應(yīng)密切關(guān)注該孕婦，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)孕婦異常情況，盡可能降低FGR的出現(xiàn)概率，其AUC為0.838，具有一定的診斷價(jià)值。Target Scan Human網(wǎng)站預(yù)測(cè)miR-370-3p與LRP6可能存在靶向關(guān)系，而本研究相關(guān)性結(jié)果同樣提示miR-370-3p與LRP6間呈負(fù)相關(guān)，與網(wǎng)站預(yù)測(cè)結(jié)果具有一致性，且LRP6與分娩孕周、新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、胎盤質(zhì)量均呈正相關(guān)。因此二者可能共同參與滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，相互作用，共同調(diào)節(jié)FGR發(fā)生進(jìn)展。ROC曲線顯示，miR-370-3p與LRP6聯(lián)合對(duì)FGR診斷的AUC為0.923，95%CI為0.875～0.956，其敏感度（85.42%）、特異性（87.50%）均較高，提示LRP6或許可以與miR-370-3p共同作為FGR早期診斷的研究重點(diǎn)，以期采取及時(shí)有效治療方案改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，F(xiàn)GR患者血清miR-370-3p高表達(dá)、LRP6低表達(dá)，二者聯(lián)合對(duì)FGR具有一定臨床診斷價(jià)值。但本研究仍存在不足之處，僅限于本院一家且納入樣本有限，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚，仍需多中心大樣本開展研究并分析其潛在機(jī)制。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 陳瑞欣，漆洪波，劉興會(huì).2021年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)胎兒生長(zhǎng)受限指南解讀［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2021，37（12）：907-909.

［2］ American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics and the Society for Maternal-Fetal Medicin.ACOG practice bulletin No.204：fetal growth restriction［J］.Obstet Gynecol，2019，133（2）：e97-e109.

［3］ WESTBY A， MILLER L. Fetal growth restriction before and after birth［J］. Am Fam Physician， 2021，104（5）：486-492.

［4］ 范麗敏，張雪葳，劉培林，等.GDM孕婦孕晚期胎兒臍動(dòng)脈超聲參數(shù)、血清FFA及PL在FGR診斷中的應(yīng)用［J］.影像科學(xué)與光化學(xué)，2022，40（4）：986-990.

［5］ LIPKA A， JASTRZEBSKI J P， PAUKSZTO L， et al. Sex-biased lncRNA signature in fetal growth restriction （FGR）［J］. Cells， 2021，10（4）：921.

［6］ QIN K L， XIE X H， TANG W J， et al. Non-coding RNAs to regulate cardiomyocyte proliferation：a new trend in therapeutic cardiac regeneration［J］. Front Cardiovasc Med， 2022，9：944393.

［7］ MORI M A， LUDWIG R G， GARCIA-MARTIN R， et al. Extracellular miRNAs：from biomarkers to mediators of physiology and disease［J］. Cell Metab， 2019，30（4）：656-673.

［8］ HUANG Z M， ZHU L T， ZHANG Q F， et al. Circular RNA hsa-circ-0005238 enhances trophoblast migration，invasion and suppresses apoptosis via the miR-370-3p/CDC25B axis［J］. Front Med， 2022，9：943885.

［9］ ALREFAEI A F， MNSTERBERG A E， WHEELER G N. Expression analysis of chick Frizzled receptors during spinal cord development［J］. Gene Expr Patterns， 2021，39：119167.

［10］ JEONG W， JHO E H. Regulation of the low-density lipoprotein receptor-related protein LRP6 and its association with disease：wnt/β-catenin signaling and beyond［J］. Front Cell Dev Biol， 2021，9：714330.

［11］ 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：113-116.

［12］ MARTINS J G， BIGGIO J R， ABUHAMAD A. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52：diagnosis and management of fetal growth restriction： （Replaces Clinical Guideline Number 3，April 2012）［J］.Am J Obstet Gynecol，2020，223（4）：B2-B17.

［13］ SATO Y.Endovascular trophoblast and spiral artery remodeling［J］.Mol Cell Endocrinol，2020，503：110699.

［14］ RAHAT B， HAMID A， BAGGA R， et al. Folic acid levels during pregnancy regulate trophoblast invasive behavior and the possible development of preeclampsia［J］. Front Nutr， 2022，9：847136.

［15］ ZHAO Y， XU L， WANG X Y， et al. A novel prognostic mRNA/miRNA signature for esophageal cancer and its immune landscape in cancer progression［J］.Mol Oncol，2021，15（4）：1088-1109.

［16］ XUE J R， JIA E N， REN N， et al. Identification of prognostic miRNA biomarkers for esophageal cancer based on The Cancer Genome Atlas and Gene Expression Omnibus［J］. Medicine， 2021，100（7）：e24832.

［17］ ZHAO J R， CHENG W W， WANG Y X， et al.Identification of microRNA signature in the progression of gestational trophoblastic disease［J］. Cell Death Dis， 2018，9（2）：94.

［18］ GUPTA S， NAERT M， LAM-RACHLIN J， et al. Outcomes in patients with early-onset fetal growth restriction without fetal or genetic anomalies［J］. J Matern Fetal Neonatal Med， 2019，32（16）：2662-2666.

［19］ HUANG L， YING H， CHEN Z， et al. Down-regulation of DKK1 and Wnt1/β-catenin pathway by increased homeobox B7 resulted in cell differentiation suppression of intrauterine fetal growth retardation in human placenta［J］. Placenta， 2019，80：27-35.

［20］ ALREFAEI A F， ABU-ELMAGD M. LRP6 receptor plays essential functions in development and human diseases［J］. Genes， 2022，13（1）：120.

［21］ REN Q， CHEN J C， LIU Y H. LRP5 and LRP6 in Wnt signaling：similarity and divergence［J］. Front Cell Dev Biol， 2021，9：670960.

［22］ 曹秋麗，黎小煒，禤秀萍，等.宮內(nèi)發(fā)育遲緩出生后追趕生長(zhǎng)大鼠脂肪組織LRP6/β-catenin通路表達(dá)變化［J］.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，50（6）：755-761.

［23］ YAO P， HU G H， NIU H L. Hsa_circ_0074371 regulates proliferation， apoptosis， migration， and invasion via the miR-582-3p/LRP6 axis in trophoblast cells［J］. Biochem Genet， 2022，60（1）：267-285.

第一作者簡(jiǎn)介：郭書煥，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：婦產(chǎn)科。E-mail：FYG88Sh@163.com

［本文引用格式］郭書煥，張青，馬學(xué)玲，等.miR-370-3p和LRP6對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限孕婦的臨床診斷價(jià)值［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（6）：537-543.