星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷對(duì)老年急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能、腦血循環(huán)及血清Netrin-1水平的影響

［摘要］目的探究星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷對(duì)老年急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能、腦血循環(huán)及Netrin-1水平的影響。方法選取2022年1月—2023年5月邯鄲市中心醫(yī)院收治的80例老年急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（40例）和對(duì)照組（40例）。對(duì)照組接受氯吡格雷治療，觀察組給予星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷治療，比較兩組的臨床療效、腦血循環(huán)指標(biāo)［血流阻力指數(shù)（RI）、平均血流速度（Vm）和血管搏動(dòng)指數(shù)（PI）］、血清學(xué)指標(biāo)［Netrin-1和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9］、神經(jīng)功能［美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分］和認(rèn)知功能［蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分］。結(jié)果觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組RI和PI均下降，Vm上升，且觀察組的RI、PI低于對(duì)照組，Vm高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組Netrin-1均上升，MMP-9均下降，且觀察組Netrin-1高于對(duì)照組、MMP-9低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組NIHSS評(píng)分均下降，MoCA評(píng)分均上升，且觀察組的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷能夠有效改善老年急性缺血性腦卒中患者的腦血循環(huán)和血清Netrin-1水平，提高認(rèn)知功能。

［關(guān)鍵詞］星蔞通絡(luò)飲；氯吡格雷；急性缺血性腦卒中；認(rèn)知功能；腦血循環(huán)；Netrin-1

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.006

The Impacts of Xinglou Tongluo Drink Combined with Clopidogrel on Cognitive Function，Cerebral Blood Circulation，and Serum Netrin-1 Level in Patients with ElderlyAcute Sschemic Stroke

Hu Fang1，Lv Xuehai1**，Xu Yanfen2，Ma Yan1，Zhao Conghui1，Chai Jia1，Liu Yunping1，Cheng Xiaona1，Hao Pengna1

1Handan Central Hospital，Handan056000;2Handan First Hospital，Handan056002

**Corresponding author：Lv Xuehai，email：18931051075@163.com

［Abstract］ObjectiveTo investigate the impacts of Xinglou Tongluo drink combined with clopidogrel on cognitive function，cerebral blood circulation，and serum Netrin-1 level in elderly patients with acute ischemic stroke.MethodsA total of 80 elderly patients with acute ischemic stroke admitted to Handan Central Hospital from January 2022 to May 2023 were selected as the study subjects.They were randomly divided into an observation group（40 cases） and a control group（40 cases） using a random number table method.The control group received treatment with clopidogrel，while the observation group received treatment with Xinglou Tongluo Yin combined with clopidogrel.The clinical efficacy，cerebral blood circulation indicators［blood flow resistance index（RI），mean blood flow velocity（Vm），and vascular pulsatility index（PI）］，serum indicators［Netrin-1 and matrix metalloproteinase-9］ and Neurological function［National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） score］ and cognitive function［Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA） score］ were compared between the two groups.ResultsThe overall response rate in the observation group was higher than that in the control group（P＜0.05）;after treatment，RI and PI decreased and Vm increased in both groups，and RI and PI in the observation group were lower than those in the control group，Vm was higher than that in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）;after treatment，Netrin-1 increased and MMP-9 decreased in both groups，and Netrin-1 was higher and MMP-9 was lower in the observation group than in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）;after treatment，NIHSS score decreased and MoCA score increased in both groups，and the NIHSS score in the observation group was lower than that in the control group，MoCA score was higher than that in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionXinglou Tongluo drink combined with clopidogrel can effectively improve cognitive function and serum Netrin-1 level in elderly patients with acute ischemic stroke，and improve cerebral blood circulation.

［Key words］Xinglou Tongluo drink;Clopidogrel;Acute ischemic stroke;Cognitive function;Cerebral blood circulation;Netrin-1

急性缺血性腦卒中是指局部腦組織因血液循環(huán)發(fā)生障礙，出現(xiàn)腦組織缺氧、缺血、壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的癥狀［1］。急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，是臨床中最常見的腦卒中類型，也是我國成年人殘疾、死亡的首要原因［2］。由于該病起病急、進(jìn)展快，病死率和復(fù)發(fā)率均高，因此在發(fā)病后需接受及時(shí)有效的治療［3］。目前，針對(duì)急性缺血性腦卒中的臨床治療主要有抗凝、抗血小板、溶栓、保護(hù)神經(jīng)等方式，其中氯吡格雷作為臨床常用抗血小板藥物，在治療急性缺血性腦卒中方面發(fā)揮著較好療效，能夠?qū)ρ“寰奂M(jìn)行有效抑制，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、惡化［4-6］。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展進(jìn)步，中藥方劑在臨床中的應(yīng)用也逐漸廣泛。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為急性缺血性腦卒中主要為素體虛弱，氣血不足，津液失調(diào)，瘀滯于內(nèi)化生成痰，進(jìn)而閉阻經(jīng)絡(luò)，出現(xiàn)中風(fēng)征象。治當(dāng)補(bǔ)益氣血、活血化瘀、通絡(luò)止痛［7］。因此本研究通過星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷的治療方式對(duì)急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能、腦血循環(huán)及血清神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子水平的影響展開探討，旨在為臨床合理治療急性缺血性腦卒中提供可選擇的優(yōu)質(zhì)方案。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2022年1月—2023年5月邯鄲市中心醫(yī)院收治的80例老年急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性缺血性腦卒中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［8］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：①疾病有較快的起病速度；②既往有腦動(dòng)脈硬化病史；③有口歪眼斜、意識(shí)不清、肢體麻木等突發(fā)性神經(jīng)功能缺失癥狀；④癥狀及體征保持時(shí)間≥24 h；⑤癥狀和體征出現(xiàn)時(shí)無非血管性因素；⑥CT或MRI檢查顯示有局部缺血性病灶。（2）中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］中氣虛血瘀證腦中風(fēng)病相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主證：口舌歪斜、半身不遂、不語或語言謇澀、感覺減退或消失；次證：乏力氣短、面色晄白、自汗、舌質(zhì)黯、舌邊有齒痕、舌苔白膩、脈沉細(xì)。（3）為急性缺血性腦卒中首次發(fā)病，自發(fā)病至就診時(shí)間＜24 h；（4）臨床資料完善；（5）患者及家人均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重的臟器（心、肝、腎等）功能障礙或凝血功能異常；（2）存在惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病或血液系統(tǒng)疾??；（3）對(duì)本研究使用藥物過敏；（4）存在嚴(yán)重的精神認(rèn)知障礙，無法配合研究治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（40例）和對(duì)照組（40例）。觀察組男24例，女16例，年齡60～83歲，平均（71.25±10.14）歲，患者自發(fā)病至入院平均時(shí)間為（6.10±1.23）h，發(fā)病部位在基底節(jié)區(qū)17例、腦干區(qū)14例、腦葉區(qū)9例。對(duì)照組男22例，女18例，年齡61～82歲，平均（71.05±10.08）歲，患者自發(fā)病至入院平均時(shí)間為（6.33±1.14）h，發(fā)病部位在基底節(jié)區(qū)18例、腦干區(qū)12例、腦葉區(qū)10例。兩組以上一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

觀察組和對(duì)照組患者從入院當(dāng)日開始，密切監(jiān)測生命體征，并采取常規(guī)對(duì)癥治療，如維持水電解質(zhì)平衡、調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)及調(diào)脂固斑等。對(duì)照組患者給予氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20211019，規(guī)格75 mg/片）口服治療，首次給藥劑量為300 mg，后續(xù)給藥劑量為75 mg，1次/d，服藥2周。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者加用星蔞通絡(luò)飲，方劑組方：丹參20 g、全瓜蔞20 g、梔子15 g、膽南星15 g、川芎12 g、赤芍12 g、生大黃10 g、桃仁10 g、溫郁金10 g、地龍9 g、石菖蒲6 g，將以上藥物混合組方后交于我院煎藥室代煎，制作為150 mL煎劑，早晚分服，服藥2周。

1.3觀察指標(biāo)

①參考2018年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［8］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以治療后患者的美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分與治療前比較降低程度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，＞45%表示顯效，18%～45%表示有效，＜18%甚至出現(xiàn)評(píng)分升高趨勢表示無效，臨床總有效率=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%［10］。②腦血循環(huán)指標(biāo)：使用彩色多普勒超聲檢查儀（汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司，型號(hào)XW80A）對(duì)動(dòng)脈血流情況進(jìn)行檢測，主要包括血流阻力指數(shù)（RI）、平均血流速度（Vm）和血管搏動(dòng)指數(shù)（PI）。③血清學(xué)指標(biāo)：分別取5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min，取上清，使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清Netrin-1和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）-9進(jìn)行檢測（試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司，Netrin-1貨號(hào)為69-98816，MMP-9貨號(hào)為69-90033）。④神經(jīng)和認(rèn)知功能：神經(jīng)功能通過NIHSS進(jìn)行評(píng)估，NIHSS總分為42分，所得分值越低代表患者的神經(jīng)功能越好；認(rèn)知功能通過蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）進(jìn)行評(píng)估，MoCA總分為30分，分值越高代表患者的認(rèn)知功能越好［11］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用±s表述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較

2.2腦血循環(huán)指標(biāo)比較

治療前兩組RI、PI、Vm比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組RI、PI均低于治療前，Vm高于治療前，且觀察組的RI、PI低于對(duì)照組，Vm高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組Netrin-1和MMP-9比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組Netrin-1均高于治療前，MMP-9均低于治療前，且觀察組的Netrin-1高于對(duì)照組，MMP-9低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4神經(jīng)和認(rèn)知功能比較

治療前兩組NIHSS和MoCA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，MoCA評(píng)分均高于治療前，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3討論

急性缺血性腦卒中擁有較為復(fù)雜的病理生理機(jī)制，急性腦組織缺血再灌注發(fā)生時(shí)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)自由基釋放、炎癥因子損害等一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成腦細(xì)胞受損，影響患者的神經(jīng)和認(rèn)知功能［12］。認(rèn)知障礙是急性缺血性腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重的認(rèn)知障礙不僅會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)功能和預(yù)后恢復(fù)產(chǎn)生較大影響，也會(huì)給家庭和社會(huì)增添較大的照護(hù)負(fù)擔(dān)［13-14］。本研究中，觀察組的臨床療效顯著高于對(duì)照組，腦血循環(huán)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷能夠有效改善腦部血流情況，改善患者的神經(jīng)和認(rèn)知功能，提高臨床療效。究其原因，氯吡格雷作為一種二磷酸腺苷受體拮抗劑，能夠抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，阻斷由二磷酸腺苷介導(dǎo)的Ⅱb/Ⅲa受體，從而減少血小板聚集，改善血管阻塞癥狀，增加腦部血流灌注，改善患者的神經(jīng)和認(rèn)知功能［15］。

星蔞通絡(luò)飲中丹參、赤芍、梔子共為君藥，丹參能夠涼血活血、祛瘀止痛，赤芍能夠散瘀止痛、清熱涼血，梔子能夠清熱利濕、涼血解毒；地龍、川芎、溫郁金均為臣藥，地龍可以通絡(luò)除弊、破血逐瘀，川芎可以祛風(fēng)止痛、活血祛瘀，溫郁金可以涼血破瘀、行氣解郁；結(jié)合生大黃的活血化瘀、涼血解毒，全瓜蔞的清熱化痰、散結(jié)消癰，桃仁的活血化瘀，石菖蒲的醒神益智、開竅祛痰，膽南星的熄風(fēng)定驚、清熱化痰等功效作用，全方共奏活血祛瘀、通絡(luò)化痰之功。中西藥聯(lián)用，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗血小板聚集的功效，促進(jìn)腦組織局部血流的正常運(yùn)行，減輕患者的神經(jīng)、認(rèn)知功能障礙，提高臨床療效。

血清Netrin-1作為Netrin家族最重要的可溶性軸突導(dǎo)向因子之一，能夠通過激活磷脂酰肌醇3激酶通路來發(fā)揮降低氧自由基、減輕顱內(nèi)炎癥、改善神經(jīng)元和腦組織損害的作用［16］。作為MMP的一種，MMP-9能夠?qū)ρ装Y因子進(jìn)行誘導(dǎo)，加重機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度，在急性缺血性腦卒中和動(dòng)脈粥樣硬化中均有參與［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血清Netrin-1明顯高于對(duì)照組，MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，提示星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷能夠有效促進(jìn)患者神經(jīng)元再生，增加血液灌注，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦組織損害。分析原因：①星蔞通絡(luò)飲中丹參的丹參酮成分能夠通過對(duì)p38-MAPK和NF-κB信號(hào)通路進(jìn)行抑制，減少PYX3等與心血管疾病相關(guān)的標(biāo)志物表達(dá)，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，又可通過對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。②赤芍中的有效成分可有效抑制丙二醛活性，提高超氧化物歧化酶活性，使氧自由基對(duì)患者腦組織的損害減輕，進(jìn)而保護(hù)腦組織和神經(jīng)元細(xì)胞；又能通過抗炎抗氧化來減少腦血管中斑塊形成，減輕動(dòng)脈硬化。③梔子中的有效成分可有效減輕局部腦組織中炎癥因子表達(dá)和腦缺血損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)腦神經(jīng)，又能對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化進(jìn)行有效抑制，從而減少細(xì)胞毒性物質(zhì)對(duì)患者神經(jīng)細(xì)胞的損傷。④結(jié)合方中其他藥物的抗炎、保護(hù)神經(jīng)作用，加快急性缺血性腦卒中患者預(yù)后恢復(fù)。

綜上所述，星蔞通絡(luò)飲聯(lián)合氯吡格雷能夠有效增加腦部血流灌注，改善腦部血循環(huán)和血清Netrin-1水平，提高患者的神經(jīng)和認(rèn)知功能，加快改善臨床癥狀，促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)。

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（2023-10-14收稿）