老年糖尿病腎病患者骨代謝指標(biāo)與腦血管疾病的相關(guān)性

［摘要］目的探討糖尿病腎病患者骨代謝指標(biāo)與腦血管疾病的相關(guān)性及其對(duì)生存率的影響。方法選取2014年1月—2019年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的996例2型糖尿病腎病老年患者作為研究對(duì)象。根據(jù)是否合并腦血管疾病分為合并組599例和未合并組397例。收集患者的一般資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料、骨代謝資料和隨訪資料。采用logistic回歸分析骨代謝指標(biāo)（骨密度、骨鈣素、骨堿性磷酸酶、維生素D、甲狀旁腺激素等）與腦血管疾病的相關(guān)性。結(jié)果合并組的骨密度、維生素D均低于未合并組，骨鈣素、骨堿性磷酸酶均高于未合并組，合并組的血鈣及磷水平均低于未合并組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，骨密度、維生素D等是影響腦血管疾病發(fā)生的保護(hù)因素（Plt;0.05），骨堿性磷酸酶是其危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。結(jié)論糖尿病腎病患者的骨代謝指標(biāo)是影響腦血管疾病發(fā)生的預(yù)測因素或介導(dǎo)因素，為糖尿病腎病患者的骨代謝和腦血管系統(tǒng)的評(píng)估和干預(yù)提供了新的依據(jù)和思路。

［關(guān)鍵詞］糖尿病腎??；骨代謝；腦血管疾病

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.008

Correlation between Bone Metabolism Indicators and Cerebrovascular Disease in ElderlyPatients with Diabetic Nephropathy

Zhao Lei1，Wei Lan2，F(xiàn)ei Xiaolu2**

1Department of Endocrinology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053；2Xuanwu Hospital Information Center，Capital Medical University，Beijing100053

**Corresponding author：Fei Xiaolu，email：1550864223@qq.com

［Abstract］ObjectiveTo investigate the correlation between bone metabolism indicators and cerebrovascular diseases in patients with diabetic nephropathy and their impact on survival rate.MethodsA total of 996 elderly patients with type 2 diabetic nephropathy who visited the department of endocrinology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University from January 2014 to December 2019 were selected as the study subjects and divided into the combined group（n=599） and the uncombined group（n=397） according to the presence or absence of cerebrovascular disease.General data，clinical data，laboratory data，bone metabolism data and follow-up data of the patients were collected.Logistic regression was used to analyze the association between bone metabolism indicators（bone mineral density，osteocalcin，bone alkaline phosphatase，vitamin D，parathyroid hormone，etc.） and cerebrovascular disease.ResultsBone mineral density and vitamin D in the combined group were lower than those in the uncombined group;osteocalcin and bone alkaline phosphatase were higher than those in the uncombined group;serum calcium and phosphorus levels in the combined group were lower than those in the uncombined group，and the differences were statistically significant（Plt;0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that bone mineral density and vitamin D were protective factors affecting the occurrence of cerebrovascular diseases（Plt;0.05），and bone alkaline phosphatase was a risk factor（Plt;0.05）.ConclusionBone metabolism indicators in patients with diabetic nephropathy are predictive or mediating factors affecting the occurrence of cerebrovascular disease，providing a new basis and ideas for the evaluation and intervention of bone metabolism and cerebrovascular system in patients with diabetic nephropathy.

［Key words］Diabetic nephropathy；Bone metabolism；Cerebrovascular disease

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者的骨代謝指標(biāo)異常與心血管疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［1］。骨代謝異常導(dǎo)致的血鈣、血磷等代謝產(chǎn)物紊亂，可直接對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，引發(fā)血管鈣化，甚至心血管疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死等［2］。骨代謝異常、維生素D水平失衡也可導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，特別是對(duì)甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）的調(diào)節(jié)能力受損，均被證實(shí)與高血壓、心肌肥厚等心血管疾病有關(guān)［3］。腦血管疾病是一種常見且嚴(yán)重的心血管疾病，且與糖尿病腎病有著共同危險(xiǎn)因素。長期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致全身微血管和大血管內(nèi)皮損傷，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，是腦血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，高血壓、高脂血癥等均可直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷或血管壁硬化增厚，增加腦梗死或腦出血風(fēng)險(xiǎn)。常見腦血管疾病包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中等，是全球第二大死因和第三大致殘的主要原因［4］。腦血管疾病不僅會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損、認(rèn)知障礙、抑郁等，還會(huì)增加心臟病、腎臟病、感染等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后［5］。綜上所述，探討糖尿病腎病患者骨代謝指標(biāo)與腦血管疾病的相關(guān)性對(duì)于揭示兩者之間的可能機(jī)制，為糖尿病腎病患者的預(yù)防和治療提供依據(jù)，具有重要的意義。本文通過對(duì)2型糖尿病腎病患者的骨代謝指標(biāo)和腦血管疾病的回顧性隊(duì)列研究，探討兩者之間的相關(guān)性及其對(duì)生存率的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2014年1月—2019年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的996例2型糖尿病腎病老年患者作為研究對(duì)象。按照是否合并腦血管疾病，將患者分為合并組（包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中和腦動(dòng)脈硬化等）599例和未合并組397例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）符合《中國老年2型糖尿病防治臨床指南》（2022年版） 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）符合美國腎臟病學(xué)會(huì)2012年發(fā)布的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下兩項(xiàng)之一，①尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h或尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g，②估算腎小球?yàn)V過率（Etimated glomerular filtration rate，eGFR）lt;60 mL/（min·1.73 m2），且排除其他原因?qū)е碌哪I功能損害；（4）有完整的基線資料和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型的糖尿病或其他導(dǎo)致腎功能損害的原因，如腎小球腎炎、多囊腎、腎結(jié)石等；（2）合并其他原因?qū)е碌墓谴x異常，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松（若合并骨質(zhì)疏松會(huì)影響骨代謝指標(biāo)對(duì)糖尿病腎病的影響）、骨折等；（3）合并惡性腫瘤、感染性疾病、重要器官衰竭等影響生存率的情況；（4）缺乏骨代謝指標(biāo)或腦血管疾病相關(guān)資料；（5）對(duì)骨代謝及腦血管病變影響的腎功能改變情況。

1.2數(shù)據(jù)收集

收集患者的一般資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料、骨代謝資料和隨訪資料。一般資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史等。臨床資料包括血壓、心率、心電圖、超聲心動(dòng)圖等。實(shí)驗(yàn)室資料包括糖代謝、脂肪代謝、腎功能、電解質(zhì)代謝、eGFR等指標(biāo)。骨代謝及相關(guān)內(nèi)分泌資料，包括骨鈣素、骨堿性磷酸酶、維生素D、甲狀旁腺激素等指標(biāo)。隨訪資料包括隨訪時(shí)間、隨訪方式、隨訪結(jié)果等。采用雙能X線骨密度檢查儀對(duì)人體骨骼的密度進(jìn)行X射線透視分析，當(dāng)雙能X線骨密度檢查結(jié)果顯示人體骨密度＜1.0時(shí)，表示骨質(zhì)正常；人體骨密度在1.0～2.5時(shí)，表示骨質(zhì)較少；人體骨密度＞2.5時(shí)，表示骨質(zhì)疏松。

本研究的主要觀察指標(biāo)為腦血管事件的發(fā)生和死亡，其中腦血管事件包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際腦卒中學(xué)會(huì)2022年發(fā)布的指南［7］，死亡情況的判斷依據(jù)為醫(yī)院記錄或家屬通知。所有數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨(dú)立收集和核對(duì)，如有不一致，由第三名研究人員進(jìn)行仲裁。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用±s表示，不符合正態(tài)分布的變量用［M（P1，P3）］表示，采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用logistic回歸模型分析骨代謝指標(biāo)與腦血管疾病發(fā)生的相關(guān)性。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

合并組和未合并組在一般資料、心血管系統(tǒng)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2兩組骨代謝及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)指標(biāo)比較

合并組的骨密度、維生素D低于未合并組，而骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（骨鈣素、骨堿性磷酸酶）高于未合并組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。對(duì)骨代謝相關(guān)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)指標(biāo)及電解質(zhì)水平進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并組的血鈣及磷水平均低于未合并組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.3糖尿病腎病患者骨代謝指標(biāo)對(duì)腦血管疾病發(fā)生的影響因素分析

將腦血管疾病的發(fā)生作為因變量，以骨密度、骨鈣素、骨堿性磷酸酶、維生素D為自變量，進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，骨密度、維生素D是影響腦血管疾病發(fā)生的保護(hù)因素（Plt;0.05），骨堿性磷酸酶是其危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表4。

3討論

近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者骨密度顯著低于非糖尿病腎病患者，并且隨著腎功能下降而進(jìn)一步降低；且低骨密度與心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［8］。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（如骨鈣素、骨堿性磷酸酶等）顯著高于非糖尿病腎病患者，并且與腎功能損害程度呈正相關(guān)；高水平的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［9］。

本研究特別關(guān)注了腦血管疾病這一重要的心血管并發(fā)癥，結(jié)果提示糖尿病腎病患者的骨代謝指標(biāo)如骨密度、維生素D、骨堿性磷酸酶均是導(dǎo)致糖尿病腎病患者發(fā)生腦血管疾病的獨(dú)立影響因素。由此推斷糖尿病腎病存在影響骨代謝的相關(guān)病理機(jī)制，可能解釋包括腎功能損害和骨-腎軸紊亂。腎功能損害可導(dǎo)致鈣、磷、維生素D、PTH等水平失調(diào)，進(jìn)而影響骨代謝和成骨質(zhì)量［10］。骨-腎軸，即包括成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）、Klotho、BMPs等分子存在于骨和腎之間相互調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌信號(hào)通路，不僅在維持鈣、磷、維生素D等平衡中起重要作用，還參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，如FGF-23可以抑制血管平滑肌細(xì)胞中的Klotho表達(dá)，增加鈣沉積和血管僵硬度［11-12］；而BMPs可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)血管新生和動(dòng)脈粥樣硬化［13］。另外由于糖尿病腎病患者機(jī)體內(nèi)低級(jí)別的慢性炎癥可刺激骨轉(zhuǎn)換過程，導(dǎo)致骨吸收增加和骨形成減少；氧化應(yīng)激可以抑制BMPs表達(dá)和活性，致骨形成障礙和動(dòng)脈粥樣硬化［14］。而維生素D可以通過調(diào)節(jié)BMPs表達(dá)和活性來改善骨代謝和心血管系統(tǒng)功能，因此骨代謝指標(biāo)異常也側(cè)面反映了糖尿病患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)。

本研究進(jìn)行了3年隨訪，記錄了患者生存狀態(tài)與時(shí)間，并分析影響患者生存的獨(dú)立因素。結(jié)果顯示合并腦血管疾病及骨代謝指標(biāo)如骨密度、維生素D、骨堿性磷酸酶水平異常均可以影響患者預(yù)后。上述已討論了骨代謝指標(biāo)影響腦血管疾病的可能機(jī)制，經(jīng)過研究分析發(fā)現(xiàn)腦血管疾病又是進(jìn)一步影響患者預(yù)后的重要因素。腦血管疾病對(duì)糖尿病腎病患者預(yù)后的影響是多方面的，一方面腦血管疾病會(huì)導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)受限，腦組織缺氧和近端細(xì)胞死亡，這種缺血性損害可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，運(yùn)動(dòng)和感覺障礙，甚至腦卒中，會(huì)進(jìn)一步加重糖尿病腎病患者病情，影響其身體功能和生存能力［15］。另一方面腦血管疾病引發(fā)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)對(duì)全身機(jī)能產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致糖尿病腎病進(jìn)展和惡化。炎癥和氧化應(yīng)激可引發(fā)細(xì)胞損傷和組織炎癥反應(yīng)，加速腎臟功能衰竭［16］。

本研究也存在一定的局限性：①只觀察了基線時(shí)的骨代謝指標(biāo)水平，沒有考慮隨訪期間的變化情況；②由于本研究只包括了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的糖尿病腎病患者，不能完全代表整體的糖尿病腎病患者。需要在未來的研究中加以改進(jìn)和完善。

本研究證實(shí)了糖尿病腎病患者的骨代謝指標(biāo)（骨密度、骨堿性磷酸酶、維生素D）是影響腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為糖尿病腎病患者的骨代謝和腦血管系統(tǒng)的評(píng)估和干預(yù)提供了新依據(jù)和思路，有助于改善糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量和延長生存期。

參考文獻(xiàn)

［1］朱海嘉，吳霞，周敏，等.老年2型糖尿病患者三酰甘油血糖指數(shù)與早期動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性［J］.國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2022，43（6）：709-713.

Zhu HJ，Wu X，Zhou M，et al.Association of triglyceride glucose index with early atherosclerosis in older patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Int J Geriatr，2022，43（6）：709-713.

［2］李貴宇，李明珠，黃志東，等.老年男性糖尿病腎病患者骨代謝指標(biāo)與心腦血管疾病的相關(guān)性［J］.中國老年學(xué)雜志，2023，43（7）：1603-1606.

Li GY，Li MZ，Huang ZD，et al.Correlation between bone metabolism indicators and cardio-cerebrovascular diseases in elderly male patients with diabetic nephropathy［J］.Chin J Gerontol，2023，43（7）：1603-1606.

［3］杜學(xué)海，張凌.尿毒癥透析患者的鈣磷代謝紊亂和心臟鈣化［J］.中國血液凈化，2003，2（2）：59-61.

Du XH，Zhang L.Myocardial calcification and disorder of calcium ad phosphate metabolism［J］.Chin J Blood Purif，2003，2（2）：59-61.

［4］Feigin VL，F(xiàn)orouzanfar MH，Krishnamurthi R，et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010［J］.Lancet，2014，383（9913）：245-254.

［5］Pendlebury ST，Rothwell PM.Prevalence，incidence，and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia：a systematic review and Meta-analysis［J］.Lancet Neurol，2009，8（11）：1006-1018.

［6］《中國老年型糖尿病防治臨床指南》編寫組.中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）［J］.中國糖尿病雜志，2022，30（1）：2-51.

Editorial board of Chinese clinical guidelines for elderly diabetes prevention and treatment.Clinical guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes in the elderly in China（2022 Edition）［J］.Chin J Diabetes，2022，30（1）：2-51.

［7］Mead GE，Sposato LA，Sampaio Silva G，et al.A systematic review and synthesis of global stroke guidelines on behalf of the World Stroke Organization［J］.Int J Stroke，2023，18（5）：499-531.

［8］Wang AY，F(xiàn)ang F，Chan J，et al.Effect of paricalcitol on left ventricular mass and function in CKD-the OPERA trial［J］.J Am Soc Nephrol，2014，25（1）：175-186.

［9］Sheng L，Cao W，Cha B，et al.Serum osteocalcin level and its association with carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetol，2013，12：22.

［10］黃雙宜.慢性腎臟病血管鈣化機(jī)制及防治［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2020，33（16）：2637-2639，2642.

Huang SY.Mechanism and prevention and treatment of vascular calcification in chronic kidney disease［J］.Med Theory Pract，2020，33（16）：2637-2639，2642.

［11］Yang M，Luo S，Yang J，et al.Bone-kidney axis：A potential therapeutic target for diabetic nephropathy［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2022，13：996776.

［12］金炯娜，翟福利，馬厚勛.Klotho、成纖維細(xì)胞生長因子-23及其基因表達(dá)與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系［J］.國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（1）：24-29.

Jin JN，Zhai FL，Ma HX.Association between klotho，fibroblast growth factor 23 and their genes expression and primary osteoporosis［J］.Int J Geriatr，2010，31（1）：24-29.

［13］Yao M，Li J，Yuan S，et al.Role of the arecoline/YAP1/BMP4 pathway in promoting endothelial-mesenchymal transition in oral submucous fibrosis［J］.J Oral Pathol Med，2020，49（4）：305-310.

［14］Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et al.The antioxidative effect of bone morphogenetic protein-7 against high glucose-induced oxidative stress in mesangial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，382（2）：292-297.

［15］沈霞紅，朱玨華，楊靜，等.糖尿病腎病合并缺血性腦卒中的臨床表現(xiàn)及預(yù)后分析［J］.中國血液流變學(xué)雜志，2018，28（4）：388-391，433.

Shen XH，Zhu JH，Yang J，et al.Clinical features and prognosis of patients with ischemic stroke superimposed on diabetic kidney disease［J］.Chin J Hemorheol，2018，28（4）：388-391，433.

［16］蘭麗珍，弓軍勝，譚芳，等.急性血糖波動(dòng)加劇氧化應(yīng)激引起糖尿病微血管并發(fā)癥的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11（6）：678-680.

Lan LZ，Gong JS，Tan F，et al.Study on acute blood glucose fluctuations exacerbating oxidative stress causing diabetic microvascular complications［J］.J Integr Cardiocerebrovasc Dis，2013，11（6）：678-680.

（2023-10-08收稿）