Shwachman-Diamond 綜合征1 例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

［摘 要］ 目的：探討Shwachman -Diamond 綜合征 （SDS） 的臨床特征、診斷及治療，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。方法：回顧性分析1例以中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶水平升高為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)基因檢測(cè)明確診斷為 SDS 患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)資料分析 SDS 的臨床表現(xiàn)、基因特征、診斷和治療方法。結(jié)果：患兒，男性，27月齡。以中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶水平升高為首發(fā)臨床表現(xiàn)，患兒既往3 月齡時(shí)出現(xiàn)腹瀉，口服胰酶散治療后腹瀉好轉(zhuǎn)，近半年反復(fù)呼吸道感染。入院查體顯示牙釉質(zhì)發(fā)育不良，影像學(xué)表現(xiàn)為四肢長(zhǎng)骨骨質(zhì)密度異常，基因測(cè)序結(jié)果提示患兒Shwachman-Bodian-Diamond綜合征（SBDS） 基因c. 258+2Tgt;C 純合變異。住院期間給予保肝和增加粒細(xì)胞等對(duì)癥支持治療，患兒病情好轉(zhuǎn)后出院，隨訪 1 年，患兒病情穩(wěn)定。結(jié)論：SDS 患兒典型表現(xiàn)為腹瀉，肝功能、血象和骨骼異常，尤其是中性粒細(xì)胞減少，也可能存在生長(zhǎng)發(fā)育落后，心臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和免疫系統(tǒng)受累，對(duì)疑似患兒及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于SDS 患兒早期診斷及治療。

［關(guān)鍵詞］ Shwachman-Diamond 綜合征； 肝功能異常； 中性粒細(xì)胞減少； 基因檢測(cè)

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R596.1 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

Shwachman-Diamond 綜合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS） 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約為 1/75 000， 多見(jiàn)于2～10 個(gè)月的嬰幼兒。迄今為止國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，NEZELOF 等［1］ 于1961 年首次報(bào)道了該疾病。SDS 主要臨床表現(xiàn)為造血功能衰竭，導(dǎo)致外周血細(xì)胞不同程度減少， 因此 SDS 也是先天性再生障礙性貧血或稱遺傳性骨髓衰竭綜合征（inherited bonemarrow failure syndrome， IBMFS） 的一種主要類(lèi)型［2］。SDS 的臨床表型主要為胰腺外分泌型功能障礙、血液系統(tǒng)異常和骨骼異常， 也有關(guān)于SDS 導(dǎo)致心臟異常和免疫功能障礙的報(bào)道［3］。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展， 90% 的SDS 患者7 號(hào)染色體（7q11） 存在 Shwachman-Bodian-Diamond 綜合征（Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome，SBDS）基因突變［4］。截至目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于該疾病的描述多為個(gè)案報(bào)道，且臨床表現(xiàn)多樣［4］。本文作者報(bào)道1 例于吉林大學(xué)第一醫(yī)院樂(lè)群院區(qū)兒科就診且臨床表現(xiàn)典型的SDS 患兒， 為該疾病的臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1. 1 一般資料

患兒，男性，27月齡。因發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過(guò) 2 年， 于2022 年2 月就診于本院兒科?；純? 月齡時(shí)出現(xiàn)腹瀉，后檢測(cè)出中性粒細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶水平升高，給予口服消化酶、增加粒細(xì)胞及保肝治療后，腹瀉治愈，中性粒細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶水平升高仍反復(fù)?；純航肽攴磸?fù)呼吸道感染。父母非近親婚配，母孕期正常，G2P2，足月剖宮產(chǎn)。患兒出生體質(zhì)量3. 1 kg， 身長(zhǎng)50 cm， 否認(rèn)出生后窒息和病理性黃疸等特殊圍生期病史。本研究已充分獲取患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1. 2 入院查體

患兒一般狀態(tài)及精神狀態(tài)尚可，身高86 cm （lt;P10）， 體質(zhì)量12. 5 kg， 全身無(wú)皮疹，面容無(wú)特殊，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度大，無(wú)膿苔，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心、腹和神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

1. 3 檢查指標(biāo)

血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)5. 62×109 L－1，中性粒細(xì)胞11. 5%， 淋巴細(xì)胞 81. 7%， 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0. 65×109 L－1， 血紅蛋白126 g·L－1， 血小板103×109 L－1；血細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)：中性粒細(xì)胞桿狀核1%，分葉核12%，淋巴細(xì)胞84%，異形淋巴細(xì)胞2%。肝功能指標(biāo)： 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶111 U·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶137 U·L－1，堿性磷酸酶360 U·L－1，總膽汁酸9. 38 μmol·L－1，總膽紅素9. 1 μmol·L－1。心肌酶：肌酸激酶同工酶 26 U·L－1，乳酸脫氫酶315 U·L－1；離子：血清鈣2. 45 mmol·L－1，磷 1. 72 mmol·L－1； 免 疫 5 項(xiàng)： 免 疫 球 蛋 白 G（immunoglobulin G， IgG） 6. 46 g·L－1， 免疫球蛋白M （immunoglobulin M，IgM） 0. 26 g·L－1，免疫球蛋白A （immunoglobulin A，IgA） 0. 306 g·L－1。Torch 檢測(cè)：巨細(xì)胞病毒IgG 抗體 2. 353 IU·mL－1，風(fēng)疹病毒IgG 抗體140. 350 IU·mL－1，其他指標(biāo)未見(jiàn)異常； 乙肝5 項(xiàng)、丙肝抗體和戊肝抗體均呈陰性； 抗核抗體、銅藍(lán)蛋白、血乳酸和血氨水平正常；凝血常規(guī)：凝血酶原（prothrombin time，PT）活動(dòng)度為78. 50%，其他指標(biāo)未見(jiàn)異常。淋巴細(xì)胞亞群分析：CD3+CD4+T 淋巴細(xì)胞占18%，CD4+/CD8+比值為0. 6， T 輔助淋巴細(xì)胞百分率降低，B 淋巴細(xì)胞百分率升高，CD4+/CD8+比值降低。遺傳代謝尿液篩查：3 羥基丙酸、戊二酸和2，3-二羥基-2-甲基丁酸水平略升高。遺傳代謝血液篩查：甲硫氨酸（methionine，Met） /亮氨酸（leucine，Leu）比值、C16 水平和C5DC/C8+比值升高；Leu/異亮氨酸（isoleucine，IIe） 比值和纈氨酸（valine，Val）水平降低。染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。消化系統(tǒng)彩超檢查未見(jiàn)異常。影像學(xué)檢查：雙側(cè)股骨正側(cè)位，雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端骨皮質(zhì)略毛糙，密度稍高（圖1）。其余未見(jiàn)明顯異常。遺傳學(xué)分析：分別采集患兒及其父母各2 mL 外周血并進(jìn)行DNA提取， 采用Sanger 測(cè)序法對(duì)患兒及其父母進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序分析其目的基因，結(jié)果顯示患兒存在SBDS 基因chr7： 66459197 c. 258+2Tgt;C 的純合變異，患兒母親存在c. 258+2Tgt;C 位點(diǎn)雜合變異（圖2A）， 患兒父親存在chr7： 66459273c. 184Agt;T （p. Lys62*） 位點(diǎn)雜合變異（圖2B）。

1. 4 診斷及治療

結(jié)合患兒癥狀及輔助檢查結(jié)果，臨床診斷為SDS。治療方法采用住院期間給予保肝、維生素B4 及鯊肝醇增加粒細(xì)胞，靜注人免疫球蛋白對(duì)癥支持治療?；純翰∏榉€(wěn)定后出院。

1. 5 隨訪及轉(zhuǎn)歸情況

出院 2個(gè)月后隨訪，血常規(guī)： 白細(xì)胞 7. 12×109 L－1， 中性粒細(xì)胞百分率15. 5%， 淋巴細(xì)胞百分率74. 5%， 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1. 96×109 L－1， 血紅蛋白126 g·L－1， 血小板133×109 L－1； 肝功能指標(biāo)： 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶86 U·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 73 U·L－1，血糖、腎功能、尿常規(guī)和細(xì)胞及體液免疫功能均未見(jiàn)明顯異常，消化系統(tǒng)彩超檢查結(jié)果未見(jiàn)異常。患兒未再出現(xiàn)腹瀉，齲齒較多，磨牙著，身高增長(zhǎng)速度慢，身高增長(zhǎng)每年小于 5 cm， 告知家屬需加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)， 必要時(shí)應(yīng)用生長(zhǎng)激素。現(xiàn)隨訪1 年，患兒無(wú)行為及認(rèn)知困難，語(yǔ)言發(fā)育正常?；純翰∏榉€(wěn)定。

2 討 論

SDS 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)， 具有多種異常和異質(zhì)性癥狀。約90% 的SDS 患者 7 號(hào)染色體（7q11） 上存在SBDS 基因突變，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診和誤診［5］。SBDS 基因編碼一種含250 個(gè)氨基酸的蛋白，在骨髓細(xì)胞增殖、有絲分裂和基質(zhì)微環(huán)境中發(fā)揮作用［6］。 研究［7］ 顯示： SBDS 具有核糖體功能， 可能與某些核糖體亞單位相互關(guān)聯(lián)并發(fā)揮作用，參與核糖體成熟。大部分SBDS 基因突變可導(dǎo)致SBDS 蛋白被截?cái)?。在SBDS 缺陷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)核糖體合成缺陷和蛋白質(zhì)翻譯不足，進(jìn)一步表明SDS 是一種核糖體疾?。?］。目前大部分已知的SBDS 基因突變會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能下降，當(dāng) SBDS蛋白表達(dá)水平降至閾值以下時(shí)， 會(huì)導(dǎo)致臨床SDS表型［9］。

目前已知SBDS 基因具有40 多種突變形式，c. 258+2Tgt;C 和c. 183_184TAgt;CT 及以上2 個(gè)位點(diǎn)的復(fù)合雜合突變是最常見(jiàn)的突變形式， 占全部SBDS 基因確診病例的56%～76% ［10］。該例患兒符合上述復(fù)合雜合突變，突變基因分別來(lái)自父親和母親， 與上述研究報(bào)道一致。 然而， 延伸因子樣GTPase1 （elongation factor-like GTPase1， EFL1）、DNA 熱休克蛋白家族成員C21 （DNA heat shockprotein family member C21，DNAJC21） 和信號(hào)識(shí)別粒子54 （signal recognition partical 54 kDa， SRP54）基因也可能參與SDS 疾病的發(fā)生發(fā)展［11］。

SDS 通常發(fā)生于嬰幼兒， 可引起多個(gè)系統(tǒng)受累，涉及胰腺、肝臟、腎臟、牙齒、骨骼、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，部分患兒也可出現(xiàn)皮膚改變。隨著疾病的進(jìn)展，SDS 患者也可表現(xiàn)異質(zhì)性癥狀。臨床表型主要為胰腺外分泌型功能障礙、血液系統(tǒng)異常和骨骼異常。胰腺外分泌不足常在SDS 患兒出生后1 年內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為消化功能不良、脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏及發(fā)育遲緩，約50% 的SDS 患兒上述癥狀可隨時(shí)間推移有所改善［12］。SDS 患兒的胰腺外分泌功能障礙主要是由于脂肪細(xì)胞代替了正常胰腺腺泡， 而其胰腺內(nèi)分泌功能大多不受影響。研究［13-14］ 顯示：部分SDS 患兒可能患有1 型糖尿病，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 可顯示胰腺脂肪瘤， 60% 的SDS 患兒肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高。約15% 的患兒可出現(xiàn)肝腫大， 可能是脂肪變性引起的“脂肪肝”［3］。

該例患兒主要表現(xiàn)為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶水平升高?；純? 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腹瀉，給予消化酶及益生菌治療后，1 歲時(shí)腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，消化系統(tǒng)彩超檢查顯示胰腺形態(tài)和結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常。SDS 患兒可出現(xiàn)不同程度的單系或多系血細(xì)胞減少，其發(fā)生骨髓異常綜合征和急性髓系白血病的終生風(fēng)險(xiǎn)增加，但惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率尚未完全明確。在大部分患兒中， 確診SDS 前最先出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)均為間斷性或持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少，98%SDS患兒中性粒細(xì)胞減少， 42% 患兒貧血， 34% 患兒血小板減少，10%～65% 的患兒可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少［15-16］。由于中性粒細(xì)胞減少且細(xì)胞功能異常，SDS 患兒發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，最常見(jiàn)的感染包括肺炎、中耳炎、皮膚感染和膿腫等［17］。危及SDS 患兒生命的主要原因是反復(fù)感染、骨髓異常綜合征和急性髓系白血?。?8］。FURUTANI 等［19］ 發(fā)現(xiàn)：約5% 的患兒在中位年齡1. 7 歲時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重骨髓衰竭，并需行骨髓移植。其中SDS 患兒10 年和20 年總生存率分別為95. 7% 和87. 4% ［20］。在SDS 患兒中有多種骨骼異常，包括身材矮小、骨質(zhì)減少、干骺端發(fā)育不良、四肢短小和拇指末節(jié)重復(fù)等［21］。部分患兒還可出現(xiàn)牙釉質(zhì)缺陷（不成熟、鈣化不全和發(fā)育不全）、齲齒、牙表面缺失、牙齦炎、恒牙發(fā)育延遲及牙周病［3，22-23］。SDS 患兒出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥，可能繼發(fā)于維生素D和維生素K 吸收障礙，導(dǎo)致脊髓和脊髓損傷增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無(wú)特殊治療方法，部分患兒可考慮手術(shù)治療。該例患兒身高86 cm （lt;P10），存在身材矮小和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，與上述研究報(bào)道一致。

SDS 患兒還可出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知和行為問(wèn)題等表現(xiàn)， 多數(shù)SDS 的兒童患者患有抑郁癥、神經(jīng)、學(xué)習(xí)和（或） 行為困難。SDS 患兒可能有明顯學(xué)習(xí)語(yǔ)言技能、智力推理、學(xué)術(shù)知識(shí)表現(xiàn)和感知的障礙，包括推理和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技能［24］。研究［25］顯示：SDS 患兒MRI 檢查表現(xiàn)為不同程度的顱腦異常。SDS 無(wú)特效的治療方法，以替代治療和對(duì)癥治療為主。胰腺功能不全者給予口服胰腺酶及脂溶性維生素，貧血和血小板減少者必要時(shí)可輸注紅細(xì)胞或血小板，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少者可使用粒細(xì)胞集落刺激因子，對(duì)于嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少、骨髓異常綜合征及急性髓系白血病患兒，可考慮造血干細(xì)胞移植，但遠(yuǎn)期預(yù)后及療效尚不明確［26］。同時(shí)， 對(duì)于確診的SDS 患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、骨骼發(fā)育情況和神經(jīng)心理學(xué)問(wèn)題。

綜上所述， SDS 發(fā)病率較低， 其臨床表型多樣，尚無(wú)特效治療方法，主要為對(duì)癥治療。因此，需要對(duì)該疾病進(jìn)一步研究，以明確病因并尋找有效的治療方法。部分患者的臨床表現(xiàn)不典型，臨床上對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，且隨著時(shí)間的推移，SDS 患者的臨床表現(xiàn)差異較大，容易誤診。對(duì)于不明原因的轉(zhuǎn)氨酶水平異常、肝臟腫大、中性粒細(xì)胞減少和骨骼發(fā)育異常的患兒，應(yīng)考慮SDS。需要及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)早期診斷和及時(shí)治療，并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以減少其發(fā)展為骨髓衰竭、骨髓增生異常綜合征或急性髓細(xì)胞白血病的風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李春雨和趙艷飛參與臨床資料收集、病例分析及論文撰寫(xiě)，安陽(yáng)和陳煥玲參與臨床資料整理、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集及分析，姜慧軼參與指導(dǎo)論文撰寫(xiě)和論文審校。

[參考文獻(xiàn)]

［1］ NEZELOF C， WATCHI M. Lipomatous congenitalhypoplasia of the exocrine pancreas in children. （2 casesand review of the literature）［J］. Arch Fr Pediatr， 1961，18： 1135-1172.

［2］ MERCURI A， CANNATA E， PERBELLINI O，et al. Immunophenotypic analysis of hematopoiesis inpatients suffering from Shwachman-Bodian-DiamondSyndrome［J］. Eur J Haematol， 2015， 95（4）： 308-315.

［3］ HALL G W， DALE P， DODGE J A. Shwachman-Diamond syndrome： UK perspective ［J］. Arch DisChild， 2006， 91（6）： 521-524.

［4］ HUANG J N， SHIMAMURA A. Clinical spectrum andmolecular pathophysiology of Shwachman-Diamondsyndrome［J］. Curr Opin Hematol， 2011， 18（1）： 30-35.

［5］ MINELLI A， NICOLIS E， CANNIOTO Z， et al.Incidence of Shwachman-Diamond syndrome［J］. PediatrBlood Cancer， 2012， 59（7）： 1334-1335.

［6］ GIJSBERS A， GARCíA-MáRQUEZ A， LUVIANO A，et al. Guanine nucleotide GIJSBERS A， GARCíAMáRQUEZA， LUVIANO A， et al. Guaninenucleotide exchange in the ribosomal GTPase EFL1 ismodulated by the protein mutated in the Shwachman-Diamond syndrome ［J］. Biochem Biophys ResCommun， 2013， 437（3）： 349-354.

［7］ CALAMITA P， MILUZIO A， RUSSO A， et al.SBDS-Deficient cells have an altered homeostaticequilibrium due to translational inefficiency whichexplains their reduced fitness and provides a logicalframework for intervention［J］. PLoS Genet， 2017，13（1）： e1006552.

［8］ TOURLAKIS M E， ZHANG S Y， BALL H L， et al.In vivo senescence in the sbds-deficient murine pancreas：cell-type specific consequences of translationinsufficiency［J］. PLoS Genet， 2015， 11（6）： e1005288.

［9］ SPINETTI E ， DELRE P ， SAVIANO M ， et al.A comparative molecular dynamics study of selectedpoint mutations in the shwachman-bodian-diamondsyndrome protein SBDS［J］. Int J Mol Sci， 2022，23（14）： 7938.

［10］NELSON A S， MYERS K C. Diagnosis， treatment，and molecular pathology of shwachman-diamondsyndrome［J］. Hematol Oncol Clin North Am， 2018，32（4）： 687-700.

［11］CARAPITO R， KONANTZ M， PAILLARD C， et al.Mutations in signal recognition particle SRP54 causesyndromic neutropenia with Shwachman-Diamond-likefeatures［J］. J Clin Invest， 2017， 127（11）： 4090-4103.

［12］劉俊麗， 史寶海， 姚 國(guó)， 等. Shwachman-Diamond 綜合征1例報(bào)告［J］. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志， 2017， 32（11）：878-880.

［13］GANA S， SAINATI L， FRAU M R， et al.Shwachman-Diamond syndrome and type 1 diabetesmellitus： more than a chance association？［J］. Exp ClinEndocrinol Diabetes， 2011， 119（10）： 610-612.

［14］BEZZERRI V， CIPOLLI M. Shwachman-diamondsyndrome： molecular mechanisms and currentperspectives［J］. Mol Diagn Ther， 2019， 23（2）：281-290.

［15］VALLI R， FRATTINI A， MINELLI A. Shwachman-Diamond syndrome： diagnosis， pathogenesis andprognosis［J］. Expert Opin Orphan Drugs， 2017，5（10）： 753-767.

［16］GINZBERG H， SHIN J， ELLIS L， et al. Shwachmansyndrome： phenotypic manifestations of sibling sets andisolated cases in a large patient cohort are similar［J］.J Pediatr， 1999， 135（1）： 81-88.

［17］GRINSPAN Z M， PIKORA C A. Infections in patientswith Shwachman-Diamond syndrome［J］. Pediatr InfectDis J， 2005， 24（2）： 179-181.

［18］DONADIEU J， LEBLANC T， MEUNIER B B， et al.Analysis of risk factors for myelodysplasias， leukemiasand death from infection among patients with congenitalneutropenia. Experience of the French Severe ChronicNeutropenia Study Group［J］. Haematologica， 2005，90（1）： 45-53.

［19］FURUTANI E， LIU S S， GALVIN A， et al.Hematologic complications with age in Shwachman-Diamond syndrome［J］. Blood Adv， 2022， 6（1）：297-306.

［20］CESARO S， PEGORARO A， SAINATI L， et al.A prospective study of hematologic complications andlong-term survival of Italian patients affected byshwachman-diamond syndrome［J］. J Pediatr， 2020，219： 196-201.

［21］MYERS K C， BOLYARD A A， OTTO B， et al.Variable clinical presentation of Shwachman-Diamondsyndrome： update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry［J］. J Pediatr， 2014，164（4）： 866-870.

［22］HO W， CHERETAKIS C， DURIE P， et al.Prevalence of oral diseases in Shwachman-Diamondsyndrome［J］. Spec Care Dentist， 2007， 27（2）： 52-58.

［23］RUGGERO D， SHIMAMURA A. Marrow failure： awindow int o ribosome biology［J］. Blood， 2014，124（18）： 2784-2792.

［24］BAR?? Z， ?Z?AY F， OLCAY L， et al. A case ofshwachman-diamond syndrome who presented withhypotonia［J］. J Pediatr Genet， 2018， 7（3）： 117-121.

［25］PEROBELLI S， ALESSANDRINI F， ZOCCATELLI G，et al. Diffuse alterations in grey and white matterassociated with cognitive impairment in Shwachman-Diamond syndrome： evidence from a multimodalapproach［J］. Neuroimage Clin， 2015， 7： 721-731.

［26］VIBHAKAR R， RADHI M， RUMELHART S， et al.Successful unrelated umbilical cord blood transplantationin children with Shwachman-Diamond syndrome［J］.Bone Marrow Transplant， 2005， 36（10）： 855-861.

[基金項(xiàng)目] 吉林省科技廳基礎(chǔ)科研處省聯(lián)合基金白求恩專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目（20200201504JC）