定心湯加味治療氣虛血瘀證射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床觀察

肖揚(yáng) 王瑩威 張嘯宇 王鑑威

摘要 目的： 觀察定心湯加味治療氣虛血瘀證射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。 方法： 選取2021年9月—2022年3月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的HFpEF病人104例。將病人按就診順序進(jìn)行編號，運(yùn)用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0將病人隨機(jī)化分為觀察組和對照組，每組52例。對照組常規(guī)西藥治療12周，觀察組在常規(guī)西藥治療上聯(lián)合定心湯加味治療12周。對比兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）、6 min步行試驗（6MWT）距離、超聲心電圖指標(biāo)［左房容積指數(shù)（LAVI）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、舒張早期二尖瓣血流最大流速／舒張早期二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度（E/e′）、三尖瓣反流峰值速度（TRV）］、血清心肌損傷標(biāo)志物［N末端B型腦鈉肽前體（NT.proBNP）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H.FABP）］及循環(huán)炎癥生物標(biāo)志［生長分化因子15（GDF.15）、可溶性生長刺激表達(dá)基因蛋白2（sST2）、半乳糖凝集素.3（Gal.3）］，評估兩組臨床療效。 結(jié)果： 治療后，兩組病人中醫(yī)證候積分、MLHFQ評分均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組6MWT距離較治療前增加，且觀察組增加更明顯（ P ＜0.05）；兩組LAVI、LVMI、E/e′、TRV均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組NT.proBNP、H.FABP均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組GDF.15、sST2、Gal.3均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；觀察組治療總有效率為90.4%，高于對照組的53.8%（ P ＜0.05）。 結(jié)論： 相較于單純西醫(yī)治療，聯(lián)合定心湯加味治療可以明顯提高HFpEF氣虛血瘀證病人的臨床療效。

關(guān)鍵詞 ?射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；氣虛血瘀證；定心湯加味；心肌損傷標(biāo)志物；超聲心動圖

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.016

目前，我國心力衰竭（heart failure，HF）病人已達(dá)890萬例 ?［1］ ，35～74歲心力衰竭患病率為0.9% ?［2］ 。隨著我國人口老齡化的加劇，冠心病、高血壓病、糖尿病等慢性病的發(fā)病率升高，我國心力衰竭的患病率及住院率仍呈上升趨勢 ?［3］ ，這將對我國醫(yī)療與經(jīng)濟(jì)造成極大負(fù)擔(dān)。心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，最常見分型為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），占所有心力衰竭的50%以上 ?［4］ 。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)可通過神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑改變衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)，但迄今尚無西藥被證實能改善HFpEF病人的遠(yuǎn)期預(yù)后、降低病死率 ?［5］ 。以西醫(yī)為基礎(chǔ)，結(jié)合中醫(yī)治療，可以有效地改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、維持心功能、降低再住院率 ?［6］ 。因此，目前臨床上多采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療HFpEF。本研究觀察在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑定心湯加味治療氣虛血瘀證HFpEF的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月—2022年3月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的HFpEF病人104例。將病人按就診順序進(jìn)行編號，運(yùn)用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0將病人隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組52例。對照組，男30例，女22例；年齡（56.57±9.06）歲；病程（3.62±1.39）年；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅰ級2例，Ⅱ級29例，Ⅲ級21例。觀察組，男36例，女16例；年齡（58.46±10.35）歲；病程（3.87±1.64）年；NYHA心功能分級Ⅰ級4例，Ⅱ級23例，Ⅲ級25例。 兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P ＞0.05）。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意批準(zhǔn)，操作嚴(yán)格按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行 ?［7］ 。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南解讀》 ?［8］ ：具有心力衰竭癥狀和/或體征，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%， N末端B型腦鈉肽前體（NT.proBNP）≥125 pg/mL或腦鈉肽（BNP）≥ 35 ng/L，超聲心電圖至少滿足左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大或心臟舒張功能異常中的1條。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》 ?［9］ ，主癥：心悸、乏力、氣短或喘息、胸悶；次癥：疲勞、自汗、懶言，納呆。舌脈象：舌淡紫或紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉、細(xì)或無力。具備主癥及2項以上次癥，結(jié)合舌脈可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；符合中醫(yī)心衰病氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；自愿參加并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重原發(fā)疾病者；肝、腎功能異常者［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）高于正常值上限2倍；血肌酐（Cr）＞265.2 μmol/L］；既往有精神疾病及精神疾病家族史者；妊娠 期或哺乳期者；近3個月服用可能干擾試驗結(jié)果藥物者。

1.4 治療方法

兩組病人低鈉飲食，調(diào)整生活方式。根據(jù)《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南解讀》 ?［8］ 制定基礎(chǔ)藥物治療，包括腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）、鈉.葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i），并根據(jù)病人個體情況及基礎(chǔ)疾病調(diào)整用藥劑量。以上藥物均由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院西藥房提供。對照組給予基礎(chǔ)藥物治療，觀察組在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)湯劑定心湯加味，組方：龍眼肉15 g，柏仁10 g，酸棗仁15 g，山萸肉15 g，當(dāng)歸15 g，丹參15 g，黃芪25 g，人參15 g，煅龍骨25 g， 煅牡蠣25 g，煅乳香5 g，煅沒藥5 g，炙甘草12 g，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥房統(tǒng)一制備，水煎劑200 mL，每日2次，早飯前晚飯后口服。兩組均連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 療效指標(biāo)

比較兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分 ?［10］ 、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評分 ?［11］ 及6 min步行試驗（6MWT）距離 ?［4］ ，超聲心電圖指標(biāo)包括左房容積指數(shù)（LAVI）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、舒張早期二 尖瓣血流最大流速／舒張早期二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度（E/e′）、 三尖瓣反流峰值速度（TRV），血清心肌損傷標(biāo)志物包括NT.proBNP、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H.FABP）及循環(huán)炎癥生物標(biāo)志包括生長分化因子15（GDF.15）、可 溶性生長刺激表達(dá)基因蛋白2（sST2）、半乳糖凝集素.3 （Gal.3）。

1.5.2 安全性指標(biāo)

觀察兩組治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.3 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 ?［10］ 比較治療前后中醫(yī)臨床癥狀評分，分為顯效、有效、無效、加重。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，采用 t 檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位數(shù)［ M （ Q ??1 ， Q ??3 ）］表示，采用非參數(shù)檢驗。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人中醫(yī)證候療效比較

對照組、觀察組總有效率分別為53.8%、90.4%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組6MWT距離、MLHFQ評分比較

治療后，兩組6MWT距離較治療前增加、MLHFQ評分較治療前降低（ P ＜0.05），且治療后觀察組 6MWT距離長于對照組，MLHFQ評分低于對照組 （ P ＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較

治療后，兩組LAVI、LVMI、E/e′、TRV較治療前下降，且觀察組較對照組下降更明顯（ P ＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組NT.proBNP、H.FABP水平比較

治療后，兩組血清NT.proBNP、H.FABP水平較治療前降低，且觀察組血清NT.proBNP、H.FABP水平降低更明顯（ P ＜0.05）。詳見表4。2.5 兩組GDF.15、sST2、Gal.3水平比較

治療后，兩組血清GDF.15、sST2、Gal.3水平較治療前降低，且觀察組血清GDF.15、sST2、Gal.3水平降低更明顯（ P ＜0.05）。詳見表5。

2.6 安全性結(jié)果

兩組病人治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能各指標(biāo)均未見明顯變化，也未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

心力衰竭根據(jù)癥狀可歸為中醫(yī)學(xué)“心衰”“心悸”“心脹”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對相關(guān)記錄可追溯于先秦時代，認(rèn)為其病位在心，涉及肺、腎、脾等，認(rèn)為心衰乃“心之體用俱病”?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)總結(jié)心衰的基本中醫(yī)證候特征為本虛標(biāo)實、虛實夾雜 ?［10］ 。代償階段的慢性穩(wěn)定期多表現(xiàn)為本虛明顯，標(biāo)實不甚。同時研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF人群中氣虛質(zhì)所占比例較高，HFpEF病人中醫(yī)核心證候為氣虛血瘀證，且氣虛癥狀較重，血瘀癥狀不顯 ?［10，12］ 。由素體年老體虛，氣血虧虛，臟腑機(jī)能衰退，或遇情志不遂，氣機(jī)不暢，內(nèi)郁生瘀所致、治療應(yīng)以益氣固本以調(diào)養(yǎng)心神，酌情兼以活血化痰以治標(biāo) ?［10］ 。

定心湯加味以清·王肯堂《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中定心湯為基礎(chǔ)，書中記載此方主治“心虛怔忡”之證，提到“一為心體自病，若心房門戶變大小窄闊之類，可用定心湯……更加當(dāng)歸、丹參各三錢”，尤其擅長治療HFpEF病人以心悸為主的中醫(yī)癥狀，有助于恢復(fù)“心體舒縮”，又酌加人參、黃芪改善HFpEF病人元?dú)馓摀p所致的以乏力為特征的臨床表現(xiàn)。方中以龍眼為君，入心經(jīng)，補(bǔ)氣血，養(yǎng)心體。柏子仁、棗仁為臣，補(bǔ)心氣，安心神，臣藥龍骨、牡蠣以安魂定魄。佐藥山萸肉團(tuán)聚三焦氣血，配伍龍骨、牡蠣二藥安神養(yǎng)心，佐藥乳香、沒藥流通氣血，恢復(fù)心用。加當(dāng)歸、丹參以消停滯妄流。加人參、黃芪助君藥扶養(yǎng)氣血。炙甘草培土養(yǎng)心，益氣復(fù)脈。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)心、祛瘀安神之效。全方既補(bǔ)本虛，又除標(biāo)實，補(bǔ)而不滯，心脈得養(yǎng)，心神得用。可以有效改善HFpEF病人氣虛血瘀證。

此外，現(xiàn)代藥理研究顯示，人參皂苷Rb1通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位改善心力衰竭；人參皂苷Rg3抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性蛋白的表達(dá)并減輕氧化應(yīng)激，從而減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌肥大和纖維化 ?［13］ ；黃芪皂苷類可增強(qiáng)缺血心肌的心功能，改善缺血心肌的能量代謝，對于心肌能量代謝相關(guān)的蛋白和通路具 有調(diào)控作用 ?［14］ 。毛蕊異黃酮通過增加過氧化物酶的 活性來抑制氧化應(yīng)激，通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1/NOD 樣受體蛋白3通路的表達(dá)發(fā)揮心臟保護(hù)作用 ?［15］ ；當(dāng)歸揮發(fā)油可以降低炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)磷酸化的轉(zhuǎn)錄核因子κB（p.NF.κB）p65、磷酸化的核因子κB抑制 劑（p.IκBα）蛋白的表達(dá)水平，調(diào)并平衡B淋巴細(xì)胞瘤.2 相關(guān)蛋白（Bax）/B淋巴細(xì)胞瘤.2（Bcl.2）的表達(dá)，進(jìn)而減輕細(xì)胞凋亡 ?［16.17］ ；丹參酮ⅡA可以下調(diào)AngⅡ的含量、阻滯蛋白激酶C（PKC）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而發(fā)揮抗心肌肥厚的作用 ?［18］ 。丹酚酸B通過抑制哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1誘導(dǎo)的糖酵解來減少心臟巨噬細(xì)胞的浸潤及極化以減少心肌膠原沉積并改善心功能；丹參素可通過促進(jìn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達(dá)，抑制Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子.κB（NF.κB）信號通路來改善大鼠心肌梗死，對心肌起到營養(yǎng)和保護(hù)的作用；異甘草酸鎂能抑制Bax等促炎因子的釋放及心肌纖維化，通過抑制TLR4/NF.κB信號通路抑制心肌肥大 ?［19］ 。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，無論潛在病因如何，心力衰竭都與炎癥信號級聯(lián)的局部和全身激活有關(guān) ?［20］ 。衰竭心臟的炎癥反應(yīng)特點(diǎn)是誘導(dǎo)和激活多種多效性細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子可以抑制心肌細(xì)胞收縮、激活巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、刺激微血管炎癥和功能紊亂，增加成纖維細(xì)胞表現(xiàn)型基質(zhì)降解，促進(jìn)生長因子合成，從而引起心肌細(xì)胞慢性纖維化，最終導(dǎo)致HFpEF發(fā)病機(jī)制運(yùn)作 ?［21］ 。研究顯示，HFpEF病人循環(huán)炎癥生物標(biāo)志物GDF15、sST2、Gal.3等的升高幅度大于射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HFrEF）病人，或高于其他急性和失代償狀態(tài) ?［22.24］ 。因此，對HFpEF病人循環(huán)炎性標(biāo)志物GDF15、sST2、Gal.3的監(jiān)測，可以有效掌握機(jī)體多種合并癥的全身性炎癥損傷狀態(tài) ?［25］ ，早期評估心肌纖維化及心室重塑 ?［26］ ，同時對HFpEF的早期診斷、病情評估，不良預(yù)后預(yù)測具有重要意義 ?［27.30］ 。

心肌損傷后血液指標(biāo)改變早于影像學(xué)改變，檢測 相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)情況有助于疾病的早期診斷 ?［31］ 。 ?NT.proBNP是心力衰竭金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物。血漿 NT.proBNP濃度與舒張末期心室壁張力和左心室舒張充盈壓呈正相關(guān)，濃度升高提示心臟血流動力學(xué)紊亂，可作為左心室舒張功能評估的敏感指標(biāo)或評估急性心力衰竭失代償期可能性和連續(xù)監(jiān)測接受藥物治療的心力衰竭病人的首選標(biāo)志物 ?［32］ 。H.FABP也稱為乳腺源性生長抑制劑，其在心臟脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中具有關(guān)鍵作用，本身在心臟橫紋肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中含量豐富，并在心臟損傷時迅速釋放，H.FABP是輔助檢測慢性心力衰竭疾病的良好指標(biāo)，具有較高的敏感度，聯(lián)合檢測可以有效降低漏診率，用于疾病篩查 ?［33］ 。

HFpEF病理生理學(xué)的最典型特征是舒張功能受損與左室充盈壓升高。超聲心動圖能有效提示血流動力學(xué)壓力和重塑情況，并且是目前臨床上可判斷舒張功能不全的成像技術(shù) ?［4］ 。LAVI為HFpEF超聲心動圖結(jié)構(gòu)性指標(biāo)，用來反映左心室舒張功能不全程度；LVMI可以評估HFpEF病人心室重塑情況，可用于反映左心室肥厚的嚴(yán)重程度，預(yù)測病人不良預(yù)后；TRV可反映肺動脈的壓力情況，而肺動脈壓力升高是HFpEF死亡率的重要預(yù)測指標(biāo) ?［34］ 。E/e′不受心臟前后負(fù)荷、心率及其他血流動力學(xué)變化的影響，是對左心室舒張功能不全具有價值的評估指標(biāo)之一 ?［34］ 。

運(yùn)動不耐受是HFpEF的主要表現(xiàn)之一，盡管HFpEF病人射血分?jǐn)?shù)完全保留，但病人縱向心肌纖維收縮受損，導(dǎo)致運(yùn)動功能儲備下降，出現(xiàn)乏力、運(yùn)動不耐受等表現(xiàn)。6MWT作為一種能反映運(yùn)動耐量的評價指標(biāo)，具有易于管理、耐受性好、可重復(fù)性強(qiáng)、簡單安全的優(yōu)點(diǎn)，是心力衰竭療效評價的可靠指標(biāo) ?［35］ 。

綜上所述，聯(lián)合定心湯加味治療HFpEF氣虛血瘀證的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，能夠有效改善HFpEF病人中醫(yī)癥狀，促進(jìn)心臟舒張功能恢復(fù)，明顯減輕心肌損傷，改善炎癥水平，減緩心室重塑及纖維化進(jìn)程，并提高病人運(yùn)動耐力及生活質(zhì)量。但本研究的樣本量較少，病人基礎(chǔ)疾病情況復(fù)雜，需要增加樣本量，延長觀察期限，隨訪與記錄病人再住院率及生存率，來進(jìn)一步研究定心湯加味對于HFpEF病人的長期預(yù)后。

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（收稿日期：2022.10.13）

（本文編輯 鄒麗）