甲狀腺癌新生淋巴管與淋巴轉(zhuǎn)移的研究進展

李旭 張艷

摘要：甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，多數(shù)呈惰性，淋巴轉(zhuǎn)移是其常見的轉(zhuǎn)移方式，決定腫瘤的臨床分期和預后。腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移機制是多年來的研究熱點，目前已取得一些成果。本文將從淋巴管分子標志物及在新生腫瘤中的臨床應用、淋巴管新生機制及在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中的作用、淋巴管引流示蹤前哨淋巴結(jié)及超聲在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應用等進行綜述，尤其對常規(guī)超聲、經(jīng)靜脈超聲造影、經(jīng)淋巴超聲造影在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應用進行詳細描述。

關(guān)鍵詞：甲狀腺癌；淋巴轉(zhuǎn)移；超聲造影

中圖分類號： R44? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0409-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15694

Progress in Lymphangiogenesis and Lymphatic Metastasis of Thyroid Carcinoma

LI Xu 2，ZHANG Yan 2

1Chinese PLA Medical School，Beijing 100853，China

2Department of Ultrasound，The First Medical Centre of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：ZHANG Yan Tel：010-6693524 E-mail：zhangyaner301@126.com

ABSTRACT：Thyroid carcinoma is a common endocrine malignancy，with most cases being indolent.Lymphatic metastasis as a representative metastasis type defines the clinical stage and prognosis of thyroid carcinoma.The mechanism of lymphatic metastasis in malignancies has been a research hotspot for years，and certain progress being achieved.This article reviews the molecular markers of lymphatic vessels and their application in diagnosis and treatment of neoplasms，the mechanism and role of lymphangiogenesis in lymphatic metastasis，the tracing methods for sentinel lymph nodes by lymphatic drainage，and the use of ultrasound in cervical lymph node metastasis of thyroid carcinoma.Especially，this paper details the application of conventional ultrasound，transvenous contrast-enhanced ultrasound，and trans-lymphatic contrast-enhanced ultrasound in cervical lymph node metastasis of thyroid carcinoma.

Key words：thyroid carcinoma；lymphatic metastasis；contrast-enhanced ultrasound

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：409-413

甲狀腺癌發(fā)病率近年來居高不下，且增長速度較快，女性患者中每10萬人每年新發(fā)甲狀腺癌約10.1人，是男性患者的3倍，且每20例女性惡性腫瘤患者中就有1例甲狀腺癌患者［1］。甲狀腺癌中約90%為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），早期就可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，30%～80%的PTC患者在確診時即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，50%～75%的髓樣癌患者有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且當中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4枚時，同側(cè)頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達98%。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌患者復發(fā)率增高和存活率降低的危險因素，尤其對于中老年患者（＞55歲），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組10年生存率較未轉(zhuǎn)移組下降5%～10%［2］。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）作為腫瘤轉(zhuǎn)移最早出現(xiàn)的一個或一組淋巴結(jié)，早期反映腫瘤淋巴引流區(qū)域的情況。國際和國內(nèi)均建議對在術(shù)前或術(shù)中檢查時已證實有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，但并不主張進行預防性清掃［3-4］。因此，準確評估甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)狀況直接決定患者治療方案的選擇和預后評估。

1 淋巴管內(nèi)皮標志物的發(fā)展及應用

近年來，隨著淋巴管內(nèi)皮標志物的不斷發(fā)現(xiàn)，腫瘤淋巴管轉(zhuǎn)移病理機制的研究逐漸深入。常用的淋巴管內(nèi)皮標志物有：血管內(nèi)皮生長因子受體-3（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-3）、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1、腎小球足細胞表面蛋白、抗足細胞表面蛋白單克隆抗體、轉(zhuǎn)錄因子Prox-1等。

淋巴管內(nèi)皮標志物的表達位置存在較大差異。VEGFR-3是第一個被發(fā)現(xiàn)，且也是目前研究較多的淋巴管內(nèi)皮標志物，主要表達于成年組織淋巴管和胚胎時期血管的內(nèi)皮細胞，可與淋巴內(nèi)皮相對特異生長因子如血管內(nèi)皮生長因子-C和血管內(nèi)皮生長因子-D等結(jié)合，具有激發(fā)淋巴管內(nèi)皮細胞增殖與遷移的功能，病理狀態(tài)（如腫瘤）時，激活的VEGFR-3還可發(fā)揮促血管生成活性，因此VEGFR-3也可以在血管內(nèi)皮細胞中被發(fā)現(xiàn)。淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1是淋巴管內(nèi)皮細胞表面受體，主要在成體淋巴管內(nèi)皮細胞中表達，在肝竇內(nèi)皮細胞中也有表達，但在血管內(nèi)皮細胞中一般無表達，具有攝取透明質(zhì)酸酶，并轉(zhuǎn)運至淋巴液的作用。足細胞表面蛋白主要在小的淋巴管內(nèi)皮細胞中表達，在淋巴管瘤和具有淋巴分化的血管肉瘤中也有表達，但在具有平滑肌細胞的大淋巴管和淋巴導管上不表達，在淋巴管系統(tǒng)的生成過程中具有促進內(nèi)皮細胞遷移、黏附和小管形成的作用?？棺慵毎砻娴鞍讍慰寺】贵w主要在淋巴管內(nèi)皮、胎兒生殖母細胞和某些生殖細胞腫瘤細胞的細胞膜上表達，可特異結(jié)合淋巴管內(nèi)皮細胞中的糖蛋白，不與血管內(nèi)皮反應，是一種高選擇性淋巴管內(nèi)皮標志物。轉(zhuǎn)錄因子Prox-1在細胞核中表達，特異性在胚胎、成人正常及腫瘤組織內(nèi)的淋巴管中表達，在多種組織的非內(nèi)皮細胞如晶狀體、心臟、肝臟、胰腺和神經(jīng)細胞等中亦有表達，主要調(diào)控內(nèi)皮細胞向淋巴管分化。淋巴管內(nèi)皮標志物雖然每一種都可以在淋巴管中表達，但特異度卻不高，許多學者常聯(lián)合其中兩種或以上來提高淋巴管的識別率，其中，以抗足細胞表面蛋白單克隆抗體、VEGFR-3和淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1應用較多［5］。

通過檢測淋巴管內(nèi)皮標志物，可獲得淋巴管密度（lymph vessel density，LVD），即顯微鏡下每單位平方厘米內(nèi)的淋巴管數(shù)目［6］。通過對乳腺癌、宮頸癌、消化道惡性腫瘤及黑色素瘤以往研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤周圍的LVD明顯高于腫瘤內(nèi)部的LVD，而腫瘤周圍的LVD則和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期和預后等明顯相關(guān)［7–9］。

LVD在甲狀腺腫瘤中的表達程度與病理類型有關(guān)，惡性腫瘤的LVD較良性腫瘤及正常組織的LVD高［10］。惡性腫瘤中，髓樣癌的LVD高于PTC的LVD，而PTC的LVD又較濾泡癌的LVD高［11-12］。PTC的不同亞型間LVD亦有差異，經(jīng)典型的LVD比濾泡亞型的LVD高，這可能是呈浸潤性生長的PTC和髓樣癌的腫瘤細胞更容易進入淋巴管經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移，而濾泡癌和濾泡亞型PTC則因包膜的阻擋更易經(jīng)血行轉(zhuǎn)移的原因［11］。此外，高LVD的腫瘤也更易侵襲局部組織，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復發(fā)［10，13］。眾所周知，病理需要在光鏡下發(fā)現(xiàn)包膜或血管浸潤與否來鑒別濾泡癌與濾泡腺瘤，這容易存在漏誤診，最近有學者發(fā)現(xiàn)濾泡癌的LVD高于濾泡腺瘤，這為臨床鑒別甲狀腺惡性潛能未定的濾泡性腫瘤（濾泡癌、濾泡腺瘤）提供了新的可能［14］。

2 腫瘤新生淋巴管與淋巴的轉(zhuǎn)移

淋巴管以盲端起始于組織內(nèi)，逐級匯合后經(jīng)淋巴導管將淋巴液匯入靜脈中。實體腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移中，淋巴管以出芽方式新生，不斷靠近腫瘤原發(fā)灶，腫瘤原發(fā)灶突破基底膜后向淋巴管所在方向生長，二者的“雙向奔赴”為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了原始物理基礎(chǔ)［15］。腫瘤細胞進入淋巴管的機制可能如下：（1）淋巴管壁的機械性損傷或破壞；（2）腫瘤細胞順趨化因子的濃度梯度轉(zhuǎn)移并通過淋巴管內(nèi)皮瓣連接處進入；（3）腫瘤細胞誘導淋巴管的通透性增加；（4）腫瘤細胞誘導淋巴管內(nèi)皮細胞收縮形成侵襲門洞［15］。

腫瘤細胞或碎片進入淋巴管后，可通過輸入淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，早期主要集中在被膜下竇或小梁周竇，髓質(zhì)不受侵犯，最近有學者研究發(fā)現(xiàn)，即使只是微轉(zhuǎn)移，也可以只出現(xiàn)在淋巴結(jié)髓質(zhì)中，而皮質(zhì)不受影響［16］。進入淋巴結(jié)的腫瘤細胞或碎片可被巨噬細胞清除，部分逃逸的細胞或碎片經(jīng)輸出淋巴管轉(zhuǎn)移到下一級別淋巴結(jié)，甚至經(jīng)胸導管轉(zhuǎn)移到血液系統(tǒng)，向遠處轉(zhuǎn)移，但當輸入淋巴管受到其他非腫瘤原因堵塞時，腫瘤細胞則經(jīng)淋巴旁路向同水平或下一水平的其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此現(xiàn)象臨床稱為跳躍式轉(zhuǎn)移，因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的隱匿性和不確定性給臨床治療帶來挑戰(zhàn)［17］。

3 淋巴管及SLN的示蹤方法

組織毛細血管內(nèi)皮細胞間隙為30～50 nm，毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為120～500 nm，目前臨床常用的淋巴示蹤劑直徑為100～150 nm。示蹤劑可直接進入毛細淋巴管，從而集聚在區(qū)域淋巴結(jié)，實現(xiàn)淋巴結(jié)的示蹤［2］。

臨床上SLN定位主要通過皮下、皮內(nèi)、瘤旁、瘤內(nèi)等部位注射示蹤劑，如亞甲藍、納米碳、核素或吲哚菁綠等，根據(jù)染色或顯影淋巴管的走行尋找腫瘤引流區(qū)域的SLN。目前SLN定位方法僅在術(shù)中所用，淋巴結(jié)的性質(zhì)并不能在術(shù)前得到明確診斷。目前臨床定位SLN的常用方法為核素法和染料法，但也存在諸多不足之處：（1）亞甲藍易向次級淋巴結(jié)引流，容易遺漏SLN，且具有一定的神經(jīng)毒性和光毒性，甚至可能引起過敏及胎兒畸形，在妊娠期婦女中禁用；（2）納米碳長期在體內(nèi)駐留，易污染周圍組織，若染色皮膚將對患者造成視覺不美觀；（3）核素靶向聚集，不易向次級淋巴結(jié)引流，SLN識別準確率高，但需要特殊的試劑和設備，費用昂貴且具有放射性，臨床應用受限；（4）吲哚菁綠作為近紅外熒光成像最常用的造影劑，同樣易擴散到次級淋巴結(jié)，需要特殊的成像設備，且碘過敏者禁用，在評估患者淋巴水腫中應用較多，在甲狀腺癌SLN的示蹤中目前應用較少［2，18］。

超聲造影劑通過增強背向散射提高組織顯影能力，多年來的臨床應用表明其具有便捷、有效、安全性好等優(yōu)勢，可經(jīng)管道或管腔成像，已成功用于腫瘤良惡性鑒別，腔道功能和梗阻等疾病的診斷，如經(jīng)皮注射超聲造影劑顯示淋巴管及SLN的方法在早期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中獲得良好效果，且目前已寫入《乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢規(guī)范化操作指南（2022精要版）》中［19］。在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中，盡管近年來不少研究發(fā)現(xiàn)超聲造影具有良好的應用前景，但由于頸部解剖結(jié)構(gòu)的特殊性及甲狀腺淋巴引流的復雜性，目前臨床應用還較少。

4 常規(guī)超聲及經(jīng)靜脈、經(jīng)淋巴管超聲造影的表現(xiàn)

超聲作為一種經(jīng)濟且實時的影像學檢查方法，在淺表組織的診斷中準確率高，能早期發(fā)現(xiàn)頸部異常的淋巴結(jié)。甲狀腺癌來源的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲可表現(xiàn)為圓形、淋巴門的缺失、高回聲、微鈣化、囊性變及周邊型血供。常規(guī)超聲對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度小于50%，側(cè)頸區(qū)的靈敏度稍高，為70%～82%［20-21］。

超聲造影作為近幾年的新起之秀，應用較多的是經(jīng)靜脈超聲造影，即肘靜脈團注造影劑后，注射生理鹽水，觀察病灶血流灌注情況。而前述經(jīng)皮經(jīng)腺體注射超聲造影劑顯示淋巴管及SLN的方法被稱為經(jīng)淋巴管超聲造影。近年來經(jīng)靜脈及經(jīng)淋巴管超聲造影在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中應用已越來越多。

經(jīng)靜脈超聲可為臨床提供豐富的血流微灌注信息，其診斷甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度（82%比72%）、準確度（79%比72%）較常規(guī)超聲高，可發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲漏診的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中向心性/混合性增強、高增強、不均勻增強、增強時范圍擴大都是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性表現(xiàn)，這些表現(xiàn)在良性淋巴結(jié)中也偶有報道［20–22］。不管常規(guī)超聲還是經(jīng)靜脈超聲造影對淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移都不敏感，且經(jīng)靜脈超聲造影是局限于常規(guī)超聲能發(fā)現(xiàn)靶目標的基礎(chǔ)上，但淋巴顯影時間短，選取觀察切面不當時，易錯過纖細淋巴門的灌注情況，從而誤診，并且注射一次造影劑也只能觀察一個淋巴結(jié)，對于多個可疑淋巴結(jié)的患者則存在明顯不足［23］。

經(jīng)淋巴管超聲造影具有較高的時間、組織及空間分辨率，可以全面清晰地觀察淋巴管和淋巴結(jié)內(nèi)微泡的運動，從而捕捉到淋巴管和直徑大于2 mm的微小轉(zhuǎn)移灶，為腫瘤早期轉(zhuǎn)移提出參考依據(jù)。在甲狀腺組織中，經(jīng)淋巴管造影可模擬淋巴引流的生理過程，使淋巴引流顯示更加客觀和完整［24］。

在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，經(jīng)淋巴管超聲造影可以明顯提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率，尤其是頸中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)）和直徑小于1 cm的淋巴結(jié)。隨著時間的推移，反應性增生的淋巴結(jié)淋巴門呈漸進性增強，但腫瘤浸潤的淋巴結(jié)卻始終處于不規(guī)則環(huán)狀增強、不均勻增強或無增強狀態(tài)，此時對灌注缺損區(qū)行超聲/經(jīng)淋巴管超聲造影引導下針吸細胞學病理檢查，可顯著提高穿刺組織的陽性檢出率［25–27］。

代謝活躍的腫瘤組織替代正常淋巴結(jié)組織后，病灶較正常組織血供增加，在經(jīng)淋巴超聲造影中表現(xiàn)為無灌注，而在經(jīng)靜脈超聲造影中則表現(xiàn)為高灌注。與淋巴結(jié)病理切片對比，在經(jīng)淋巴管超聲造影中，髓質(zhì)中的轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為灌注缺損，種植在淋巴結(jié)邊緣竇的腫瘤則表現(xiàn)為淋巴結(jié)周邊環(huán)狀高增強連續(xù)性中斷，而在經(jīng)靜脈超聲造影的動脈早期，這些轉(zhuǎn)移灶與周圍淋巴組織相比均有不同程度的增強［16，24］。目前在一項納米碳及超聲造影對甲狀腺癌手術(shù)患者近期結(jié)局的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影術(shù)在示蹤淋巴結(jié)的效果方面優(yōu)于納米碳示蹤技術(shù)（陽性率：97.5%比82.5%，P＜0.05）［28］。

5 總結(jié)和展望

超聲造影術(shù)能在術(shù)前全面客觀地呈現(xiàn)甲狀腺及引流區(qū)域淋巴結(jié)的淋巴灌注狀況，隨著研究的深入，淋巴結(jié)多樣性灌注特征的病理機制將逐步得到解析，術(shù)前評估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況也將越來越準確。而甲狀腺的淋巴管分布及淋巴液循環(huán)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性研究或?qū)槟[瘤的侵襲性早期預警提供更為有效的依據(jù)，是未來較有前景的研究方向之一。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 李旭：研究思路的提出，文獻檢索、篩選，資料的提取與整理，起草論文，能按編輯部的修改意見進行核修；張艷：對重要學術(shù)性內(nèi)容做出關(guān)鍵性修訂，論文的修訂、質(zhì)量控制及做最后的審閱和定稿，并同意対研究工作誠信負責

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-26）