原發(fā)性肝癌治療進(jìn)展

萬赤丹，王國斌

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022)

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是我國第四位的常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因[1-2]，對我國人民的健康造成了極大威脅?？紤]到肝癌腫瘤生物學(xué)的復(fù)雜性和各種治療手段的局限性，應(yīng)用多學(xué)科協(xié)作、多種治療方法共存的綜合治療已成為肝癌治療領(lǐng)域的共識。近年來，高水平的臨床研究證據(jù)層出不窮，肝癌綜合治療策略仍在不斷發(fā)展和細(xì)化中。2018年美國肝病學(xué)會(AASLD)[3]和歐洲肝臟學(xué)會(EASL)[4]均更新了肝癌的診療指南，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南也在持續(xù)更新中。結(jié)合國內(nèi)肝癌診療的特點(diǎn)，原國家衛(wèi)計(jì)委和中國臨床腫瘤學(xué)會也分別于2017年和2018年推出了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》及《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》[5-6]。本文擬參考上述資料，結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)，討論肝癌臨床治療決策的最新研究進(jìn)展。

一、肝癌治療決策的基礎(chǔ)——臨床分期系統(tǒng)

現(xiàn)有的肝癌臨床分期系統(tǒng)為臨床治療決策提供了框架，目的在于確定疾病預(yù)后，并使不同病人得到充分、合適的治療。這里重點(diǎn)介紹的分期系統(tǒng)并非如TNM分期這類建立在病理學(xué)評估上的腫瘤學(xué)分期，而是做出肝癌臨床診斷時根據(jù)其臨床特征劃分的分期體系。世界范圍內(nèi)經(jīng)過驗(yàn)證的分期系統(tǒng)有6個，包括法國分期(French classification)，意大利肝癌項(xiàng)目(CLIP)分期，巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)，香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)(CUPI)[7]，香港肝癌分期系統(tǒng)(HKLC)[8]以及日本整體分期(JIS)[9]。其中，BCLC分期系統(tǒng)得到AASLD和EASL的推薦，是目前應(yīng)用最廣泛的肝癌臨床分期系統(tǒng)。BCLC分期系統(tǒng)包括與腫瘤狀態(tài)、肝功能和健康狀況(ECOG-PS)有關(guān)的預(yù)后變量，以及來自隊(duì)列研究和隨機(jī)對照研究的治療相關(guān)變量。目前，該分期系統(tǒng)還在不斷地修訂、完善中。而由國家衛(wèi)計(jì)委頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》依據(jù)我國的具體國情、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及國家規(guī)范，將肝癌根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級和體力情況評分等因素進(jìn)行分期。

肝癌的臨床分期系統(tǒng)不僅為臨床預(yù)后預(yù)測、治療方案決策提供了重要的參考，也為后來的臨床研究提供了臨床基線可比性，對于評價(jià)肝癌不同治療方式具有重要的意義。在臨床分期系統(tǒng)的框架下，研究者們不斷比較不同治療方式的優(yōu)劣和適用性，臨床指南內(nèi)容得以獲得不斷地?cái)U(kuò)充和修正。下面將以肝癌不同的治療方式為框架，討論各治療手段的優(yōu)劣、選擇和實(shí)施。

二、肝癌最主要的治療方式——手術(shù)治療

(一)肝切除術(shù)

肝切除術(shù)是肝癌最主要的根治性治療手段。但無論是AASLD指南還是EASL指南，肝癌可切除性的標(biāo)準(zhǔn)均較國內(nèi)指南保守，區(qū)別在于國內(nèi)指南將腫瘤數(shù)量、門脈主干侵犯情況等標(biāo)準(zhǔn)放得更寬。雖然對單發(fā)腫瘤大小未再成為手術(shù)切除禁忌，但對于多發(fā)腫瘤，國外指南還是嚴(yán)守米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)，而國內(nèi)指南認(rèn)為對于除Ⅲb期和Ⅳ期以外的其他病人，肝切除術(shù)同樣可能使病人受益[10-11]，甚至周圍臟器受侵犯的病人亦可考慮手術(shù)一并切除。

擬行肝切除術(shù)的病人均需進(jìn)行全身情況和肝臟情況在內(nèi)的全面評估。多年來，針對肝臟情況的評估取決于Child-Pugh分級，但越來越多的證據(jù)表明，Child-Pugh分級評估難以精確反映病人實(shí)際病情，部分Child-Pugh A級病人同樣存在顯著的門靜脈高壓、肝功能代償能力差的問題[12]。因此，目前臨床上多采用Child-Pugh分級結(jié)合吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)[13]來判斷肝臟儲備功能情況，瞬時彈性成像測定肝臟硬度也具有一定的判斷價(jià)值。若病人擬切除的肝臟體積較大，除了評估肝臟功能外，還需評估預(yù)期剩余肝臟體積(future liver remnant,FLR)，以此來計(jì)算FLR占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的百分比。隨著三維可視化系統(tǒng)在臨床應(yīng)用的逐漸廣泛，目前肝臟體積的評估已由過去的二維時代(根據(jù)CT和/或MRI的平面圖像判斷)發(fā)展為三維時代(根據(jù)CT和/或MRI的數(shù)據(jù)進(jìn)行肝臟模型重建)，肝臟體積的評估愈發(fā)精確，提高了病人治療方案選擇的準(zhǔn)確性。目前一般認(rèn)為Child-Pugh A級、ICG15<10%、FLR占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積40%以上(肝硬化病人)或30%以上(正常肝實(shí)質(zhì)病人)，是肝大塊切除術(shù)實(shí)施的必要條件[5-6]。多年來，本中心對擬接受肝大塊切除的病人常規(guī)行肝臟三維重建評估，計(jì)算機(jī)模擬切除并計(jì)算FLR，術(shù)后肝功能不全的情況鮮有發(fā)生。個別病人實(shí)際手術(shù)超過了術(shù)前預(yù)計(jì)的切肝平面，術(shù)后出現(xiàn)肝功能不全，但通過積極治療，肝功能均能恢復(fù)。所以我們認(rèn)為，隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和術(shù)后管理支持的優(yōu)化，上述必要條件的范圍存在逐步細(xì)化和拓寬的可能性。

由于肝臟的復(fù)雜解剖和豐富血供，肝切除術(shù)的手術(shù)難度較大，但隨著超聲刀、雙極電凝、區(qū)域性肝血流阻斷等手術(shù)設(shè)備和技術(shù)的改進(jìn)，近年來肝臟血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及肝臟止血技術(shù)均得到了極大的發(fā)展，目前大多數(shù)治療中心的圍手術(shù)期病死率已控制在3%以內(nèi)，腹腔鏡或機(jī)器人輔助微創(chuàng)肝切除術(shù)逐漸普及，微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)證也顯著擴(kuò)大。在實(shí)際工作中，本中心將陳孝平教授首創(chuàng)的“陳氏阻斷、懸吊技術(shù)”[14-16]應(yīng)用到腹腔鏡手術(shù)中，顯著減少了術(shù)中出血，增加了手術(shù)的安全性，也使很多復(fù)雜肝癌的腹腔鏡手術(shù)切除成為可能。關(guān)于經(jīng)腹腔鏡行肝癌切除的指征，與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[17]相比，2017年更新的治療規(guī)范中新增：①病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準(zhǔn)，一般不超過10 cm；②有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和Couinaud 1、7、8段肝切除。腹腔鏡肝切除術(shù)的適應(yīng)證的拓寬推動肝切除手術(shù)向微創(chuàng)化的方向不斷發(fā)展。我們在與國內(nèi)其他大中心學(xué)術(shù)交流中，很多學(xué)者甚至認(rèn)為“微創(chuàng)肝切除術(shù)的手術(shù)指征等同于開腹肝切除術(shù)”。目前的共識是微創(chuàng)肝切除術(shù)至少與開腹肝切除術(shù)療效相當(dāng)[18]，但我們認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)雖未被大量研究證明可延長病人無瘤生存，但微創(chuàng)手術(shù)對腹腔侵?jǐn)_較小，術(shù)后腹腔粘連較開腹手術(shù)可顯著減輕，為病人復(fù)發(fā)后再次甚至反復(fù)局部治療提供了便利，有望延長病人“帶瘤生存”時間，提高總體生存期。

預(yù)計(jì)FLR不足是影響肝癌可切除性的重要因素。肝切除術(shù)結(jié)合術(shù)前經(jīng)肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、術(shù)中消融等方法對腫瘤體積較大或腫瘤數(shù)目較多的病人能起到一定的作用。此外，自1990年幕內(nèi)雅敏教授發(fā)明門靜脈栓塞術(shù)(portal vein thrombosis, PVE)以來，二步法切肝增加FLR策略得到了逐步發(fā)展，聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)[19]是近年來肝切除手術(shù)技術(shù)的最大突破，此項(xiàng)技術(shù)在一期進(jìn)行肝臟分隔/離斷并結(jié)扎病人門靜脈分支，待健側(cè)FLR增長足夠后(一般為1～2周)，進(jìn)行二期手術(shù)切除病肝。ALPPS給予了預(yù)期FLR不足的病人進(jìn)行肝切除術(shù)的機(jī)會，提高了肝癌的R0切除率，但目前的研究顯示其并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率仍較高，因此在選擇病人時需要進(jìn)行細(xì)致全面的術(shù)前評估，同時加強(qiáng)圍手術(shù)期管理和支持。盡管ALPPS這一手術(shù)方式仍處于探索階段，在肝癌治療中尚未大規(guī)模推廣應(yīng)用，但該方法顯然能拓寬肝切除術(shù)的適應(yīng)證，具有良好的應(yīng)用前景。ALPPS手術(shù)在國外指南中還未被提及，而我國指南做了較大篇幅描述。

雖然肝切除術(shù)是目前大多數(shù)肝癌的首選治療方案，但其術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為40%～70%[20]，這也是肝癌目前采取綜合治療的主要驅(qū)動力。肝切除術(shù)后病人需密切隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的腫瘤復(fù)發(fā)，之后可根據(jù)具體復(fù)發(fā)情況采取再次切除、消融、TACE、系統(tǒng)治療等方式延長其生存期。但對于肝切除術(shù)后病人的預(yù)防性治療，目前尚無公認(rèn)的方案。微血管侵犯、組織學(xué)分化低、多灶性等因素對肝癌的早期復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測價(jià)值[20- 21]，針對此類高危復(fù)發(fā)病人，部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)后TACE治療具有一定的效果[22]，但仍需要高等級證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。對于此類肝切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人，最理想的治療方案是進(jìn)行肝移植，但在實(shí)際操作中仍存在不少問題。

(二)肝移植

肝移植是肝癌的根治性治療手段之一。對于肝移植的適應(yīng)證，目前國際上米蘭標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛。而其他擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)，例如美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)[23]、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[24]等，雖未明顯降低病人術(shù)后生存率，并有希望使更多的肝癌病人從肝移植治療中獲益，但尚缺乏更多高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證。所以國外指南特別是EASL指南明確指出米蘭標(biāo)準(zhǔn)仍為首選。國內(nèi)由于肝癌高發(fā)且普遍發(fā)現(xiàn)較晚，肝癌病人是主要的肝移植受者，故國內(nèi)指南更傾向于擴(kuò)大適應(yīng)證的UCSF標(biāo)準(zhǔn)。

供肝資源缺乏是世界性難題。肝源缺乏導(dǎo)致的肝移植等待時間延長可能導(dǎo)致肝癌病人病情加重，在等待移植過程中給予病人TACE、消融等輔助治療，可達(dá)到控制腫瘤發(fā)展的目的。對于超過肝移植適應(yīng)證的病人，通過TACE、消融治療可能降低部分病人腫瘤分期，改善預(yù)后。已有學(xué)者證實(shí)，在肝移植術(shù)前進(jìn)行射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療可以提高受者移植后5年和10年的整體生存率和無瘤生存率[25]。雖然目前移植前輔助治療方案還未達(dá)成共識，但我們認(rèn)為可根據(jù)腫瘤特點(diǎn)靈活選擇。

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，積極預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)十分必要。Rodriguez-Peralvarez等[26]的研究表明，移植后早期減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)的用量可能對降低移植后腫瘤復(fù)發(fā)率起到積極作用。而另一項(xiàng)關(guān)于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑的前瞻性、隨機(jī)、開放的多中心國際臨床試驗(yàn)[27]研究結(jié)果則顯示：肝癌肝移植受者使用mTOR抑制劑并不能改善其5年以上的長期無瘤生存率，但有助于提升術(shù)后3～5年的無瘤生存率和整體生存率，特別在低危病人中差異更為明顯。故術(shù)后早期用西羅莫司/依維莫司逐步替換他克莫司已成為國內(nèi)外多個大移植中心的常用肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案。

三、手術(shù)治療的有效補(bǔ)充——局部治療

(一)局部消融治療

局部消融治療是在腫瘤局部采用改變物理環(huán)境(射頻、微波、激光、冷凍等)或注射化學(xué)物質(zhì)(無水乙醇等)的方法誘導(dǎo)腫瘤壞死、滅殺腫瘤組織的一種治療手段，一般需結(jié)合醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對腫瘤進(jìn)行靶向定位。目前首選的消融方法是RFA和微波消融(microwave ablation,MWA)，二者在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存率等方面均無明顯差異[28]。

近年來局部消融治療在肝癌治療中的地位顯著提升，作為傳統(tǒng)意義上的姑息性治療手段，其根治性治療意義被逐步發(fā)掘。數(shù)項(xiàng)研究顯示，對于直徑≤3 cm的小肝癌，消融(RFA或MWA)與手術(shù)切除在生存率上無明顯差異[29-31]，但是這些研究在樣本量、隨機(jī)化以及隨訪時間方面均存在一定的局限性?，F(xiàn)有研究證實(shí)，在無瘤生存期和復(fù)發(fā)率等方面，手術(shù)切除更具優(yōu)勢[32-33]。依據(jù)目前國內(nèi)治療規(guī)范和指南，對于2～3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤3 cm的肝癌，可優(yōu)先考慮局部消融治療。而國外指南相對保守，僅認(rèn)為BCLC 0期的病人可考慮把局部消融治療作為一線治療。

消融治療可通過影像學(xué)進(jìn)行檢測，若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，則可行再次消融治療，若經(jīng)過2次消融治療后仍無法達(dá)到完全消融，手術(shù)切除可能獲得更好的效果。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、對肝功能影響較小等優(yōu)勢，對于肝癌治療后的局部復(fù)發(fā)病灶或肝內(nèi)新發(fā)病灶，消融治療可以反復(fù)實(shí)施，對于控制腫瘤進(jìn)展、延長病人生存具有重要意義。

(二)TACE治療

對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌病人，TACE治療是常用的治療方法之一[34-35]，尤其是對于多發(fā)腫瘤和富血供腫瘤，TACE治療可以明顯延緩腫瘤進(jìn)展，甚至達(dá)到部分緩解。但TACE治療存在一些不容忽視的問題，包括無法消除殘余癌灶、可能刺激殘癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、可能激活肝炎病毒復(fù)制等，這些問題在限制了TACE治療應(yīng)用的同時，也增加了病人的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而大多數(shù)問題無法通過改良TACE治療的方式來解決，因此TACE治療必須與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。部分巨塊型肝癌在TACE治療后病灶可能縮小，從而獲得手術(shù)機(jī)會，可聯(lián)合外科手術(shù)切除[36]；TACE聯(lián)合消融治療大肝癌，其效果優(yōu)于單純消融治療[37]；TACE聯(lián)合放射治療可用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓形成的肝癌病人[38]；TACE聯(lián)合靶向藥物、胸腺肽α1等全身治療也可能使病人受益。總的來說，目前TACE聯(lián)合其他治療方法，即綜合TACE治療的應(yīng)用已基本達(dá)成共識，但具體的治療方案仍有待進(jìn)一步確定。

TACE治療在肝癌治療中的應(yīng)用較為廣泛，并不僅限于針對癌灶本身的治療。肝腫瘤破裂出血、嚴(yán)重的局部疼痛、動靜脈瘺形成等情況均可采用TACE治療，多數(shù)能取得滿意的效果。在肝癌病人治療后的隨訪過程中，殘癌或復(fù)發(fā)灶在數(shù)字減影血管造影(DSA)下可表現(xiàn)出特征性的腫瘤染色，有較高的敏感性和特異性，并可以在發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時給予TACE治療。

(三)放射治療

放射治療(放療)暫不屬于肝癌的一線治療方案。雖然部分研究表明立體定向放療對小肝癌可作為根治性治療手段[39-40]，但長期隨訪結(jié)果和隨機(jī)對照研究的缺乏，使得其治療意義仍有待評估。放療主要應(yīng)用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲa期和Ⅲb期肝癌病人，其主要治療目的在于控制病情發(fā)展、減輕疼痛和梗阻等伴隨癥狀、提升病人生活。僅有少部分病人可能出現(xiàn)腫瘤縮小或降期，從而獲得手術(shù)切除機(jī)會[38]。肝切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的高危病人，輔助放療可能減低其復(fù)發(fā)概率[41]。

隨著近年來核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，內(nèi)放射治療成為了肝癌局部治療的一種有效手段。內(nèi)放射治療通過植入放射性粒子，對腫瘤組織，特別是主要管腔內(nèi)的癌栓進(jìn)行低劑量輻射，對腫瘤細(xì)胞有著較好的殺傷效果。目前常用的放射性粒子包括碘-131(131I)單克隆抗體、釔-90(90Y)微球、125I粒子等[42]。除姑息性治療以外，內(nèi)放射治療對于肝切除或肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的病人同樣有著積極的治療意義，其全面準(zhǔn)確的治療方案有待更多的高質(zhì)量臨床研究來確證。

四、未來肝癌治療的突破口——全身治療

(一)分子靶向藥物

多項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)[[43-44]已經(jīng)充分證實(shí)索拉非尼對于晚期肝癌病人的有效治療效果，不同人種、不同病因的晚期肝癌病人均能通過索拉非尼治療得到一定的生存獲益。過去十余年中，索拉非尼是唯一的一種被廣泛批準(zhǔn)應(yīng)用晚期肝癌一線靶向藥物，但目前這一情況已得到改變。

2018年9月我國藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)侖伐替尼(lenvatinib)用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝癌病人。這一批準(zhǔn)主要基于開放式Ⅲ期試驗(yàn)REFLECT研究[45]的結(jié)果，這項(xiàng)侖伐替尼與索拉非尼頭對頭比較的非劣效試驗(yàn)結(jié)果顯示：使用侖伐替尼與索拉非尼治療的晚期肝癌病人在總生存期方面無明顯差別，侖伐替尼在中位無進(jìn)展生存期、中位進(jìn)展時間以及客觀緩解率方面均優(yōu)于索拉非尼。雖整體研究顯示二者在總生存期方面無明顯差別，但該研究中納入中國病人288名，在中國病人的亞群體分析中，侖伐替尼在總生存期方面達(dá)到了良好的效果，中位總生存期明顯延長(15.0個月比10.2個月)。以上研究結(jié)果表明，侖伐替尼的治療效果不劣于索拉非尼，針對我國晚期肝癌病人，侖伐替尼與索拉非尼相比更具優(yōu)勢。目前侖伐替尼已在我國、美國、日本、歐洲獲批治療晚期肝癌，侖伐替尼與其他治療方式的聯(lián)合方案有待進(jìn)一步研究。

經(jīng)RESORCE研究證實(shí)，對于索拉非尼治療進(jìn)展的受試者，采用瑞戈非尼二線治療仍然具有生存獲益。瑞戈非尼也已在我國獲批用于既往索拉非尼耐藥的晚期肝癌病人，目前被多個臨床指南推薦為晚期肝癌二線用藥。此外，卡博替尼(CELESTIAL研究[46])、雷莫蘆單抗(REACH-2研究)、阿帕替尼等靶向藥物也在各自的臨床試驗(yàn)中取得了顯效的結(jié)果，是晚期肝癌病人的新選擇。

(二)免疫治療

程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)單抗目前被CSCO指南推薦為晚期肝癌二線治療方案，其有效性已被針對晚期肝癌病人的CheckMate-040、KEYNOTE-224研究[47-48]所證實(shí)。2017年，美國FDA加速批準(zhǔn)PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)用于MSI-H或者dMMR類型的實(shí)體瘤。是首款不按照腫瘤來源，而直接按照生物標(biāo)志物就可以使用的抗癌藥物(異病同治)，具有里程碑式的意義。但PD-1單抗的臨床應(yīng)用價(jià)值可能不止于此，PD-1聯(lián)合侖伐替尼、貝伐單抗、阿帕替尼等藥物的治療方案同樣顯示出了良好的治療效果，其中PD-1聯(lián)合貝伐單抗治療晚期初治肝癌的方案被美國FDA授予“突破性療法”。以上研究預(yù)示著PD-1單抗在晚期肝癌中良好的應(yīng)用前景，有希望成為晚期肝癌的一線治療方案。

此外，免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素α，胸腺肽α1等)、細(xì)胞免疫治療等治療手段亦表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用[49]，有待大規(guī)模臨床研究加以驗(yàn)證。

(三)系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物對肝臟損傷較大，可能加重肝炎肝硬化，并激活乙型肝炎病毒復(fù)制，對我國肝癌病人沒有明確的治療效益。目前被批準(zhǔn)用于晚期肝癌治療的系統(tǒng)化療方案主要是含奧沙利鉑的FOLFOX4方案，該方案已被Ⅲ期臨床研究(EACH研究)[50]證實(shí)，針對中國病人群，其總生存期、無進(jìn)展生存期、客觀緩解率等較單藥阿霉素均有明顯優(yōu)勢。此外，三氧化二砷對中晚期肝癌可能具有一定的姑息治療作用，對控制腫瘤進(jìn)展、改善病人生活質(zhì)量具有一定幫助。

(四)中醫(yī)中藥治療

目前已有多種現(xiàn)代中藥制劑獲批并在肝癌治療臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，以往中醫(yī)中藥被詬病缺少的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也逐漸豐富起來。其中，由陳孝平教授組織的多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)槐耳顆粒對預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)有效，可顯著降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[51]。

(五)抗病毒治療

病毒性肝炎是我國肝癌的主要病因，以乙型肝炎為主，少數(shù)為丙型肝炎。TACE、分子靶向藥物、系統(tǒng)化療等治療均有可能激活肝炎病毒復(fù)制，進(jìn)一步損傷病人的肝功能。因此，積極有效的抗病毒治療是十分必要的，應(yīng)貫穿肝癌治療的全過程，并定期監(jiān)測病毒復(fù)制情況。

(六)其他治療

在肝癌的治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)支持對癥治療，包括護(hù)肝、利膽、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)治療等，同時應(yīng)重視心理疏導(dǎo)，協(xié)助調(diào)節(jié)病人心理狀態(tài)。這些支持治療措施有助于病人減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提升抗腫瘤治療效果，是肝癌綜合治療中不可或缺的部分。

五、結(jié)論

肝癌的治療手段較多，在制定肝癌的綜合治療方案時，需要權(quán)衡病人腫瘤因素、機(jī)體情況以及社會經(jīng)濟(jì)因素等多方面情況，合理選擇各治療手段，制定個體化治療方案，最終達(dá)到延長病人生存時間、改善病人生存質(zhì)量的目的。