MAH在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移中的質(zhì)量管控解析

劉曉利 何佩妍 張艷莉 陳海鵬

MAH全稱Marketing Authorization Holder，中文“上市許可持有人制度”。簡單來說，就是持有產(chǎn)品技術(shù)的科研個體、研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)等主體，向行政審批機(jī)關(guān)提出該產(chǎn)品的上市許可申請，并依法取得該產(chǎn)品的上市許可批件，承擔(dān)產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)質(zhì)量安全主要責(zé)任的制度。

2019年，我國MAH制度正式實(shí)施?！端幤饭芾矸ā贰端幤纷怨芾磙k法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等規(guī)章、指南對MAH制度作了具體細(xì)化，構(gòu)建了我國的MAH制度。MAH制度的實(shí)施對于激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力、促進(jìn)專業(yè)化分工、優(yōu)化市場資源配置、減少重復(fù)建設(shè)、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展、滿足公眾用藥需求都具有非常重要的意義。

MAH制度的實(shí)施，顯著激發(fā)了醫(yī)藥市場的活力，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移的需求也急劇增加。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的生命周期全過程中一個重要環(huán)節(jié)，通過技術(shù)轉(zhuǎn)移將實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)成果轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)，或是在不同生產(chǎn)單位之間的轉(zhuǎn)移。技術(shù)轉(zhuǎn)移涉及藥物的處方、制備工藝、廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制等各個方面。企業(yè)在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)需要涉及多個部門、多種機(jī)構(gòu)甚至多家企業(yè)，涉及大量資金、人員和資源投入，并非一朝一夕能完成。

在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，常遇到的問題之一是商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量不能達(dá)到研究階段或小規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)水平，接受轉(zhuǎn)移單位的生產(chǎn)水平常常達(dá)不到原研單位的產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)水平，從而造成產(chǎn)業(yè)化的困難，甚至?xí)斐扇肆拓?cái)力資源的浪費(fèi)。在企業(yè)之間的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目中，也常存在企業(yè)質(zhì)量體系及管理體系、企業(yè)文化差異大等問題，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移過程中溝通協(xié)調(diào)時(shí)間長，轉(zhuǎn)移周期長，轉(zhuǎn)移效率低下。

無論是轉(zhuǎn)出方還是接收方，都希望最大程度降低轉(zhuǎn)出方和接收方的成本，縮短投放市場的時(shí)間，減少重復(fù)勞動，確保轉(zhuǎn)移后工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，即希望“一次就把項(xiàng)目做好”，投入最少的資源，最快地回收成本。因此，高效率、高質(zhì)量、短時(shí)間完成藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品快速上市，對于企業(yè)的高效運(yùn)營和市場競爭力提升有著重要意義。

一、產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目質(zhì)量管控關(guān)鍵點(diǎn)

在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移活動中，需要注意三個基本原則：通過文件系統(tǒng)確保轉(zhuǎn)移雙方生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的一致性；通過系統(tǒng)、規(guī)范的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目管理流程，確保技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施有序、可控；通過全過程風(fēng)險(xiǎn)管理體系，確保實(shí)施過程的風(fēng)險(xiǎn)可控、產(chǎn)品質(zhì)量可控。

基于以上基本原則，以一個中成藥M從A企業(yè)轉(zhuǎn)移到B企業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目為例，介紹技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目質(zhì)量管控關(guān)鍵點(diǎn)。

1.建立專業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)

建立專業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)是做好質(zhì)量管控，保證項(xiàng)目順利完成最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)出方與接收方應(yīng)就產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移的基本情況，組建正式的技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)，匯集各部門的專業(yè)人員，包括生產(chǎn)部門、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、設(shè)備工程部、生產(chǎn)車間專業(yè)人員，明確項(xiàng)目目標(biāo)、項(xiàng)目架構(gòu)、項(xiàng)目成員職責(zé)，并明確轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方各自的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

2.開展全面的技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評估

開展全面的技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評估，做好風(fēng)險(xiǎn)控制是做好質(zhì)量管控的關(guān)鍵點(diǎn)之一，確定項(xiàng)目目標(biāo)后，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人組織相關(guān)部門的核心成員，基于風(fēng)險(xiǎn)評估理念，開展技術(shù)轉(zhuǎn)移前的差距分析。通過考察轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)場地與設(shè)備的基本適應(yīng)性、產(chǎn)能情況，在全面的差距分析中比較轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方的廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝及工藝參數(shù)的差異，通過風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)轉(zhuǎn)移后產(chǎn)品生產(chǎn)存在的風(fēng)險(xiǎn)，并提出控制措施，包括確定是否需要試產(chǎn)以確定工藝參數(shù)，是否需要改造廠房或公共系統(tǒng)，是否需要新增設(shè)備、模具和工器具等。

轉(zhuǎn)入方項(xiàng)目組成員，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝，設(shè)備，開展共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估，綜合考慮藥品的特征、工藝流程和預(yù)定的用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，確定是否需要開展清潔驗(yàn)證，形成共線生產(chǎn)評估報(bào)告。

3.制定技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃

制定詳細(xì)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃是做好質(zhì)量管控的重要手段，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評估中確定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施和清潔驗(yàn)證方案，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人制定詳細(xì)的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃。項(xiàng)目計(jì)劃應(yīng)包含文件準(zhǔn)備計(jì)劃、廠房設(shè)施設(shè)備改造計(jì)劃、物料準(zhǔn)備計(jì)劃、試產(chǎn)計(jì)劃、清潔驗(yàn)證計(jì)劃、工藝驗(yàn)證計(jì)劃、分析方法轉(zhuǎn)移計(jì)劃、新增品種生產(chǎn)許可申報(bào)計(jì)劃和項(xiàng)目總結(jié)。

應(yīng)特別重視文件準(zhǔn)備計(jì)劃，確保產(chǎn)品知識得到系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移。文件準(zhǔn)備計(jì)劃應(yīng)列出轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方各自應(yīng)提交的文件清單，確定需共同制定文件的審核流程，并明確完成時(shí)間。轉(zhuǎn)出方應(yīng)向轉(zhuǎn)入方提供品種標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，原料，中間產(chǎn)品及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品關(guān)鍵工藝參數(shù)，質(zhì)量指標(biāo)等工藝，質(zhì)量資料。轉(zhuǎn)入方應(yīng)向轉(zhuǎn)出方提供關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備信息（含設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證情況）、公共系統(tǒng)確認(rèn)情況、生產(chǎn)設(shè)備共線產(chǎn)品說明、相關(guān)生產(chǎn)管理，設(shè)備操作、維護(hù)、保養(yǎng)操作規(guī)程等。雙方應(yīng)共同制定轉(zhuǎn)移后產(chǎn)品工藝規(guī)程，生產(chǎn)指令，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等文件。

項(xiàng)目計(jì)劃應(yīng)由轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方共同制定，包括詳細(xì)內(nèi)容、流程、轉(zhuǎn)移的日程表、完成轉(zhuǎn)移的判定標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)評估。

應(yīng)確保項(xiàng)目計(jì)劃經(jīng)過充分溝通，保證團(tuán)隊(duì)成員清晰了解項(xiàng)目的主要內(nèi)容、重要內(nèi)容、關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)、各模塊計(jì)劃中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及控制措施，以確保項(xiàng)目能按計(jì)劃實(shí)施，減少風(fēng)險(xiǎn)和偏差的發(fā)生。

4.推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目實(shí)施

有效推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目實(shí)施，是做好質(zhì)量管控的關(guān)鍵抓手，項(xiàng)目計(jì)劃制定后，各模塊項(xiàng)目負(fù)責(zé)人根據(jù)項(xiàng)目計(jì)劃推進(jìn)實(shí)施。在實(shí)施過程中應(yīng)注意以下方面內(nèi)容：

廠房、設(shè)施、設(shè)備改造，應(yīng)考慮產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝需求，考慮廠房設(shè)施設(shè)備，潔凈公用工程，工藝設(shè)備，包括設(shè)備材質(zhì)，性狀，尺寸等進(jìn)行比較，制定技術(shù)差異分析、風(fēng)險(xiǎn)評估，確定需改造或新增設(shè)備具體情況，可能包括設(shè)備選型，試機(jī)，設(shè)備確認(rèn)計(jì)劃，廠房改造等。

試產(chǎn)，應(yīng)根據(jù)技術(shù)差距分析結(jié)果，如在驗(yàn)證前需進(jìn)行試產(chǎn)以確定轉(zhuǎn)移后生產(chǎn)工藝，需制定詳細(xì)試產(chǎn)計(jì)劃，確定試產(chǎn)的批次，批量，重點(diǎn)摸索可能存在風(fēng)險(xiǎn)工藝。試產(chǎn)時(shí)應(yīng)制定試制方案，并對轉(zhuǎn)入方技術(shù)團(tuán)隊(duì)開展培訓(xùn)，雙方共同參與試產(chǎn)，以保證試產(chǎn)的成功率，提升實(shí)施效率。

清潔驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證是證明清潔工藝可將活性物質(zhì)、清潔劑、微生物、內(nèi)毒素等污染清除至可接受水平的文件化證據(jù)，應(yīng)當(dāng)通過共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估，確定需開展清潔驗(yàn)證的設(shè)備，通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定影響清潔效果和性能的關(guān)鍵因素制定清潔驗(yàn)證方案。

工藝驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證是證明工藝具備能持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)能力最科學(xué)的依據(jù)，也是為注冊批準(zhǔn)提供最有力的證據(jù)，應(yīng)根據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評估，制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，制定工藝驗(yàn)證范圍與深度，包括：工藝參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)、過程控制、關(guān)鍵過程控制、工藝范圍和限度等。工藝驗(yàn)證的流程應(yīng)包括但不限于驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估、驗(yàn)證方案制定，培訓(xùn)，驗(yàn)證實(shí)施，驗(yàn)證報(bào)告編訂。

分析方法轉(zhuǎn)移，應(yīng)基于轉(zhuǎn)出方提供的信息，如產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析方法，制定品種分析方法轉(zhuǎn)移方案，并完成轉(zhuǎn)移報(bào)告，根據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告制定轉(zhuǎn)入后產(chǎn)品檢驗(yàn)SOP，原料，輔料，中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

注冊報(bào)批和生產(chǎn)，完成工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、分析方法轉(zhuǎn)移，建立品種技術(shù)文件，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，按照當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)法規(guī)組織資料，申請新增品種生產(chǎn)許可，完成現(xiàn)場核查，獲得批復(fù)后投入商業(yè)化生產(chǎn)。

5.做好技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目總結(jié)

做好技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目總結(jié)，能更好地積累經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，在以后項(xiàng)目中更好地做好質(zhì)量管控。在取得生產(chǎn)許可后，技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目正式結(jié)束。應(yīng)完成項(xiàng)目總結(jié)報(bào)告，總結(jié)項(xiàng)目實(shí)施過程中獲得的經(jīng)驗(yàn)，明確存在的問題，并提出改進(jìn)措施，為將來的持續(xù)改進(jìn)提供支持。

二、企業(yè)做好技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目質(zhì)量管控的幾點(diǎn)思考

在產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目實(shí)踐過程中，我們不斷積累技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)，提出以下幾點(diǎn)思考與建議：

1.建立適合企業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移管理制度，保障技術(shù)轉(zhuǎn)移順利開展

為確保產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目推進(jìn)順利，建立完善、系統(tǒng)的技術(shù)轉(zhuǎn)移制度是關(guān)鍵因素。國內(nèi)外有不少專業(yè)組織與部門發(fā)布了多份關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)與指導(dǎo)原則，如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、國際制藥工程學(xué)會（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）、美國注射劑協(xié)會（Parenteral Drug Association ，PDA），以及我國《中華人民共和國藥典》，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心等，都對技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目作了明確規(guī)定。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品類型等實(shí)際情況，按照上述各項(xiàng)法規(guī)，建立適合本企業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)移管理制度。如，生產(chǎn)M產(chǎn)品企業(yè)建立適合企業(yè)特點(diǎn)的《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)管理規(guī)程》《產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移管理規(guī)程》等制度，通過制度保障技術(shù)轉(zhuǎn)移順利開展。

2.建立轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方質(zhì)量體系間的溝通、協(xié)調(diào)機(jī)制

在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方的質(zhì)量體系管理文化和管理模式可能存在差異，可能會導(dǎo)致項(xiàng)目實(shí)施過程中出現(xiàn)分歧，影響項(xiàng)目進(jìn)度。因此，項(xiàng)目組成員在建立項(xiàng)目計(jì)劃時(shí)就應(yīng)充分考慮建立轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方質(zhì)量體系的溝通、協(xié)調(diào)機(jī)制。建立多向、扁平化的溝通機(jī)制，利用會議、溝通函、問題反饋表等多種溝通模式，可以極大地提升溝通效率和項(xiàng)目實(shí)施效率。

3.基于風(fēng)險(xiǎn)評估的技術(shù)轉(zhuǎn)移計(jì)劃，有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，提升轉(zhuǎn)移效率

風(fēng)險(xiǎn)管理是對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估和控制的系統(tǒng)化過程，在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段中是幫助高效完成產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移的有效工具。在技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于評估項(xiàng)目每個階段的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以確保產(chǎn)品質(zhì)量、療效和患者安全。企業(yè)在M產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目中引入了差距分析、風(fēng)險(xiǎn)評估等方法，通過控制風(fēng)險(xiǎn)，高效完成技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品快速投產(chǎn)和商業(yè)化生產(chǎn)。

三、結(jié)論

隨著MAH制度的持續(xù)實(shí)施，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移已成為國內(nèi)醫(yī)藥市場重要的業(yè)務(wù)活動之一。在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，企業(yè)要正確轉(zhuǎn)移信息、知識和技術(shù)，必須理解產(chǎn)品的質(zhì)量是源于設(shè)計(jì)的，在技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目中通過風(fēng)險(xiǎn)評估，從設(shè)計(jì)上把握產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，找出降低風(fēng)險(xiǎn)等級的有效控制措施；結(jié)合企業(yè)自身特點(diǎn)搭建高效的技術(shù)轉(zhuǎn)移管理制度與體系，有效推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移各個階段的進(jìn)度和費(fèi)用控制，建立高效的項(xiàng)目溝通機(jī)制，融合轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方的質(zhì)量管理體系，可大幅提升技術(shù)轉(zhuǎn)移的成功率，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目快速完成，產(chǎn)品在商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝可控，質(zhì)量穩(wěn)定，為企業(yè)在競爭激烈的市場中占得先機(jī)。