肝門部膽管癌診治進展

李相成，江王杰

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院肝膽中心，江蘇 南京 210029)

肝門部膽管癌是指發(fā)生于左、右肝管，匯合部及肝總管上皮組織的一類惡性腫瘤，發(fā)病率較低，約占所有惡性腫瘤的2%。具體病因不明，從全球范圍看，東南亞國家人群發(fā)病率相對較高，華支睪吸蟲的感染是主要危險因素；西方國家人群相對少見，原發(fā)性硬化性膽管炎是其重要誘因[1-2]。肝門部膽管癌發(fā)病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，當(dāng)病人出現(xiàn)進行性無痛性梗阻性黃疸時，大多已屬晚期。手術(shù)是當(dāng)前唯一可能治愈的方法[3]。然而，很多病人就診時已有局部侵犯或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性切除的機會[4]，僅能采取減黃、改善肝功能等姑息性的治療，病人最終死于肝衰竭、繼發(fā)嚴(yán)重感染等[5]。雖然在過去的幾十年中，肝門部膽管癌病人的診斷、治療等方面取得了一些進展，但對于肝膽外科的醫(yī)生而言，早期診斷、提高手術(shù)切除率仍然是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

一、組織學(xué)分型及臨床表現(xiàn)

基于腫瘤的組織學(xué)外觀，可分為三種不同的亞型：硬化型，結(jié)節(jié)型和乳頭型[5]。①硬化型最常見，常侵犯周圍組織，導(dǎo)致膽管環(huán)狀增厚，尤其是膽管周圍神經(jīng)和血管，引起相關(guān)的纖維化和組織炎癥[6]；②結(jié)節(jié)型膽管癌質(zhì)硬，可見不規(guī)則的結(jié)節(jié)突出到管腔內(nèi)；③乳頭型肝門部膽管癌相對罕見，且很少侵犯周圍組織，預(yù)后相對較好。

肝門部膽管癌病人的臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤的類型、分期及腫瘤所在的位置[7-8]。間斷性黃疸是乳頭型肝門部膽管癌的典型表現(xiàn)[8]；大多數(shù)進展期的病人均會出現(xiàn)阻塞性黃疸；當(dāng)腫瘤位于左或右肝管引起不完全阻塞時，黃疸并非其突出表現(xiàn)，病人常有疲勞、腹痛、體重減輕、皮膚瘙癢等消化道疾病常見癥狀，缺乏特異性，早期明確診斷比較困難。

此外，約有1/4的病人黃疸是由肝門部良性梗阻(如術(shù)后匯合部膽管損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、Mirizzi綜合征等)或者其他惡性腫瘤(如膽囊癌)壓迫阻塞了肝門部所致，與肝門部膽管癌的臨床表現(xiàn)類似，應(yīng)注意鑒別。

二、臨床分型分期

臨床最常用的是Bismuth-Corlette分型[9]，即Ⅰ型：腫瘤侵犯肝總管，但位于左、右肝管匯聚部以下；Ⅱ型：累及左、右肝管匯聚部和肝總管；Ⅲa型：侵犯左、右肝管匯聚部、肝總管和右肝管；Ⅲb型：侵犯左、右肝管匯聚部、肝總管和左肝管；Ⅳ型：侵犯兩側(cè)肝管、雙側(cè)肝管二級分支。該分型主要評估膽道累及程度，無法準(zhǔn)確預(yù)測可切除性及預(yù)后。

Blumgart/MSKCC T分期[10]囊括了肝葉萎縮、腫瘤侵犯膽管范圍、門靜脈侵犯3個因素，即T1期：腫瘤侵犯膽管匯聚部和單側(cè)擴散至二級膽管；T2期：同側(cè)門靜脈受累及，有或無同側(cè)肝葉萎縮及Tl期上述表現(xiàn)；T3期：腫瘤侵及膽管匯合部和雙側(cè)擴散至二級膽管，或侵犯雙側(cè)門靜脈分支，或侵犯門靜脈主干，或侵犯單側(cè)二級膽管和對側(cè)門靜脈受累，或侵犯單側(cè)二級膽管伴對側(cè)肝萎縮。此分型能評估腫瘤可切除性，但未考慮肝動脈、肝實質(zhì)侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素。

國際膽管癌組織分期[11]包括膽管侵犯程度、腫瘤大小、腫瘤病理類型、肝動脈與門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、肝臟基礎(chǔ)疾病、預(yù)計剩余肝體積等內(nèi)容，是目前最全面的評估方法，但其分期內(nèi)容復(fù)雜，臨床難以應(yīng)用，且目前尚缺乏臨床研究驗證該分期系統(tǒng)。

AJCC的TNM分期[12]主要基于病理學(xué)檢查。按TNM分期，肝門部膽管癌可分為0～Ⅳ期，即0期：無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原位癌；Ⅰ期：腫瘤侵犯黏膜層或肌層，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅱ期：腫瘤累及肌層及周圍結(jié)締組織，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅲ期：腫瘤侵犯肌層和周圍結(jié)締組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳa期：腫瘤侵犯鄰近組織，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳb期：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無論腫瘤大小或有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該分期主要對腫瘤進行分期評估，與病人預(yù)后密切相關(guān)。

三、肝門部膽管癌的診斷

肝門部膽管癌的早期診斷相對困難，尤其與原發(fā)性硬化性膽管炎相鑒別時。其明確診斷需結(jié)合發(fā)病誘因、典型臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實驗室檢查。

(一)影像學(xué)診斷

1.內(nèi)鏡超聲(EUS)和膽管內(nèi)超聲(IDUS) EUS能夠直接檢測胃、十二指腸附近的器官或組織[13]，對體積較小的肝門部腫瘤有著較好的敏感性。據(jù)統(tǒng)計：約有15%～20%的肝門部膽管癌病人腹部影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)腫塊，而在EUS下卻發(fā)現(xiàn)了肝門部腫瘤[14]。IDUS探查惡性狹窄時常表現(xiàn)為膽管壁低回聲，伴邊緣不規(guī)則[15]，診斷敏感性較高。Choi等[16]的一項前瞻性研究表明：IDUS能夠發(fā)現(xiàn)肝門部膽管癌，并能精確指導(dǎo)腫瘤的分期。因此，他們強烈建議在可切除的肝門部膽管癌病人中，使用IDUS做最佳的手術(shù)規(guī)劃。

2.CT CT是評估腫瘤的大小、腫瘤是否規(guī)整、肝臟是否有萎縮的有效手段，并能評價腫瘤對軟組織侵犯范圍以及腫瘤和血管的關(guān)系[13,17]。多排螺旋CT(MDCT)能獲得良好的空間分辨率，可清晰顯示腫瘤與肝動脈、門靜脈的關(guān)系，將可切除性評估的精度提升至74.5%～91.7%[18]。然而，其對于淋巴結(jié)或者腹膜轉(zhuǎn)移診斷的精確性則顯著降低[19]。多相CT有助于評估腫瘤與肝門部結(jié)構(gòu)的關(guān)系。動脈相，腫塊常表現(xiàn)為膽管周邊的環(huán)形強化，解剖變異的肝動脈以及動脈受腫瘤累及情況在此相能較好的識別；門靜脈相可見輕度強化的膽管壁，主要強調(diào)了腫瘤與門靜脈及毗鄰肝實質(zhì)之間的關(guān)系。延遲期可見腫塊持續(xù)強化[17,20]。CT血管造影也有助于識別肝門部血管受累情況。最近，日本學(xué)者[21]的研究顯示：多層面三維重建CT(multi-3DCT)結(jié)合經(jīng)口膽道鏡(POCS)的活檢結(jié)果是精確診斷肝門部膽管癌沿膽管浸潤情況(尤其在診斷膽管淺表已有侵犯而未出現(xiàn)膽管壁增厚時)的可靠方法，并能在術(shù)前指導(dǎo)膽管切緣的選擇。

3.MRI和磁共振胰膽管成像(MRCP) 很多中心均以MRI結(jié)合MRCP作為診斷膽管癌、進行臨床分期的首選，主要得益于MRI的優(yōu)勢：①顯著的軟組織對比度可以更容易地識別腫瘤及其范圍；②MRCP能夠更直觀地顯示膽道樹，找到梗阻部位，并提供重要信息，如血管和淋巴結(jié)是否受累，肝臟萎縮情況，鄰近肝實質(zhì)的侵犯，可評估膽管內(nèi)和膽管周圍腫瘤的范圍。MRI/MRCP典型表現(xiàn)為：肝內(nèi)膽管明顯擴張、肝門部出現(xiàn)軟組織腫塊影、肝門部膽管突然截斷等。有研究顯示[22]：MRI對肝門部膽管癌的檢測敏感性約為90%，高于單獨選用MDCT的敏感性。此外，因MRCP是利用水成像進行膽管三維重建，具有非侵襲性、不需要對比劑等特點，具有與經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)同樣的診斷效果，因此，MRI結(jié)合MRCP越來越多地應(yīng)用于肝門部膽管癌診斷。不足在于，與MDCT相比，MRI具有空間分辨率低、需要更久的成像時間、可能出現(xiàn)偽影等缺點；與ERCP相比，不能直接觀察乳頭、不能行組織學(xué)檢查；此外，對于不能屏氣或者有膽道支架置入的病人，MRI的應(yīng)用也受到了限制。

4.ERCP和經(jīng)皮行肝膽管穿刺造影(PTC) 兩者均能清晰顯示膽道樹的全貌、梗阻的部位、病變的范圍；同時，在組織活檢診斷方面，ERCP和PTC也有著相近的敏感性和特異性(分別是75%、85%和70%、75%)[23]。其中，ERCP可采用膽管細(xì)胞刷片和腫瘤組織鉗夾來獲得決定性診斷。但是，刷片細(xì)胞的數(shù)量有限，且膽管癌多呈黏膜下浸潤，因而細(xì)胞刷片的靈敏度和組織活檢的陽性率均較低。此外，兩種方法的缺點是均為侵入性的檢查，可導(dǎo)致出血、膽道感染、并發(fā)胰腺炎等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，相比之下，MRCP、EUS等無創(chuàng)檢查更安全、優(yōu)勢更加明顯。因此，ERCP和PTC更適合用于術(shù)前減壓、膽汁引流等治療手段。最近一項研究[24]表明：將3D可視化技術(shù)和3D打印技術(shù)應(yīng)用于ERCP，可減少膽道造影劑的使用，指導(dǎo)膽道支架的置入，并降低膽管炎的發(fā)生，這為肝門部膽管癌病人的診治提供了新思路。

(二)腫瘤標(biāo)志物

對于膽管癌的診斷，癌抗原(CA)19-9和癌胚抗原(CEA)的應(yīng)用價值相對較高。雖然兩者均不能作為腫瘤定位的診斷，但可作為臨床治療效果和術(shù)后隨訪的指標(biāo)。CA19-9診斷惡性狹窄的敏感性和特異性分別為76%和92%，而CEA則分別為33%～84%和33%～100%[25]。由于均不具備特異性強、靈敏度高、穩(wěn)定性好的特點，臨床上常將兩者聯(lián)合檢測以提高診斷效率。Juntermanns等[26]對1998年至2008年間136例病人術(shù)前血清CA19-9和CEA水平與腫瘤分期、可切除率和生存率進行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：CA19-9和CEA的結(jié)果與腫瘤的分期有關(guān)。如果病人術(shù)前CA19-9和CEA血清水平顯著升高，則提示其生存率更差，手術(shù)不能切除的概率明顯增高。該研究對于病人預(yù)后評判具有一定的參考價值。

(三)腹腔鏡探查

術(shù)前應(yīng)用腹腔鏡探查和判斷腫瘤分期是一種行之有效的方法。腹腔鏡可以檢查肝臟及腹腔轉(zhuǎn)移情況，并能評估術(shù)前影像的準(zhǔn)確性，及時識別因轉(zhuǎn)移而不可切除的病人，避免不必要的開腹手術(shù)，因此，可作為行根治性切除手術(shù)前的常規(guī)項目。

四、肝門部膽管癌的治療

當(dāng)前肝門部膽管癌的治療仍然是以手術(shù)切除為主。對于尚可手術(shù)的病人，R0切除的根治性手術(shù)治療被認(rèn)為是肝門部膽管癌的最佳治療方式；對于失去手術(shù)機會的病人，放化療、生物治療等輔助治療對于延長其生存期也至關(guān)重要。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)充分結(jié)合術(shù)前影像、實驗室檢查結(jié)果，指導(dǎo)正確的Bismuth-Corlette分型，正確評估其可切除性，必要時可術(shù)中探查，盡可能提高手術(shù)切除率。此外，因肝門部膽管癌的手術(shù)治療多聯(lián)合肝葉切除，所以，術(shù)前須進行相應(yīng)的肝體積或殘余肝臟功能性體積測定，以防術(shù)后肝衰竭的發(fā)生。

(一)腫瘤可切除

治療方式包括術(shù)前減黃、術(shù)前門靜脈栓塞(PVE)及手術(shù)切除。

1.術(shù)前減黃 有研究表明[27]：在膽道梗阻和黃疸的背景下行肝臟切除手術(shù)會顯著增加術(shù)后并發(fā)癥。因此，引流可能是術(shù)前不可或缺的一部分。但是，是否行術(shù)前膽汁引流仍存在爭議。引流增加了膽管炎的發(fā)生、影響術(shù)中對腫瘤范圍的判斷，并增加腫瘤轉(zhuǎn)移等風(fēng)險。為此，2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[28]表明：對能夠耐受手術(shù)的病人，術(shù)前可考慮應(yīng)用腹腔鏡確定分期和膽管引流。

2.PVE 術(shù)前單支PVE引起殘存肝代償性增生，解決了殘存肝體積不足或長期膽汁淤積所致的肝臟增生緩慢的問題，讓手術(shù)病人從中受益。然而，由于存在損傷殘余肝臟門靜脈的可能性以及目前缺乏術(shù)前PVE成功預(yù)防了肝衰竭的證據(jù)，部分中心行大部分肝切除時仍未采用PVE[29]。Bhardwaj等[30]也認(rèn)為：術(shù)前PVE的最佳時機，至今沒有明確的指南；也沒有證據(jù)表明PVE能增加R0切除的機會或者對于病人的預(yù)后有顯著改善，很多外科醫(yī)生只是將其作為常規(guī)術(shù)前規(guī)劃的一部分。這些問題仍有待解決。最近已有研究表明[31]：同時經(jīng)皮膽道引流和PVE是可行的，可大大減少病人手術(shù)切除前的等待時間，降低了腫瘤進展和沿膽道播種的風(fēng)險。如果進一步的研究證明其可行性，將明顯改善病人的預(yù)后。

3.手術(shù)治療 手術(shù)給病人帶來的益處不言而喻。大量研究[32-33]表明：接受手術(shù)切除與非手術(shù)病人相比，其存活率顯著延長；并且，與R1切除相比，當(dāng)獲得R0手術(shù)切緣時，病人的總體存活率也會顯著增加[34]。因此，筆者認(rèn)為，如何對肝門部膽管癌病人做出正確的術(shù)前評估、提升手術(shù)切除率及實現(xiàn)根治依舊任重而道遠(yuǎn)。

當(dāng)前，肝門部膽管癌的手術(shù)切除內(nèi)容主要包括：①肝外膽管切除，肝十二指腸韌帶、肝門部血管“骨骼化”；②聯(lián)合肝葉切除；③區(qū)域淋巴結(jié)清掃。一般認(rèn)為，Bismuth-Corlette分型的Ⅰ、Ⅱ型可采取單獨的肝外膽管切除，而是否需要切除肝葉有待商榷。有學(xué)者認(rèn)為：膽管切除聯(lián)合肝葉切除更有助于根治性，延長病人術(shù)后生存時間[35]；Ikeyama等[36]的研究也表明：右肝切除合并尾狀葉切除能讓結(jié)節(jié)硬化型膽管癌病人獲益。另有學(xué)者認(rèn)為：對于Bismuth-Corlette分型的Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌病人而言，聯(lián)合肝葉切除與僅行肝外膽管切除相比，病人預(yù)后無顯著差異[37]。對于Bismuth-Corlette分型Ⅲ型的病人，常需行肝外膽管、全尾狀葉及相應(yīng)左肝或右肝的切除，雖然增大了手術(shù)風(fēng)險及操作難度，但提高了根治性切除的機會。而Ⅳ型病人，需聯(lián)合肝葉切除及門靜脈、肝動脈的切除重建，并使各切緣無癌細(xì)胞殘留才能達到根治性切除[38]。Nagino等[39]對50例晚期肝門部膽管癌病人合并門靜脈切除和肝動脈切除的手術(shù)安全性和可接受的遠(yuǎn)期預(yù)后進行了回顧性研究，結(jié)果表明：肝切除同時聯(lián)合門靜脈和肝動脈切除重建的術(shù)后死亡率可被接受。但是，病人的長期存活卻大大改善。然而，一篇Meta分析的結(jié)果顯示：晚期肝門部膽管癌病人合并門靜脈侵犯，無論是否切除門靜脈，R0切除率或5年生存率沒有差異[40]，但門靜脈切除卻增加了術(shù)后死亡率。另有觀點也認(rèn)為：肝動脈切除重建顯著增加了病人的死亡率卻沒有提高其生存周期。因此，在西方國家，肝動脈切除重建并不是肝門部膽管癌病人的常規(guī)治療手段。進一步的研究或許能為我們提供明確的標(biāo)準(zhǔn)。

需強調(diào)的是，膽管癌主要沿膽管壁浸潤，常合并神經(jīng)侵犯，術(shù)中不僅要清掃淋巴結(jié)，廓清血管周圍神經(jīng)叢也是必須的。因此，肝十二指腸韌帶、肝門部血管骨骼化是實現(xiàn)晚期肝門部膽管癌R0切除的重要步驟。另外，尾狀葉膽管與肝門部膽管的解剖關(guān)系緊密(尾狀葉膽管常匯入左肝管或右肝管，以左肝管多見)，約40%～98%肝門部膽管癌病人尾狀葉會受腫瘤累及。因此，很多外科學(xué)專家認(rèn)為肝門膽管癌的手術(shù)治療應(yīng)聯(lián)合尾狀葉切除。然而，是否常規(guī)切除尾狀葉尚存爭議，大多數(shù)中心還是根據(jù)腫瘤的位置來做最終的決策。

(二)腫瘤不可切除

晚期肝門部膽管癌的病人常合并多器官的侵犯以及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，因而失去了手術(shù)切除的機會，預(yù)后很差。近年來，隨著介入技術(shù)、放化療等非手術(shù)治療方法的快速多樣化發(fā)展，晚期病人的癥狀能得到相應(yīng)的緩解，生存期也有了一定程度的提升。主要包括放化療、引流等。

1.化療 早期化療藥物主要是5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C和順鉑等，常聯(lián)合應(yīng)用，中位生存期為5～12個月[41]。但是，腫瘤對于這些早期化療藥物的敏感性較低，效果相對較差，因此，有了吉西他濱的誕生。目前，肝門部膽管癌病人單用吉西他濱的緩解率為8%～60%，中位生存期為6.3～16個月[42]，病人的預(yù)后較之前已有顯著改善。吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物治療晚期膽管癌，能明顯提升病人的無進展生存期。表皮生長因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的靶向藥也有嘗試，但早期臨床試驗結(jié)果表明靶向藥并沒有給晚期膽管癌病人帶來明顯的益處[43]。當(dāng)前，新型PD1-PDL1免疫治療備受矚目，通過程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞識別T細(xì)胞，從而恢復(fù)T細(xì)胞的正常識別和防御攻擊功能，殺死腫瘤細(xì)胞，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。最近已有研究表明[44]：約有17%的膽管癌病人對抗體封閉PD-L1位點有顯著效果。但是，僅有約40%的膽管癌病例中腫瘤細(xì)胞表達PD-L1，且一旦腫瘤有突變，PD-L1陽性的腫瘤細(xì)胞比例更低。因此，需要對膽管癌進行進一步的免疫學(xué)分析，篩選出免疫干預(yù)的易感病例，提升免疫治療的效率，改善晚期膽管癌病人的預(yù)后。另外，新輔助放化療也是術(shù)前治療的重要部分，為手術(shù)切除以及肝移植治療肝門部膽管癌創(chuàng)造珍貴的機會。

2.姑息性引流 膽汁引流既可以作為術(shù)前減黃的一部分，也可以減輕不可切除的晚期肝門部膽管癌病人黃疸、皮膚瘙癢、腹痛等癥狀，改善其生存質(zhì)量。主要有經(jīng)皮肝穿刺引流(PTBD)、支架置入引流及手術(shù)內(nèi)引流。最近有研究表明[45]：支架聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)不僅可以達到引流的目的，還可以一定程度地抑制腫瘤生長，從而緩解了支架再狹窄的問題。

(三)肝移植

對于不可切除或R0切除不能實現(xiàn)的病人，肝移植或許是一種潛在的治療方式。研究數(shù)據(jù)表明[46]：初期嘗試行肝移植治療肝門部膽管癌的病人，預(yù)后較差；很多中心5年生存率甚至低于30%[47]，顯著低于因其他疾病行肝移植的結(jié)果。然而，當(dāng)Mayo protocol(即聯(lián)合外照射放療和5-氟尿嘧啶化療增敏的新輔助放化療)提出之后，局面明顯改善。據(jù)其初期報道，行新輔助放化療的病人，原位肝移植后5年生存率能達到82%。值得注意的是，Mayo標(biāo)準(zhǔn)有著嚴(yán)格的納入要求，僅有很少一部分病人能夠滿足，其肝移植術(shù)后5年生存率不具備很強的代表性。因而，對處于不同分期的肝門部膽管癌病人行肝移植治療的效果仍有待進一步研究去驗證。

五、結(jié)語

肝門部膽管癌是較為少見的膽道原發(fā)性腫瘤。由于缺乏明顯的臨床癥狀和早期檢測方式，腫瘤常難以診斷，導(dǎo)致肝門部膽管癌病人的總體預(yù)后較差。因此，在對膽管癌的不斷深入認(rèn)識過程中，我們迫切需要一些更加有效的檢測手段去篩選出肝門部膽管癌高危人群，并能對肝門部膽管癌病人做出早期診斷。此外，根治性R0切除是治療肝門部膽管癌的主要方式，而如何提升手術(shù)切除率仍然是一個有待解決的難題，攻克這些難題需進一步深入研究。