Wnt/β-catenin信號(hào)通路在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征中的研究進(jìn)展

【摘要】" 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）發(fā)病病因和機(jī)制復(fù)雜，病死率高居不下，目前尚無特效的治療藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在ALI/ARDS中具有重要作用，如可減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)、調(diào)控細(xì)胞凋亡及鐵死亡，從而達(dá)到減輕肺損傷的目的。深入研究Wnt/β-catenin信號(hào)通路在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中的作用，可為ALI/ARDS的臨床治療提供新方向和策略。

【關(guān)鍵詞】" Wnt/β-catenin信號(hào)通路；急性肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征

中圖分類號(hào)" R563" "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）12--03

Research progress of Wnt/β-catenin signaling pathway in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome" Yan Fan， Ke Yuxian， Jiang Yi. Chengdu Medical College; Department of Respiratory Critical Care Medicine， First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College; Key Laboratory of Geriatic Respiratory Diseases of Sichuan Higher Education Institutes， Chengdu 610000，China

【Abstract】" Acute lung injury/acute respiratory distress syndrome （ALI/ARDS）" has complicated etiology and mechanism， and the mortality rate remains high. At present， there is no specific therapeutic drug. It has been found that Wnt/β-catenin signaling pathway can alleviate inflammatory reaction and oxidative stress， regulate coagulation and fibrinolysis system， regulate cell apoptosis and iron death in ALI/ARDS， so as to alleviate lung injury. This article reviews the role of Wnt/β-catenin signaling pathway in the pathogenesis of ALI/ARDS and drug treatment， so as to provide new directions and strategies for clinical treatment of ALI/ARDS.

【Key words】" "Wnt/β-catenin signaling pathway; Acute lung injury; Acute respiratory distress syndrome

急性肺損傷（acute lung injury， ALI）是一種嚴(yán)重的肺部疾病，其特征是快速發(fā)展的呼吸困難和低氧血癥[1-3]。ALI可以迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），且后者是ALI更為嚴(yán)重的形式，死亡率高達(dá)30%～45%[4]。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞類型、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子以及遺傳因素，這些病理過程通常由直接或間接肺損傷引起。直接損傷可由吸入性傷害（如煙霧、有害氣體或液體吸入）、肺部感染（如細(xì)菌或病毒感染）、肺挫傷等導(dǎo)致。間接損傷則可能由全身性炎癥反應(yīng)、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、多器官功能障礙綜合征等引起[5]。Wnt基因編碼一個(gè)分泌蛋白生長(zhǎng)因子家族，在細(xì)胞增殖、分化、遷移及凋亡過程中扮演重要角色。β聯(lián)蛋白（β-catenin）是細(xì)胞膜上的黏附蛋白復(fù)合物的重要組成之一，參與Wnt介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞過程，是一種尤為重要的通路調(diào)控因子。雖然有關(guān)該通路的研究多集中于腫瘤細(xì)胞增殖及分化、自身免疫疾病等方面，但越來越多的研究表明Wnt/β-catenin通路可以影響ALI/ARDS中肺修復(fù)和肺纖維化過程[6]。本文主要根據(jù)近年來Wnt/β-catenin通路在ALI/ARDS中的研究進(jìn)展作一綜述。

1" ALI/ARDS的常見病因及發(fā)病機(jī)制

ARDS是一種重要的呼吸系統(tǒng)疾病，不同原因引起的ALI表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后各異。膿毒癥患者中有25%～45%出現(xiàn)ALI，造成肺泡損傷和血管膜破壞，影響預(yù)后[7]。輸血后6h內(nèi)可發(fā)生ALI，是輸血相關(guān)死亡的主要原因之一。每輸注1單位血制品，輸血相關(guān)ALI發(fā)生率增加0.02%～1.12%[8]。目前臨床上ALI常見病因及危險(xiǎn)因素主要分為兩大類[9]：肺內(nèi)主要因素有肺部感染、誤吸、呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷；由非肺源性疾病所致的ALI常見有大量輸血、非肺源性膿毒血癥、缺血再灌注、急性胰腺炎等。

ALI/ARDS的病理機(jī)制尚未完全了解，但炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在其中扮演關(guān)鍵角色。細(xì)菌感染是重要原因之一。革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的致病成分——脂多糖引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致肺組織和細(xì)胞受損。中性粒細(xì)胞釋放早期炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6，加重肺組織炎癥。過量活性氧和活性氮損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺水腫和肺不張?；钚匝踝杂苫蓳p傷線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死，加劇ALI[10]。此外，凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂、細(xì)胞凋亡及鐵死亡也起重要作用。在ALI中，損傷的肺內(nèi)皮細(xì)胞在指定部位發(fā)生血小板的黏附、活化及聚集，形成肺微血管血栓，加重組織缺氧。異常凝血系統(tǒng)激活導(dǎo)致通氣血流比異常，加重組織缺氧。細(xì)胞凋亡是ALI/ARDS的重要機(jī)制，通過死亡受體介導(dǎo)激活凋亡相關(guān)蛋白酶，最終導(dǎo)致不可逆性細(xì)胞凋亡。研究顯示，F(xiàn)as/FasL途徑激活是ALI患者肺泡上皮損傷的重要機(jī)制。

2" Wnt/β-catenin通路概述

Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，其在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移以及胚胎發(fā)育等。在沒有Wnt配體的情況下，β-catenin是細(xì)胞骨架的一部分，并參與細(xì)胞間的黏附。同時(shí)，β-catenin水平受到嚴(yán)格控制，以防止其過度積累。這主要通過由Axin、腺瘤多肽、酪氨酸激酶1和糖原合成酶激酶3β組成的降解復(fù)合體實(shí)現(xiàn)。在這一復(fù)合體中，β-catenin被磷酸化，然后被泛素標(biāo)記，最終被26S蛋白酶體識(shí)別并降解[11]。然而，當(dāng)Wnt配體存在時(shí)，它與Frizzled家族的七跨膜受體及脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6結(jié)合，觸發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。Wnt配體的結(jié)合導(dǎo)致脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6的磷酸化，進(jìn)一步激活Dishevelled蛋白。而激活的Dishevelled蛋白可抑制上述降解復(fù)合體的功能，阻止β-catenin的磷酸化和隨后的泛素化，從而使β-catenin免于被降解。未磷酸化的β-catenin在細(xì)胞內(nèi)累積，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，形成復(fù)合物，改變目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄模式[12]。這些基因包括Cyclin-D1和c-Myc，它們均是促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖的重要因子。因此，Wnt信號(hào)通路的激活可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加，這對(duì)生物體的正常發(fā)育和組織再生至關(guān)重要。此外，Wnt信號(hào)通路在成人組織的修復(fù)和再生中也扮演著重要角色。例如，在ALI和ARDS的病理過程中，Wnt信號(hào)的異常激活或抑制均可能影響肺損傷修復(fù)和炎癥反應(yīng)。因此，深入研究Wnt信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制不僅有助于了解生物體的基本發(fā)育過程，還有助于開發(fā)針對(duì)相關(guān)疾病的治療策略。

3" Wnt/β-catenin信號(hào)通路在ALI/ARDS中的作用

Wnt/β-catenin信號(hào)在ALI/ARDS中具有重要作用。脂多糖是細(xì)胞壁的主要有毒成分，模擬ALI。有研究者以致死量脂多糖建立小鼠ALI模型，導(dǎo)致肺水腫和炎癥，而抑制Wnt/β-catenin可減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激[13]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要由于β-catenin減少，而與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)HOXB4可逆轉(zhuǎn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的失活，減少促炎因子增加和抗炎因子減少[14]。

脂多糖對(duì)ALI/ARDS的具體機(jī)制尚未完全了解，需要深入研究探索。唐龍泉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷在改善ALI方面的效果可能與其調(diào)節(jié)特定蛋白表達(dá)和磷酸化水平有關(guān)。具體來說，它能夠減少Wnt5a和β-catenin蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低糖原合成酶激酶3β、Janus激酶以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3蛋白的磷酸化狀態(tài)。此外，黃芪甲苷還能提升與Wnt/β-catenin/Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子信號(hào)通路相關(guān)的靶基因mRNA的表達(dá)，表明該信號(hào)通路在黃芪甲苷促進(jìn)ALI修復(fù)中起關(guān)鍵作用。

除肺感染外，Wnt/β-catenin通路激活也可加重其他因素誘發(fā)ALI/ARDS的炎癥和氧化應(yīng)激。油酸模擬ALI實(shí)驗(yàn)顯示ALI組肺水腫更嚴(yán)重，白細(xì)胞浸潤(rùn)更多，腫瘤壞死因子-α表達(dá)增加。Western blot結(jié)果顯示，ALI組肺組織中β-catenin和APC蛋白表達(dá)升高。呼吸相關(guān)肺損傷實(shí)驗(yàn)顯示白細(xì)胞介素-6等促炎因子升高，糖原合成酶激酶3β表達(dá)增加，β-catenin表達(dá)減少，提示W(wǎng)nt/β-catenin通路受到抑制可能與呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷有關(guān)[12]。

4" 結(jié)語(yǔ)

ALI/ARDS的病死率居高不下，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激被認(rèn)為是其主要發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞凋亡和鐵死亡成為研究熱點(diǎn)。Wnt/β-catenin通路影響ALI/ARDS的病理過程，有望成為治療靶點(diǎn)。當(dāng)前治療主要為抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)，細(xì)胞因子及干細(xì)胞治療也在進(jìn)行中，但基因通路靶點(diǎn)研究相對(duì)較少，有待未來深入研究，以為ALI/ARDS的治療提供新靶點(diǎn)。

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[2024-03-29收稿]