達格列凈治療射血分數保留心力衰竭患者的臨床觀察

【摘要】 目的 觀察達格列凈在治療射血分數保留心力衰竭（HFpEF）患者的臨床療效。

方法 選擇2022年1月至2023年5月于聊城市人民醫(yī)院心內科就診的HFpEF患者126例，按照隨機數字法分為對照組及觀察組各63例。對照組予以抗心力衰竭及基礎疾病的藥物治療，觀察組在此基礎上加用達格列凈，每天10 mg。觀察兩組治療前、治療后N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、6 min步行距離（6MWD） 、臨床療效及治療期間心臟不良事件、藥物不良反應發(fā)生情況。

結果 兩組治療后NT-proBNP、hs-CRP均比治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），6MWD均較治療前升高，觀察組指標高于對照組（P<0.05）。治療后觀察組臨床總有效率為93.6%，優(yōu)于對照組的76.2%（P<0.05）。觀察組心臟不良事件發(fā)生率為3.2%，低于對照組的15.9%（P<0.05）。觀察組藥物不良反應發(fā)生率為6.3%，高于對照組的4.8%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

結論 達格列凈可以降低HFpEF患者NT-proBNP、hs-CRP水平，改善心臟功能及降低心臟不良事件發(fā)生率，提高運動耐力，在臨床應用中安全有效。

【關鍵詞】 達格列凈；射血分數保留心力衰竭；心功能；心臟不良事件；預后

中圖分類號：R541.6 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.004

Clinical observation of dapagliflozin in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction

GUO Lijun1， ZHANG Xin1▲， LIU Yuzhi1， REN Yuhua1， LI Tai2

（1. Department of Cardiology， Liaocheng People's Hospital， Liaocheng 252000， Shandong， China; 2. Department of Nursing， Liaocheng Vocational and Technical College， Liaocheng 252000， Shandong， China）

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of dapagliflozin in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）.

Methods 126 HFpEF patients who visited the Cardiology Department of Liaocheng People's Hospital from January 2022 to May 2023 were selected and randomly divided into control group and observation group， with 63 cases in each group. The control group were treated with drugs against heart failure and basic diseases， based on which， the observation group were treated with dapagliflozin at a dose of 10 mg per day. And then， N-terminal B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBNP）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， 6 min walking distance （6MWD）， clinical efficacy as well as cardiac events and adverse drug reactions were observed before and after treatment in the two groups.Results After treatment， the levels of NT-proBNP and hs-CRP in both groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）， 6MWD was higher than that before treatment， and the index in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was 93.6%， which was higher than that of the control group （76.2%） （P<0.05）. The incidence of adverse cardiac events in the observation group was 3.2%， which was lower than that of the control group （15.9%） （P<0.05）. The incidence of adverse drug reactions in the observation group was 6.3%， which was higher than that of the control group （4.8%）， but difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Dapagliflozin can reduce the levels of NT-proBNP and hs-CRP in patients with HFpEF， improve cardiac function， reduce the incidence of adverse cardiac events， and improve exercise endurance. It is safe and effective in clinical application.

【Keywords】 dapagliflozin; heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）; cardiac function; cardiac adverse events; prognosis

心力衰竭因其較高的病死率及再住院率，給患者及家庭帶來巨大的經濟負擔的同時，也使患者承受較大的精神壓力。其中射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的患者占心力衰竭人群的50%～70%，而這一部分人群因其射血分數正常，極易被輕視，且HFpEF因其發(fā)病機制尚不明確，目前缺乏有效治療措施。隨著高血壓、糖尿病及高脂血癥人群的增加，HFpEF的發(fā)病率逐年增加，這也成為心血管領域的一項挑戰(zhàn)［1］。隨著學者們對心力衰竭發(fā)病機制的逐步研究，在藥物治療方面取得了突破性的進展，由傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管逐步過渡到抗神經內分泌治療。治療目標也從控制癥狀轉變?yōu)槟孓D心室重塑及改善預后。而鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium glucose transporter-2 inhibitor，SGLT2i）等藥物的研發(fā)與應用，再次為心力衰竭患者帶來了希望，SGLT2i的問世不僅優(yōu)化了射血分數保留心力衰竭（HFrEF）患者的選擇，還打破了HFpEF患者無藥可用的窘境。達格列凈作為首個在全射血分數范圍內能改善心血管結局和心衰治療的藥物［2］，極大地促進心力衰竭領域的發(fā)展，同時也為患者的治療方案增添了色彩，目前廣泛應用于臨床。國外多項大型臨床研究已表明無論是否合并糖尿病，達格列凈對于心力衰竭人群獲益是一致的，最新指南已將達格列凈推薦給HFpEF人群。但目前國內對于HFpEF的人群研究尚少，基于此，排除是否有糖尿病病史的影響，本研究進行了達格列凈在射血分數保留心力衰竭中的臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月至2023年5月于聊城市人民醫(yī)院心內科就診的126例HFpEF患者，并按隨機數字法分為兩組（對照組、觀察組），各63例，其中基線資料測定：①資料記錄。年齡、性別、體重指數（BMI）、高血壓、肌酐值、糖尿病、NYHA心功能分級等情況。②生化指標測定。入選患者治療前于清晨采空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心10分鐘，用VIROS5600全自動生化分析儀以免疫化學發(fā)光法測定N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP），AU5800全自動生化分析儀以免疫比濁法測定超敏C-反應蛋白（hs-CRP）。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理學委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡≥18歲的患者；②符合HFpEF的診斷標準［3］；③無限制型（浸潤性）心肌病、肥厚型心肌病、心包疾病、嚴重心臟瓣膜病等；④BMI<45 kg/m2。排除標準：①合并嚴重的呼吸道、胃腸、血液等其他系統(tǒng)的疾?。虎谀I小球濾過率<45 mL/（min·1.73 m2）；③合并重癥感染者；④惡性心律失常及急性心肌梗死者；⑤嚴重的電解質紊亂；⑥嚴重精神異常者或對試驗所涉及藥物過敏者。

1.3 方法

治療方案：兩組患者均積極治療原發(fā)病及誘因，同時抗心衰治療，包括利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、螺內酯等藥物，積極控制高血壓、糖尿病等基礎疾病，根據病情、血壓、心率等變化調整藥物劑量。觀察組在對照組基礎上加用達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格10 mg/片，國藥準字J20170040），10 mg 一天一片。兩組患者隨訪6個月。

1.4 觀察指標及療效評定標準

每月進行電話隨訪或者門診隨訪，觀察指標：①治療后生化指標。所有入選患者治療6個月后再次于清晨采空腹靜脈血4 mL，用上述同樣的方法（試劑及儀器）分別測定NT-proBNP、hs-CRP水平。②臨床療效判定標準［4］。顯效：心力衰竭相關癥狀明顯改善，NYHA分級下降≥2級；有效：心力衰竭相關癥狀好轉，NYHA分級下降≥1級；無效：臨床癥狀無改善，NYHA分級無變化或上升，總有效率=（顯效人數+有效人數）/總人數。③6 min步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。測量患者在6 min時間內于規(guī)定區(qū)域行走的最長距離。④不良心臟事件。記錄隨訪6個月期間患者發(fā)生惡性心律失常、心搏驟停、心源性休克等事件的次數。⑤治療期間不良反應的發(fā)生率（包括低血糖、泌尿系感染、低血壓、胃腸道反應等），定期監(jiān)測不良反應，并及時對癥處理（包括抗感染等對癥處理）。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行數據處理，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用例數和百分比描述，采用χ2檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP水平的比較

治療前兩組hs-CRP、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組hs-CRP、NT-proBNP水平較治療前均降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后6MWD比較

治療前兩組6MWD比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組6MWD較治療前增加，且觀察組顯著大于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組臨床療效的比較

觀察組總有效率（93.6%）高于對照組（76.2%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 治療期間兩組主要心臟不良事件發(fā)生情況比較

與對照組比較，觀察組治療期間心臟不良事件發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 兩組藥物不良反應

對照組發(fā)生藥物不良反應3例（4.8%），其中泌尿系感染1例，胃腸道不適2例。觀察組發(fā)生藥物不良反應4例（6.3%），其中泌尿系感染2例，胃腸道不適及低血糖各1例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。

3 討 論

HFpEF是一種由糖尿病、高血壓、肥胖、慢性腎病等引起的異質性疾?。?］，國內外學者對該類疾病具體的發(fā)病機制仍在探索中。但HFpEF早期積極有效的治療，對提高這類人群的生活質量、改善預后有著非常重大的意義。伴隨著各種大型臨床研究的開展，我們在改善心力衰竭的藥物治療方面不斷有新的發(fā)現，而達格列凈最初進入我們的視野，是以一種降糖類藥物的身份，因國內外大量試驗［6-8］所顯示的心血管獲益，給心衰患者帶來新的曙光。目前國內主要應用于射血分數降低的心力衰竭且合并2型糖尿病的患者［9］，基于大量國外研究數據，歐美等國家已制訂了達格列凈用于全射血分數心衰患者的適應證。而本試驗主要針對達格列凈在治療HFpEF患者中的臨床觀察，包括對心功能相關指標、活動耐力及心血管不良事件、不良反應等。

此次試驗是在結合多項大型研究數據的基礎上進行的，并且依據各種專家共識及指南，參閱了許多基礎試驗、臨床資料確定了此研究的人群及診療計劃。目前HFpEF的發(fā)病機制尚不清楚，可能涉及血流動力學、氧化應激、炎癥反應、心臟代謝功能異常和心肌細胞結構異常等［10］。因其機制不明，導致目前用藥受限。而SGLT2i的出現則給HFpEF的治療帶來了更多選擇。HEERSPINK［11］以及PEIKERT［12］研究數據充分證明了SGLT2i在治療HFpEF中有明顯臨床獲益（包括再住院及死亡率等）。2023 ESC心衰指南對SGLT2i進行了強力推薦，特別是對于HFpEF的患者，其成為首次IA類推薦的治療藥物［2］。達格列凈作為SGLT2i代表性的藥物，初期主要用于糖尿病的治療，而美國的藥監(jiān)局為證明降糖藥物的安全性而進行的大規(guī)模的心血管結局的研究結果給學者們提供思路，從而引發(fā)了一系列關于這類藥物對心臟作用機制的研究［6］。發(fā)現了它獨立于抗高血糖活性介導的多個分子和生理系統(tǒng)中表現出多效性。對于達格列凈在心臟病治療方面的獲益，研究者們提出了可能的幾種機制：減少多途徑的炎癥、抗纖維化、改善心肌重塑、增強利尿、改善鈣處理、保護心腎軸等［13］。

HFpEF疾病的進展與炎癥有著密切的關系，炎癥因子水平的升高，表明機體存在著一定程度的創(chuàng)傷、感染，而hs-CRP作為炎癥因子，可以反映全身的炎癥情況及心臟有氧能力［14］。本研究通過對比達格列凈治療后hs-CRP的水平，顯示出達格列凈可以明顯降低體內xT9FnNjgzbv9uhVTyjHoNw==的炎癥反應，從而減輕對心肌的損害。在評估心衰病情的眾多指標里，NT-proBNP是常用的指標之一，它能夠獨立反映心功能、評估心衰病情及遠期預后（包括再次住院率、死亡率等）［15］。本研究中兩組患者治療后NT-proBNP均顯著下降，一方面提示標準抗心力衰竭治療方案是有效的，另一方面達格列凈組較對照組指標改善更明顯，也反映達格列凈可以進一步改善患者心衰病情及預后。這或許與達格列凈改善心肌重塑、抗纖維化等機制有關。6 min步行試驗作為評估心功能的另一個指標［16］，本研究結果顯示治療后患者步行距離較前明顯增加，且達格列凈組增加更顯著，提示達格列凈對心功能恢復及患者活動耐力的提高有著重要作用。本研究中還觀察藥物對心臟不良事件的影響，基于DAPA-HF研究的事后分析［17］得出：達格列凈能減少心衰患者發(fā)生惡性心律失常、猝死及心肌梗死等事件的概率，與對照組比較，達格列凈組在防止上述心血管不良事件發(fā)生方面顯示出優(yōu)勢，或許這可以彌補在心力衰竭領域應用抗心律失常藥物無法降低病死率的空白，成為臨床醫(yī)生新的武器。其機制可能源于其對血流動力學及心肌重塑的改善、調節(jié)自主神經系統(tǒng)功能、抑制心臟鈉通道電流、抑制心肌Na+/H+交換，同時降低心肌細胞中鈉、鈣濃度，提高線粒體中鈣濃度，優(yōu)化心臟線粒體功能及能量代謝等［13］。但是否還有其他方面的機制，有待于學者們進一步探究。而在不良反應方面，包括胃腸道反應、泌尿系感染、低血壓、低血糖等，兩組的不良反應無明顯差異，且未發(fā)現生殖器感染、電解質紊亂等嚴重不良反應，同國內外的諸多研究結果基本一致［18］。

綜上，我們可以得出達格列凈應用于HFpEF人群是安全有效的。但此次觀察時間短，樣本量偏小，研究指標少，對疾病的長期預后以及更多指標的觀察，還需進行更深入研究。相信伴隨著達格列凈在臨床上的廣泛應用，會有更多臨床經驗的積累及試驗數據的補充，獲得更充分的循證醫(yī)學證據，期待在心力衰竭領域，尤其是HFpEF治療方面有更突出的成就。

參 考 文 獻

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基金項目：聊城市重點研發(fā)計劃項目（2023YD13）

第一作者簡介：郭麗軍，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，研究方向：心力衰竭。E-mail：guo120lijun@126.com

▲通信作者：張新。E-mail：cherishZX1991@163.com

［本文引用格式］郭麗軍，張新，劉玉芝，等.達格列凈治療射血分數保留心力衰竭患者的臨床觀察［J］.右江醫(yī)學，2024，52（6）：502-507.