腦膿腫診療現(xiàn)狀及研究進展

陳立澤 張秋實 李仕鐸 佟靜

【摘要】 腦膿腫（BA）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染性疾病，可在腦實質(zhì)中形成一個包膜包裹的膿腔。BA進展快、預后差的特點使其臨床診療具有巨大挑戰(zhàn)性。對于BA的診療形成了一定的共識，同時無論是新致病菌的發(fā)現(xiàn)、新診斷技術的推出、該疾病預后的新發(fā)現(xiàn)，還是仍在探究的許多爭議，如糖皮質(zhì)激素的使用及其治療效果的影響、手術方式的選擇等均代表著該疾病研究領域的蓬勃發(fā)展。本文針對BA的診療現(xiàn)狀及其研究進展進行綜述，以期為BA的臨床診療提供參考。

【關鍵詞】 腦膿腫；診斷；治療；預后

【中圖分類號】 R651.1+1；R639? 【文獻標志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0332-05

腦膿腫（brain abscess，BA）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染疾病，可在腦實質(zhì)中形成一個包膜包裹的膿腔。隨著近年來經(jīng)濟發(fā)展，發(fā)病率有所改變，同時診斷手段和治療方法同樣進行了改進，BA的治療水平明顯提高，但BA進展快、預后差的特點仍使其臨床診療具有巨大挑戰(zhàn)性。又由于BA的高病死率及高致殘率，其及時識別和治療則顯得至關重要［1］。綜上所述，近年來BA的發(fā)病率、致病菌、診斷技術及治療方式均有了新的變化與進展，本文復習相關文獻并對BA的診療現(xiàn)狀及其研究進展報告如下。

1 流行病學及病原菌

BA是化膿性致病菌侵入腦內(nèi)形成的膿腔。最常見的發(fā)病部位為額葉，其次是頂葉和顳葉［2］。BA可以由細菌、分枝桿菌、真菌或寄生蟲引起［1］。據(jù)報道，最常見的致病菌是鏈球菌和葡萄球菌，真菌、寄生蟲和分枝桿菌導致的BA占比不到2%［3］。BA可來源于鄰近病灶擴散、血行感染、開放性顱腦損傷所致感染等幾種途徑［4］，既往最常見感染途徑為鄰近部位感染播散。

發(fā)達國家與發(fā)展中國家的發(fā)病率存在明顯差異，BA的發(fā)病率在發(fā)展中國家約為8%，在西方國家為1%～2%［5］。但該數(shù)據(jù)發(fā)表時間久遠，考慮到近10年醫(yī)學診療技術進步，發(fā)病率或有可能進一步下降。近年來，有研究估計丹麥每年每100 000人中有0.9人患BA［6］，而中國臺灣地區(qū)的發(fā)病率為每年每100 000人中1.88人患BA［7］，中國其他地區(qū)發(fā)病率數(shù)據(jù)則相對缺乏，或許與缺乏統(tǒng)一的患者資料數(shù)據(jù)庫有關。當前需要更多關于中國BA發(fā)病率的統(tǒng)計研究進一步明確近年來發(fā)病率變化情況。

在免疫功能低下的患者中，例如器官移植或感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的患者，BA除細菌外，還可能由真菌、分枝桿菌或寄生蟲引起［1］。先天性心臟病是眾所周知的BA危險因素，特別是法洛四聯(lián)癥，患有先天性心臟病的人患BA的風險是常人的10倍［8］。有觀點提出復雜面部骨折和鈍性創(chuàng)傷后眼眶骨折的患者，即使沒有明顯的腦脊液漏證據(jù)，也存在導致BA的風險。頭面部外傷后，神經(jīng)外科醫(yī)師應確定是否存在與額竇、篩竇或蝶竇等鼻竇相通的情況［9］。結核性BA則較為罕見，有報道稱所有結核病患者中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的比例較低，約為1%，在這些罕見疾病中，結核性BA則更為少見，發(fā)病率不足10%［10］。

雖然當前BA的潛在原因已被知曉，但在許多情況中，感染的來源仍未被臨床確定，考慮與廣譜抗菌藥物的應用有關。黃娜等［11］的研究中納入96例BA患者，其中隱源性感染來源占總病例的74%。也有研究表示，在BA中發(fā)現(xiàn)了與口腔和牙科疾病相關的細菌，并在BA的細菌亞群中占很大比例，同時提出在沒有明確病因的BA病例中，口腔致病菌也可以是隱性感染源［12］。

在臨床工作中，BA可由多種不同致病菌引起，特別是在免疫功能低下的患者中［1］。在一項針對新生兒腦膜炎、BA的研究中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病的危險因素包括多重耐藥菌感染和C-反應蛋白（C-reactive protien，CRP）>50 mg/L［13］，這提示臨床醫(yī)師應特別注意在臨床工作中CRP的監(jiān)測情況，并特別關注多重耐藥菌感染患者的病情進展情況，避免BA的發(fā)生。

2 診斷及鑒別診斷

BA的臨床診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、影像學檢查及實驗室檢查等。BA患者的臨床表現(xiàn)通常無明顯特異性，并且隨著抗生素的廣泛應用，發(fā)熱的表現(xiàn)也并不常見，患者可能表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能障礙中的一項或幾項，不一定表現(xiàn)為癥狀三聯(lián)征。在一項臨床回顧性研究中觀察到只有20%的BA患者存在發(fā)熱、頭痛和局灶性神經(jīng)功能障礙組成的經(jīng)典三聯(lián)征表現(xiàn)［14］。

BA在臨床治療中通常使用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進行診斷，在增強CT成像中可見環(huán)狀強化的占位性病變，病變中心為低密度區(qū)，同時病變周邊也可見到低密度水腫帶。但腦部CT掃描僅能夠發(fā)現(xiàn)病變，缺乏敏感性和特異性。MRI作為BA診斷的首選檢查手段，能有效地觀察BA的形態(tài)，具有精準定位病變位置、明確病變的形態(tài)及分期的優(yōu)點，同時可以及時發(fā)現(xiàn)腦疝、腦室炎等并發(fā)癥。BA的MRI表現(xiàn)取決于其發(fā)展階段，早期BA可有低T1加權成像信號（t1 weighted imaging，T1WI）和高T2加權成像信號（t2 weighted imaging，T2WI），在膿腫出現(xiàn)環(huán)狀強化的膿腫壁后，則可見中央壞死區(qū)T1WI和表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈低信號，T2WI）和彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）均為高信號［15］。宋志軍等［16］提出磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）結合DWI對診斷BA的準確性存在獨特優(yōu)勢，在其回顧性研究中41例BA患者的診斷準確率為100%。

研究表明，MRI中磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging， SWI）、DWI及ADC對鑒別BA具有重要意義［15，17］。顱內(nèi)轉移瘤、膠質(zhì)瘤可形成中心壞死液化，在CT及MRI中表現(xiàn)同樣為環(huán)狀增強，易出現(xiàn)誤診。BA的DWI像呈典型高信號，ADC呈低信號，而顱內(nèi)囊性腫瘤與之相反，多呈DWI低信號，ADC高信號。SWI對有效區(qū)分壞死性膠質(zhì)母細胞瘤和BA具有重要作用，BA可表現(xiàn)出特征性的“雙邊緣征”［18］。

BA的實驗室檢查包括血常規(guī)、血培養(yǎng)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液細菌培養(yǎng)等，但上述實驗室檢查陽性率低，一項67例BA患者的研究中腦脊液或膿液培養(yǎng)陽性率僅34%［19］。且腰椎穿刺在顱內(nèi)壓升高患者中易致腦疝形成，可行性低。通常需術中收集膿腫液體行細菌學培養(yǎng)，根據(jù)其細菌培養(yǎng)及藥敏結果調(diào)整治療方案。但目前較高的致病菌培養(yǎng)陰性比率意味著需要更先進和更敏感的診斷方法。而宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）可被用來鑒定許多傳染病的病原體，具有很高的敏感性和特異性［20］。高敏感性對指導臨床進一步針對性使用抗菌藥物有重要意義，這有助于早期和準確診斷BA和及時抗生素治療，以降低該病種死亡率。

3 治 療

BA的治療分為藥物治療及手術治療兩部分，對于直徑不超過2 cm未破入腦室的BA患者首選藥物治療。抗菌藥物聯(lián)合手術治療也是BA治療的重要趨勢?，F(xiàn)將藥物治療及手術治療現(xiàn)階段發(fā)展狀況分別闡述。同時，當前在BA治療過程中存在兩個明顯的爭議點：（1）糖皮質(zhì)激素在治療過程中的使用及其治療效果的影響；（2）BA手術方式的選擇。對于這兩大爭議點也將在下文中做更為全面的闡述。

3.1 藥物治療 對于BA藥物治療原則已達成共識，在考慮BA后經(jīng)驗性使用廣譜抗菌藥物，并在取得膿液及血培養(yǎng)結果后針對性使用抗菌藥物，針對各類BA感染的不同菌種類型，使用不同的抗生素方案治療［1，21］。早期使用抗菌藥物可有效改善患者預后。有研究建議對手術治療的膿腫給予4～6周的抗生素治療，對保守治療的患者或較大膿腫經(jīng)手術治療后仍殘留多發(fā)性膿腫的患者靜脈給予6～8周的抗生素治療［21］。

選擇抗菌藥物的原則首先應考慮血腦屏障透過率和藥物化學性質(zhì)，除此之外其他重要因素還包括血漿藥代動力學、血漿蛋白結合、腦血流、有效腦毛細血管表面積、血-腦脊液屏障運輸、腦內(nèi)分布、腦脊液周轉、細胞外交換、腦組織結合和藥物代謝等［2223］。

結合上述觀點，抗菌藥物首選頭孢菌素為基礎的方案［14］。大腦是厭氧菌膿腫中最常見的部位［24］，經(jīng)驗性抗菌藥物應覆蓋厭氧菌感染，應首先應用甲硝唑［25］。隱源性膿腫應采用頭孢菌素、甲硝唑和萬古霉素的經(jīng)驗性治療［26］。對于有免疫抑制的患者，可以使用萬古霉素和美羅培南聯(lián)合治療［27］。同時，有觀點建議在BA和腦膜炎合并感染的患者治療中加入氨芐西林［28］。鄒揚帆等［29］研究顯示，BA患者術中術后膿腫腔內(nèi)使用抗生素沖洗可縮短全身抗生素治療的療程，同時也可以降低膿腫復發(fā)率。

當前對于BA患者糖皮質(zhì)激素的使用來說，并未形成統(tǒng)一的共識。糖皮質(zhì)激素有時被添加到治療方案中，以減少與膿腫相關的水腫［14，30］。然而，由于擔心其免疫抑制和對抗生素滲透的潛在負面影響，糖皮質(zhì)激素在BA治療中的價值仍有爭議［31］。一項薈萃分析指出，在使用抗生素治療的BA患者中，地塞米松的使用與死亡率增加無關［32］。糖皮質(zhì)激素對BA患者預后的影響目前仍缺乏有力循證醫(yī)學證據(jù)，難以形成定論，需進一步研究。

3.2 手術治療 當膿腫的直徑大于2.5 cm、出現(xiàn)腦疝及腦室周圍膿腫、經(jīng)藥物治療臨床癥狀及影像學表現(xiàn)無明顯改善等情況為外科手術適應證。BA的外科治療選擇包括開顱全切除、超聲引導或立體定向抽吸［25］。

因BA進展快、并發(fā)癥嚴重，手術病例中急癥手術比例較高，相關資料較為缺乏，病例對照試驗相對較少，目前對于手術方式的最優(yōu)選擇仍存在爭議。于新等［33］提出立體定向手術作為一項對于BA十分有效的治療手段，無論單發(fā)或多發(fā)膿腫，均應首選立體定向手術，但未在全國范圍內(nèi)形成統(tǒng)一結論。有研究試圖通過系統(tǒng)回顧與薈萃分析對兩種手術方式進行比較，最終仍未得出有力結論［34］。同時，有報道使用術中超聲引導穿刺，也可取得良好效果［35］。因此當前仍主張對于手術方式的選擇應根據(jù)患者身體狀況、膿腫的部位、大小及膿腫壁的薄厚進行個性化選擇。

膿腫位于表淺位置、非功能區(qū)則可以選擇開顱手術治療，經(jīng)開顱切除手術具有其自身優(yōu)點：（1）解除顱內(nèi)占位，緩解顱內(nèi)高壓；（2）獲得足量樣本進行微生物檢查，進而指導抗菌藥物治療；（3）膿腫清除徹底，無膿腫壁殘留，復發(fā)風險較低。有研究表示對于淺表非言語區(qū)存在包膜的BA，切除術可以改善患者預后，并縮短平均住院日和術后抗生素使用時間［36］。對于結核性BA伴硬腦膜浸潤的患者，為了防止復發(fā)，應切除受侵犯硬腦膜［10］。

穿刺抽吸在治療BA過程中與開顱切除同樣有效，因為具有更小侵入性的優(yōu)點被更多選擇［37］，但存在厚壁膿腫難以突破的問題，同時膿腫壁的殘留也是術后復發(fā)的重要因素。立體定向穿刺抽吸對位于基底節(jié)區(qū)、腦干和功能區(qū)的膿腫非常有效［25］，使用立體定向抽吸術可減少手術創(chuàng)傷，更易到達深部位置，達到診斷治療目的，同時腦室內(nèi)膿腫應用立體定向穿刺引流也可獲得較好的預后。但膿腫抽吸也存在可能導致膿液漏出和化膿性物質(zhì)不完全清除，導致腦膜炎、腦室破裂或復發(fā)的缺點，特別是在多次、反復穿刺的情況下［25］。

中國基層醫(yī)院因缺乏立體定向相關設備及技術，手術方式選擇仍需結合當?shù)貙嶋H及患者獲益情況綜合考慮。無論選擇何種手術方式，都需結合抗感染藥物治療，根據(jù)其微生物學檢測結果制定個性化治療方案，以期患者獲得良好的預后。

4 預 后

BA的預后一直是該項疾病治療面臨的巨大問題，其治療后常有并發(fā)癥存在，甚至植物狀態(tài)、重度殘疾甚至死亡也并不罕見，應在臨床工作中引起重視。有研究發(fā)現(xiàn)，BA危重患者的不良結局與年齡較高、并發(fā)癥的存在和入院時意識水平下降有關［38］。也有研究提出，BA患者死亡率增加的預后因素包括BA腦室內(nèi)破裂、免疫缺陷、年齡>65歲、BA直徑>3 cm［14］。BA腦室內(nèi)破裂是最為嚴重的并發(fā)癥之一，與高死亡率相關［15］。一項研究顯示，BA腦室內(nèi)破裂總死亡率為27.4%，48%的患者預后較差（嚴重殘疾、植物狀態(tài)和死亡）［39］。

當前BA的致殘率、病死率仍較高，患者對于看護人有嚴重依賴性，對患者生活質(zhì)量有極大的影響。同時對于遺留神經(jīng)功能障礙的患者，勞動力損失和經(jīng)濟支出增加也會同步加重家庭及社會經(jīng)濟負擔，一項隊列研究顯示BA患者與較低就業(yè)率和較高個人領取殘疾養(yǎng)老金比例相關［6］印證了這一觀點。這對于BA患者的康復治療提出新的挑戰(zhàn)。當前腦機接口（brain computer interface，BCI）作為一項新興技術，在臨床治療中的研究進展較快，當前已有報道描述了可能用于控制外骨骼、輪椅的技術現(xiàn)狀［40］，是否能將此類技術應用于改善BA患者存在的偏癱等問題，以此提高其生活質(zhì)量并降低經(jīng)濟負擔，應持續(xù)關注。

近日也有研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病前無精神病史的BA患者，術后出現(xiàn)需住院的重型精神疾病的風險無明顯增加，但其出現(xiàn)需精神藥物干預的輕型精神疾病的風險增加［41］，對于這一發(fā)現(xiàn)的潛在機制、兩種疾病間的聯(lián)系等問題需進一步研究論證。同時，有研究提出BA確診后10年內(nèi)的患癌風險明顯上升［42］，這一觀點同樣需要更多數(shù)據(jù)與研究的支持，其對于BA患者的預后轉歸有著重要意義。

5 小結與展望

綜上所述，當前隨著診療技術及經(jīng)濟水平的進步，BA的發(fā)病率明顯降低，但中國近年來大部分地區(qū)的發(fā)病率統(tǒng)計有待更新。同時BA作為一項臨床常見的具有致命風險疾病仍應引起神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師的重視。BA致病菌范圍廣泛，而新的致病菌也在不斷被發(fā)現(xiàn)中，口腔環(huán)境及牙科疾病的篩查在明確BA感染來源過程中也極為重要。臨床診斷過程中，mNGS因其高敏感性和特異性，對臨床治療有更大的幫助作用，同時新的更為準確的診斷技術是臨床當前所需要的。在治療過程中，以頭孢菌素為基礎的方案作為藥物治療的首選，經(jīng)驗性治療加用甲硝唑，當致病菌明確后應行針對性治療。早期改用口服抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的應用仍存在爭議，有待進一步研究。手術治療首選立體定向穿刺，但應根據(jù)實際情況做出最有利的選擇。BA的預后差，致殘率、病死率高始終是治療的重點與難點，所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于疾病的治療及患者的生存質(zhì)量提高具有明顯意義。在BA預后中，與精神疾病及患癌風險增加的研究方向新進展，本研究也將持續(xù)關注。期待未來有更多研究聚焦該疾病，以使BA患者獲得更多的受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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