納米酶在活性氧相關(guān)腦部疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉陽 季文賽 董冰 劉冬冬 辛濤

【摘要】 活性氧（ROS）在調(diào)節(jié)生物體的生理功能中起著至關(guān)重要的作用。但ROS含量過多會(huì)造成氧化應(yīng)激和生物分子破壞，引起炎癥、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等多類疾病。具有超氧化物歧化酶或類過氧化氫酶等抗氧化酶活性的納米酶，能降低ROS在組織內(nèi)的含量，調(diào)節(jié)氧化還原動(dòng)態(tài)平衡，減輕ROS對(duì)組織的損傷。且納米酶具有穩(wěn)定性強(qiáng)、活性可調(diào)、合成條件簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。本文就納米酶在治療ROS相關(guān)腦部疾病中的最新研究進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】 納米酶；腦部疾??；活性氧

【中圖分類號(hào)】 R651? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）03-0341-05

納米酶是一類具有類酶活性的納米材料，自2007年至今，已超過1 200種納米酶被應(yīng)用于分子檢測(cè)、疾病診斷、綠色合成、新能源、環(huán)境治理等領(lǐng)域［1］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，納米酶對(duì)生物體中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）具有調(diào)節(jié)作用，而ROS含量與炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病和輻射損傷等密切相關(guān)［2］。因此，研究者們深入探索了納米酶在治療活性氧相關(guān)疾病中的應(yīng)用。本綜述著重討論了納米酶在治療ROS相關(guān)的腦部疾病中的發(fā)展和應(yīng)用。

1 ROS的產(chǎn)生和作用

ROS是由O2發(fā)生不完全還原反應(yīng)而形成的分子，是含氧的高活性物質(zhì)，包括超氧陰離子、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、過氧自由基、過氧化氫脂質(zhì)等［35］。生物體可通過內(nèi)源性或外源性途徑產(chǎn)生ROS［6］，內(nèi)源性途徑是由線粒體呼吸鏈中的環(huán)氧合酶或黃嘌呤氧化酶等作用產(chǎn)生；外源性途徑是由于受輻射、環(huán)境污染或其他刺激導(dǎo)致生物體內(nèi)ROS生成增加［7］。

自1972年Fujishima和Honda發(fā)現(xiàn)二氧化鈦（TiO2）通過光催化分解水產(chǎn)生·OH（一種在生物體中被用作抗生素但有細(xì)胞毒性的ROS）后，科學(xué)界開始研究其他能產(chǎn)生ROS的催化劑。例如，在癌癥治療中的光動(dòng)力療法和聲動(dòng)力療法，是利用光和超聲催化具有特定性質(zhì)的納米藥物產(chǎn)生ROS。此外，一些具有過氧化物酶活性的納米顆粒，如CuS顆粒［8］、MoO3納米點(diǎn)［9］和AgPd0.38納米籠［10］，通過消耗H2O2也增加了·OH的產(chǎn)生。正常生理狀態(tài)中，ROS是有氧代謝的天然產(chǎn)物，以動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)維持功能，與細(xì)胞信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖等生理活動(dòng)有關(guān)。適量的ROS對(duì)傷口愈合、生理調(diào)節(jié)等具有積極作用，例如斑馬魚幼體的傷口周圍會(huì)形成促進(jìn)傷口愈合的過氧化氫梯度。生物體中的ROS含量不僅取決于其產(chǎn)生量，還取決于生物體清除ROS的能力，即抗氧化能力。在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)會(huì)及時(shí)清除過多的ROS來維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原動(dòng)態(tài)平衡，其中涉及一系列抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶［11］、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等。這些天然抗氧化酶可以將ROS分解為氧氣和水等低活性分子。

當(dāng)生物體受到放射暴露、創(chuàng)口感染或毒素入侵等因素刺激，細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生和清除失衡，過量的ROS聚積在細(xì)胞內(nèi)造成氧化壓力，形成氧化損傷并產(chǎn)生破壞性后果。輕微的氧化損傷會(huì)使細(xì)胞功能異常，如加速衰老、異常增殖、炎癥反應(yīng)等，嚴(yán)重的氧化損傷可能引起細(xì)胞自噬和凋亡［12］。因此，維持氧化還原動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)預(yù)防和治療ROS相關(guān)的疾病非常重要。臨床上利用ROS產(chǎn)生氧化損傷的機(jī)制，人為提高局部ROS水平，來消除贅生物和致病源，如使用過氧化氫消毒劑和抗生素等來消毒和抗感染，使用光動(dòng)力療法、聲動(dòng)力療法或酶來促進(jìn)ROS的產(chǎn)生［13］，為腫瘤和多重耐藥細(xì)菌的治療提供協(xié)同治療方案。另一方面，許多疾病與細(xì)胞內(nèi)ROS水平的異常升高有關(guān)，如腫瘤、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、瘢痕增生等，將抗氧化劑用于病灶部位，降低ROS水平，可以有效緩解疾病進(jìn)程。

2 納米酶的性質(zhì)

2007年，中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Fe3O4納米顆粒具有類似辣根過氧化物酶的特性，打破了長(zhǎng)期以來研究者認(rèn)為無機(jī)材料具有生物惰性的刻板印象，開啟了無機(jī)納米酶的研究新潮。近十幾年來，研究者們開發(fā)出了更多的無機(jī)抗氧化納米酶，用以代替天然抗氧化酶實(shí)現(xiàn)消除異常的ROS，維持氧化還原平衡的生理功能［14］。

任何納米酶，都是由經(jīng)過修飾的納米材料與天然酶或一組酶或具有酶活性的納米材料結(jié)合而成，是具有酶活性的納米材料。與天然酶相比，納米酶具有穩(wěn)定性高、活性可調(diào)和回收效率高的特點(diǎn)，有助于提高在使用、處置和疾病監(jiān)測(cè)中的安全性［15］。相對(duì)于天然抗氧化酶的催化專一性，納米酶可通過人工修飾獲得多種酶活性，但也使其在一些特定反應(yīng)中存在催化活性不足的問題。典型納米酶有氧化鈰（CeO2）、普魯士藍(lán)（Prussian blue，PB） ［16］、鉑（Pt）、鈀（Pd）［17］等。

除具備類酶活性外，納米酶還具備納米材料的普遍特性。第一，納米材料相對(duì)于微米或其他新型材料的主要優(yōu)勢(shì)在于納米材料的大比表面積和尺寸效應(yīng)。納米材料的大比表面積為ROS等活性分子提供大量的錨定點(diǎn)，可以增強(qiáng)其化學(xué)反應(yīng)活性。當(dāng)材料的尺寸減小到30 nm以下時(shí)，其表面將發(fā)生結(jié)晶轉(zhuǎn)變［8，18］，這促使納米材料表面的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。此外，小尺寸納米藥物更容易被細(xì)胞/組織攝取和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)［11］。第二，納米材料的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。既往已系統(tǒng)研究了TiO2納米顆粒、Pt納米顆粒、硒納米顆粒和CeO2在給藥后的生物學(xué)行為。Vong等［19］開發(fā)的直徑為40 nm的含氮氧自由基納米顆粒在結(jié)腸黏膜中具有理想的分布，由于不會(huì)被吸收到血液中，避免了在其他器官中積聚。為了研究TiO2在不同器官中隨時(shí)間的積累，有研究構(gòu)建了藥代動(dòng)力學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)直徑小于25 nm的TiO2可以有效地從體內(nèi)消除，半衰期為12.7 d。第三，納米材料的生物相容性和毒性。在臨床應(yīng)用中，為了降低鈷納米顆粒（cobalt nanoparticles，CoNPs）的毒性，Wang等［5］發(fā)現(xiàn)納米硒可以通過KNA信號(hào)通路減少CoNPs引發(fā)的ROS和炎癥反應(yīng)，從而有效地拮抗CoNPs的毒性。納米材料通常會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為入侵者，促使機(jī)體表達(dá)促氧化酶，產(chǎn)生多余的ROS用于降解納米材料。天然酶或有機(jī)酶的可降解性較好，而無機(jī)納米材料需要更巧妙的設(shè)計(jì)來提高其被ROS降解的能力。目前常通過在無機(jī)納米材料結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中添加氧化還原活性組件，來提高無機(jī)納米材料生物降解性［20］。

3 納米酶在腦部疾病中的應(yīng)用

應(yīng)用納米酶的ROS相關(guān)腦部疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、AD、PD等。由于常規(guī)尺寸或結(jié)構(gòu)納米藥物，包括納米酶，很容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲，很難通過血腦屏障，大大降低了藥物利用率，限制了早期多種納米藥物在腦部疾病中應(yīng)用進(jìn)展。近年來，研究者們針對(duì)腦內(nèi)疾病研發(fā)了超小的、靶向的納米酶以及其他非侵入性的治療方式［21］。

3.1 納米酶對(duì)TBI的治療 TBI主要包括直接腦損傷和繼發(fā)性腦損傷，直接腦損傷是由創(chuàng)傷直接造成，繼發(fā)性腦損傷則來源于ROS對(duì)蛋白質(zhì)、脂類和核酸造成的氧化損傷，二者均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)永久性損害［2223］。清除損傷部位的氧自由基對(duì)于挽救TBI患者生命、減輕損傷后遺癥至關(guān)重要。

為了有效地清除TBI中的活性氧和氮，Mu等［24］構(gòu)建了一種含碳的小尺寸納米酶，在體外試驗(yàn)和腦創(chuàng)傷小鼠的應(yīng)用中，表現(xiàn)出選擇性清除TBI中活性氧和氮的能力和超高的酶活性。研究發(fā)現(xiàn)，在富含ROS的條件下聚集的超小納米顆粒，攝取ROS能力是其他納米酶的近9倍，并傾向于聚集在線粒體中，具有改善ROS繼發(fā)腦損傷的巨大潛力［21］。

納米酶的生理環(huán)境偏好對(duì)治療疾病，特別是治療腦部疾病也非常重要。大多數(shù)納米酶在生理?xiàng)l件下并不表現(xiàn)出最佳的活性。為了提高納米酶的催化活性，Mu等［25］設(shè)計(jì)了一種對(duì)環(huán)境沒有偏好且有多種抗氧化性能的三金屬納米酶，可以清除神經(jīng)細(xì)胞和損傷腦組織中過量的自由基，從而降低腦損傷的致死性。

鑒于大多數(shù)納米酶的結(jié)構(gòu)難以通過血腦屏障，非侵入性治療是腦部疾病的理想替代療法。Qian等［26］開發(fā)了一種可原位植入的水凝膠，用于治療腦外傷。顱腦損傷后將其注入手術(shù)腔內(nèi)，在富含ROS的環(huán)境中，水凝膠的聚120（硫化丙烯）成分從疏水聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水聚合物，甘油三酯單硬脂酸酯被基質(zhì)金屬蛋白酶切割，釋放嵌入的姜黃素而降低ROS水平。此外，水凝膠還可以在保持血腦屏障完整性的同時(shí)，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元再生。

另一種非侵入治療方式是單原子繃帶治療。傳統(tǒng)的壓迫繃帶具有抗氧化作用，可以減輕神經(jīng)炎癥，在一定程度上緩解了顱腦損傷的癥狀。但由于使用過程中電子轉(zhuǎn)移能力的下降，會(huì)逐漸喪失抗氧化活性。據(jù)此，研究者們研發(fā)了一種基于單原子催化原理合成的Pt/CeO2單原子納米酶，其清除氧自由基的能力比純CeO2納米酶高2～10倍。實(shí)驗(yàn)室條件下，將Pt/CeO2負(fù)載于碳纖維布上制作成的單原子納米酶繃帶的催化活性能穩(wěn)定維持1個(gè)月。這種高催化效率和強(qiáng)穩(wěn)定性繃帶，可以有效促進(jìn)傷口愈合，降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)，緩解神經(jīng)損傷，為創(chuàng)傷性腦損傷提供了一種作用持久且非侵入的治療方法［27］。

3.2 納米酶在AD中的應(yīng)用 AD是世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知減退和記憶力喪失為主要特征。全球患病人數(shù)已達(dá)數(shù)百萬，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將達(dá)到1億［28］。越來越多的證據(jù)表明，淀粉樣蛋白（amyloid protein，Aβ）的沉積、ROS的積聚和神經(jīng)元的丟失是AD病理表現(xiàn)的主要原因。

有研究發(fā)現(xiàn)用具有類酶活性的納米酶可以對(duì)抗上述三個(gè)原因，改善AD的癥狀。給有加速衰老傾向的小鼠口服含有抗氧化劑氮氧化物自由基的氧化還原聚合物，其認(rèn)知能力顯著改善［29］。基于多金屬氧酸鹽的納米酶CeONP@POMD和AuNPs@POMD，都顯示出類蛋白酶和類過氧化物歧化酶的性質(zhì)。CeONP@POMD通過降解Aβ和清除ROS，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，促進(jìn)了細(xì)胞的增殖［10］；AuNPs@POMD的類蛋白酶活性可以抑制Aβ的聚集，而類過氧化物歧化酶活性有助于清除由Aβ介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS。此外，這兩種納米酶都能通過血腦屏障，而且毒性都很低。

Ma等［30］不使用可穿透血腦屏障的納米酶來降低Aβ，而是在紅細(xì)胞膜上包裹納米酶，以克服納米醫(yī)學(xué)中蛋白質(zhì)電暈形成和免疫反應(yīng)的干擾。將Aβ靶向多肽附著在紅細(xì)胞膜上，這樣它就可以選擇性地捕獲血液中的Aβ。體內(nèi)試驗(yàn)表明，該納米復(fù)合材料可以促進(jìn)Aβ在肝臟的降解，減輕Aβ引起的膜氧化損傷，從而通過減少外周Aβ負(fù)荷來緩解AD小鼠的記憶缺陷。

Yu等［31］報(bào)道了一種負(fù)載小干擾RNA、維A酸和CeO2的ROS響應(yīng)型金屬有機(jī)骨架。該骨架中的小干擾RNA和維A酸，幫助神經(jīng)干細(xì)胞高效地分化為神經(jīng)元［31］，CeO2有助于避免氧化損傷。使用AD小鼠模型的試驗(yàn)表明，合理設(shè)計(jì)的納米顆粒顯著促進(jìn)了三重轉(zhuǎn)基因AD小鼠的神經(jīng)發(fā)生，并減輕了認(rèn)知障礙。

3.3 納米酶在PD中的應(yīng)用 PD是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響全球近1 000萬人［32］。在60歲以上的人群中PD的平均發(fā)病率約為1%［3334］。PD病因復(fù)雜多樣，治療難度大，目前口服藥物和手術(shù)等治療手段旨在改善臨床癥狀。線粒體受到ROS的氧化而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙這一研究結(jié)論，提供了使用抗氧化劑治療PD等神經(jīng)退行性疾病的新思路。但天然抗氧化劑對(duì)生理環(huán)境變化敏感，所以越來越多研究人員研究開發(fā)具有更高效和更穩(wěn)定的抗氧化性能的納米酶。

CeO2是一種應(yīng)用廣泛的抗氧化劑納米酶，但是由于CeO2的ROS催化性能弱且不易穿過血腦屏障，限制了它在PD治療中的應(yīng)用。Liu等［20］通過將Yb3+和Er3+離子摻雜到CeO2納米粒子上，增加了氧空位，而增強(qiáng)了催化性能。此外，Li等［3］開發(fā)了具有多種酶活性的納米酶，如包括Mn3O4、Fe3O4、CeO2和V2O5，其催化性能顯著高于常規(guī)納米酶。Hao等［35］以苯丙氨酸作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑研發(fā)出小尺寸（約65 nm）的類酶CuxO納米酶，在PD小鼠中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。Wu等［36］開發(fā)了超小的氧化Ru納米酶，可以表現(xiàn)出多種酶的活性，保護(hù)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)免受紫外線或過氧化氫的氧化損傷，并能顯著緩解炎癥和PD癥狀［35］。

此外，既往研究表明，α-突觸核蛋白（α-synaptic nuclear protein，α-SYN）的異常聚集是PD的主要原因之一，α-SYN可能在PD腦內(nèi)擴(kuò)散，ROS可以通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來促進(jìn)致病性α-SYN的傳播［36］。國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出能夠消除ROS的PtCu納米合金［37］ ，對(duì)抗α-SYN的腦內(nèi)播散，研究結(jié)果也為“納米酶抑制α-SYN在神經(jīng)元中的傳播”提供了證據(jù)。

3.4 納米酶在其他腦部疾病中的應(yīng)用 缺血性卒中是21世紀(jì)最常見的腦卒中類型。雖然現(xiàn)有的臨床干預(yù)措施可以實(shí)現(xiàn)血栓阻塞后血管的再通，但在再通過程中ROS的過度產(chǎn)生可能會(huì)對(duì)腦血管系統(tǒng)和神經(jīng)組織造成繼發(fā)性損害。而且由于ROS引起的炎癥反應(yīng)，再灌注會(huì)造成重大損害［38］。納米酶可以有效應(yīng)用于治療缺血性卒中后缺血再灌注損傷。例如，利用原位合成技術(shù)開發(fā)的一種沸石咪唑骨架-8封端的CeO2納米酶，由于其催化和抗氧化特性［39］，可以滅活星形膠質(zhì)細(xì)胞并抑制炎性細(xì)胞因子的分泌，治療再灌注損傷。為了提高藥物輸送到受損腦組織的劑量，F(xiàn)eng等［40］開發(fā)了一種由中性粒細(xì)胞膜特性的膜包裹的PB納米酶，利用中性粒細(xì)胞對(duì)炎癥中腦內(nèi)皮細(xì)胞的靶向特性，使納米酶在缺血性卒中區(qū)域定向累積，實(shí)現(xiàn)納米酶的主動(dòng)靶向治療。

4 思考與展望

到目前為止，已針對(duì)ROS相關(guān)腦內(nèi)疾病開發(fā)出多種納米酶，但在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在科學(xué)技術(shù)問題需要解決。首先，納米酶的無機(jī)構(gòu)件和金屬離子往往會(huì)引起細(xì)胞毒性損傷。大多數(shù)用于合成納米酶的金屬離子對(duì)生物體來說并不是必需的。納米酶中的一些無機(jī)成分也會(huì)釋放ROS，這可能會(huì)影響納米酶的治療效果［41］。此外，在生物體內(nèi)環(huán)境中大多數(shù)納米酶不能被降解，這可能導(dǎo)致ROS的持續(xù)產(chǎn)生和細(xì)胞毒性損傷。因此，為了最大限度地減少對(duì)正常組織的損害，精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。研究者們也正在利用特定的配體修飾或膜包裹［42］等技術(shù)，開發(fā)具有靶向能力，能滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求的納米酶。其次，與天然酶和有機(jī)催化劑相比，納米酶的催化效率相對(duì)較低，需要藥物劑量大。催化性能的提高，可能會(huì)減少用藥劑量、降低細(xì)胞毒性。因此，研究人員試圖通過調(diào)整納米酶的大小和組成、修飾表面、摻雜離子等來提高納米酶的活性，或通過開發(fā)單原子納米酶，提高催化效率并調(diào)節(jié)體內(nèi)的ROS。最后，納米酶在已建立的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出良好的治療效果，但生物學(xué)機(jī)制尚未成功闡明。沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估這些基于ROS開發(fā)的納米酶的安全性和有效性，以至于很難從中選擇優(yōu)質(zhì)的可用于后續(xù)的臨床試驗(yàn)的納米酶。

針對(duì)上述問題，應(yīng)進(jìn)行更深入的機(jī)制研究，如闡明潛在的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和抗氧化性納米酶與體內(nèi)環(huán)境的相互作用機(jī)制；在報(bào)道納米酶效用的研究中應(yīng)該基于更嚴(yán)格的有效性和安全性評(píng)估。隨著對(duì)納米酶清除ROS相關(guān)問題的進(jìn)一步研究，納米酶有望在治療ROS相腦部疾病中做出貢獻(xiàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 ?考 ??文 ??獻(xiàn)］

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