舒血寧注射液抑制線粒體過度分裂和凋亡減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的機(jī)制研究

榮卓 邵靜 馬素娟 苗瑩瑩

摘要 目的： 探討舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的影響及可能機(jī)制。 方法： 48只Sprague.Dawley雄性大鼠隨機(jī)分為空白 組、阿霉素組、舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組，每組12只?？瞻捉M腹腔注射生理鹽水；阿霉素組腹腔注射阿霉素 2 mg/kg；舒血寧注射液低劑量組腹腔注射阿霉素2 mg/kg，同時(shí)腹腔注射1 mL/kg的舒血寧注射液；舒血寧注射液高劑量組腹腔注射阿霉素2 mg/kg，同時(shí)腹腔注射2 mL/kg的舒血寧注射液。每日干預(yù)1次，連續(xù)干預(yù)7 d，建立心臟損傷模型。檢測(cè)各組大鼠血流 動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，觀察大鼠心肌組織的病理形態(tài)學(xué)變化，檢測(cè)血清肌鈣蛋白T（cTnT）含量及大鼠心肌組織B細(xì)胞淋巴瘤/白血病.2（Bcl.2）、 Bcl.2相關(guān)X蛋白（Bax）、剪切的半胱天冬氨酸蛋白酶3（cleaved Caspase.3）、Phospho.動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白.1（Drp1）和視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1（OPA1）的蛋白表達(dá)水平。 結(jié)果： 與空白組比較，阿霉素組大鼠心臟左室壓力上升最大速率（＋dp/dt??max ）和左室壓力下降最 大速率（－dp/dt??max ）絕對(duì)值降低（ P ＜0.01），部分心肌纖維斷裂、排列紊亂，血清cTnT增加（ P ＜0.01），cleaved Caspase.3、Bax、p.Drp1 蛋白表達(dá)增加（ P ＜0.01），Bcl.2、OPA1蛋白表達(dá)降低（ P ＜0.01）。與阿霉素組比較，經(jīng)舒血寧注射液干預(yù)后，大鼠心臟功能和結(jié)構(gòu)明顯改善（ P ＜0.01），血清cTnT水平降低（ P ＜0.01），cleaved Caspase.3、Bax、p.Drp1表達(dá)減少（ P ＜0.05或 P ＜0.01），Bcl.2、 OPA1表達(dá)增加（ P ＜0.05或 P ＜0.01）。 結(jié)論： 舒血寧注射液可能通過抑制線粒體過度分裂和細(xì)胞凋亡減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。

關(guān)鍵詞 ?心臟毒性；舒血寧注射液；阿霉素；凋亡

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.006

Mechanism of Shuxuening Injection Inhibiting Excessive Mitochondrial Fission and Apoptosis Alleviating Doxorubicin.induced Cardiotoxicity

RONG Zhuo， SHAO Jing， MA Sujuan， MIAO Yingying

Sanquan College of Xinxiang Medical University， Xinxiang 453000， Henan， China

Corresponding Author ?SHAO Jing， E.mail： shaojing1390@163.com

Abstract Objective： To investigate the effect and possible mechanism of Shuxuening injection on doxorubicin.induced cardiotoxicity. ?Methods： Forty.eight Sprague.Dawley male rats were randomly divided into blank group，doxorubicin group，low.dose Shuxuening injection group and high.dose Shuxuening injection group，with 12 rats in each group.The blank group was intraperitoneally injected with normal saline，doxorubicin group was intraperitoneally injected with doxorubicin 2 mg/kg，low.dose Shuxuening injection group was intraperitoneally injected with doxorubicin 2 mg/kg and Shuxuening injection 1 mL/kg;high.dose Shuxuening injection group was intraperitoneally injected with doxorubicin 2 mg/kg and Shuxuening injection 2 mL/kg.The heart injury model was established after intervention once a day for 7 days.The hemodynamic indexes of rats in each group were detected.The pathological changes of myocardial tissue were observed.Serum troponin T（cTnT） and protein expression levels of B.cell lymphoma/leukemia.2（Bcl.2），Bcl.2 associated X protein（Bax），cleaved Caspase.3，phospho.dyne.associated protein.1（Drp1），and optic atrophy associated protein 1（OPA1） were detected. ?Results： Compared with the blank group，the maximum rate of left ventricular pressure rise（＋dp/dt??max ） and the absolute values of maximum rate of left ventricular pressure fall（－dp/dt??max ） in the doxorubicin group decreased（ P ＜0.01），muscle fibers were broken and arranged disorderly，the content of cTnT in serum increased（ P ＜0.01），the protein expressions of cleaved Caspase.3，Bax and p.Drp1 increased（ P ＜0.01），and the protein expressions of Bcl.2 and OPA1 decreased（ P ＜0.01）.Compared with the doxorubicin group，the cardiac function and structure of the rats in the Shuxuening injection group improved（ P ＜0.01），the serum cTnT level decreased（ P ＜0.01），and the expressions of cleaved Caspase.3，Bax and p.Drp1 decreased（ P ＜0.05 or ?P ＜0.01），the expression of Bcl.2 and OPA1 increased（ P ＜0.05 or ?P ＜0.01）. ?Conclusion： Shuxuening injection may alleviate doxorubicin.induced cardiotoxicity by inhibiting excessive mitochondrial fission and apoptosis

Keywords ?cardiotoxicity; Shuxuening injection; doxorubicin; apoptosis

阿霉素是一種蒽環(huán)類藥物，是較常用的抗癌化療藥物之一，自20世紀(jì)60年代末以來，廣泛用于治療包括白血病和淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤疾病 ?［1.2］ 。然而，阿霉素具有明顯的進(jìn)行性和不可逆轉(zhuǎn)的心臟毒性副作用，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的丟失和充血性心力衰竭，因此，該藥物的臨床應(yīng)用往往受到限制 ?［3］ 。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)累積劑量的不同，阿霉素的心臟毒性發(fā)生率為11%～18% ?［4］ 。阿霉素致心臟毒性的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。研究表明，阿霉素引起的心臟毒性與DNA損傷、活性氧生成增加、自噬抑制、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān) ?［5］ 。盡管阿霉素心臟毒性涉及多種信號(hào)通路，但最終會(huì)激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌收縮功能的進(jìn)行性喪失，最終出現(xiàn)心力衰竭 ?［6］ 。因此，探討阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的作用機(jī)制，并積極尋找可防治阿霉素致心臟毒性的藥物對(duì)于阿霉素的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

在阿霉素治療期間利用中草藥和天然產(chǎn)物或其衍生物來減輕化療引起的不良反應(yīng)，能降低心臟毒性，提高病人存活率 ?［7］ 。研究表明，在阿霉素治療期間使用銀杏葉提取物可通過減少心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化減輕大鼠心肌病的發(fā)展 ?［8］ 。舒血寧注射液是一種主要成分為銀杏葉提取物的滅菌溶液，其有效成分主要為總黃酮苷和銀杏內(nèi)酯類物質(zhì)，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、清除氧自由基和保護(hù)心肌組織的作用 ?［9］ 。已有臨床研究表明，舒血寧輔助化療可減輕阿霉素引起的心臟毒性，但其作用機(jī)制尚不明確 ?［10］ 。因此，本研究采用腹腔注射阿霉素的方式構(gòu)建大鼠心肌損傷模型，探討舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

無特定病原體（SPF）級(jí)健康Sprague.Dawley雄性大鼠48只，6～8周齡，體質(zhì)量180～220 g，購自鄭州市惠濟(jì)區(qū)華興實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)，動(dòng)物許可證編號(hào)為SCXK（豫）2019.0002。飼養(yǎng)于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室SPF環(huán)境中，室溫23～25 ℃，相對(duì)濕度50%～60%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院動(dòng)物倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，審核批號(hào)為YFYDW2020019。

1.2 藥物與試劑

阿霉素（批號(hào)：D8740）購自北京索萊寶生物科技有限公司，舒血寧注射液（批號(hào)：Z11021350）購自北京華潤高科天然藥物有限公司，水合氯醛（貨號(hào)：HG3.1004.76）購自天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，蘇木精.伊紅（HE）染色試劑盒（貨號(hào)：G1120）購自北京索萊寶生物科技有限公司，大鼠心肌肌鈣蛋白T（cTnT）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定試劑盒（貨號(hào)：E.EL.R0151c）購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，磷酸緩沖鹽溶液（貨號(hào)：G0002）、4′，6.二脒基.2.苯基吲哚（DAPI）（貨號(hào)：G1012）、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記測(cè)定法（TUNEL）試劑盒（貨號(hào)：G1502）購自武漢賽維爾生物科技有限公司，視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1（OPA1）多克隆抗體（貨號(hào)：YN2976）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病.2（Bcl.2）多克隆抗體（貨號(hào)：YT0470）、Bcl.2相關(guān)X蛋白（Bax）多克隆抗體（貨號(hào)：YT0455）均購自美國Immunoway公司，剪切的半胱天冬氨酸蛋白酶3（cleaved Caspase.3）抗體（貨號(hào)：ab2302）、5.單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）抗體（貨號(hào)：ab3760）購自Abcam公司；核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）抗體（貨號(hào)：bs.2013）購自美國Affinity公司，Phospho.動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白.1（Drp1）（Ser637）抗體（貨號(hào)：4867S）購自美國Cell Signaling Technology公司，甘油醛.3.磷酸脫氫酶（GAPDH） 抗體（貨號(hào)：GTX28245）購自美國GeneTex公司，辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記山羊抗兔二抗（貨號(hào)：SA00001.2）、HRP標(biāo)記山羊抗鼠二抗（貨號(hào)：SA00001.1）均購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

PowerLab型多導(dǎo)生理記錄儀（上海然哲儀器設(shè)備有限公司）；RM2016型病理切片機(jī)（上海徠卡儀器有限公司）；Nikon Eclipse E100型正置光學(xué)顯微鏡（日本尼康公司）；Multiskan GO型全波長酶標(biāo)儀（美國Thermo公司）；GNP.9080BS.Ⅲ型電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司）；D3024型高速離心機(jī)（北京大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）；KZ.Ⅲ.FP型低溫高速研磨儀（－30 ℃）（武漢賽維爾生物科技有限公司）；164.5050型電泳儀電源、Mini.PROTEAN型垂直電泳槽、Mini Trans.Blot型電泳轉(zhuǎn)印儀（美國 BioRad公司）；QuickChemi 5200型化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)（武漢莫納生物科技有限公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1 分組、造模與給藥

將大鼠隨機(jī)分為空白組、阿霉素組、舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組，每組12只。 空白組腹腔注射生理鹽水；阿霉素組腹腔注射阿霉素2 mg/kg； 舒血寧注射液低劑量組腹腔注射阿霉素2 mg/kg，同時(shí)腹腔注射1 mL/kg的舒血寧注射液；舒血寧注射液 高劑量組腹腔注射阿霉素2 mg/kg，同時(shí)腹腔注射 ?2 mL/kg的舒血寧注射液。每日干預(yù)1次，連續(xù)干預(yù)7 d， 建立心臟損傷模型。模型建立的方法和藥物濃度均參照文獻(xiàn)［9，11］。

1.4.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)

各組大鼠藥物干預(yù)7 d后，使用10%水合氯醛 3 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠，結(jié)扎頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端，插入套管，連接多導(dǎo)生理記錄儀，測(cè)量并記錄大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)左室壓力上升最大速率（＋dp/dt??max ）和左室壓力下降最大速率（－dp/dt??max ）。

1.4.3 ELISA檢測(cè)血清生化指標(biāo)

各組大鼠藥物干預(yù)7 d后，使用10%水合氯醛3 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈采血，室溫下放置 30 min，3 000 r/min離心15 min。收集血清，于－80 ℃ 下保存。根據(jù)相關(guān)試劑盒操作說明，ELISA法檢測(cè)cTnT指標(biāo)。

1.4.4 心肌組織HE染色觀察大鼠心肌組織形態(tài)變化

各組大鼠藥物干預(yù)7 d后，使用10%水合氯醛 3 mL/kg腹腔注射麻醉大鼠，快速取出心臟，放入提前預(yù)冷的磷酸緩沖鹽溶液中沖洗干凈，并立即在4%多聚甲醛組織固定劑中固定48 h。將樣品脫水，常規(guī)石蠟包埋切片后進(jìn)行HE染色，普通光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.4.5 TUNEL檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡

制備大鼠缺血心肌組織石蠟切片，按照TUNEL試劑盒操作說明步驟進(jìn)行，使用熒光顯微鏡下進(jìn)行拍攝。經(jīng)過Image J軟件分析，計(jì)算細(xì)胞凋亡率。細(xì)胞凋亡指數(shù)＝凋亡細(xì)胞數(shù)/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.4.6 蛋白免疫印跡（Western Blot）法檢測(cè)心肌組織Bcl.2、Bax、cleaved Caspase.3、p.Drp1和OPA1蛋白的表達(dá)

取適量心肌組織，剪碎后勻漿裂解取上清液，二喹啉甲酸法（BCA）測(cè)定總蛋白濃度后，樣品蛋白變性，收入－20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。取各組蛋白經(jīng)凝膠電泳分離后，聚偏二氟乙烯（PVDF）轉(zhuǎn)膜，浸入5%脫脂奶粉封閉液中，加一抗（cleaved Caspase.3、Bax、p.Drp1、Bcl.2和OPA1一抗的稀釋比例為1∶1 000，GAPDH一抗的稀釋比例為1∶10 000）4 ℃孵育搖床過夜，洗膜3次后將二抗（稀釋比例為1∶5 000）加入孵育槽中，放置搖床上慢搖，室溫下孵育1 h。洗膜后加顯影液平鋪于凝膠掃描儀下，根據(jù)不同的發(fā)光強(qiáng)度調(diào)整曝光條件顯影。掃描存檔后，用Image J軟件對(duì)目的條帶進(jìn)行定量分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD. t 檢驗(yàn)。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響

與空白組比較，阿霉素組＋dp/dt??max 和－dP/dt??max 絕對(duì)值降低（ P ＜0.01）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組＋dp/dt??max 升高，舒 血寧注射液高劑量組－dp/dt??max 絕對(duì)值升高（ P ＜ 0.01）。詳見表1。

2.2 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠心肌病理形態(tài)損傷的影響

與空白組比較，阿霉素組大鼠部分心肌纖維斷裂、排列紊亂；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組大鼠心肌組織病理損傷均有所減輕，舒血寧注射液高劑量組較舒血寧注射液低劑量組更加顯著。詳見圖1。

2.3 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠心肌酶的影響

與空白組比較，阿霉素組大鼠血清cTnT水平升高（ P ＜0.01）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組大鼠血清cTnT水平降低（ P ＜0.01）。詳見表2。

2.4 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響

與空白組比較，阿霉素組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率升高（ P ＜0.01）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組心肌細(xì)胞凋亡率顯著降低（ P ＜0.01）。詳見圖2、表3。

2.5 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠心肌組織凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

與空白組比較，阿霉素組大鼠cleaved Caspase.3和Bax蛋白表達(dá)增加（ P ＜0.01），Bcl.2蛋白表達(dá)減少（ P ＜0.01）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組Bax蛋白表達(dá)減少，Bcl.2蛋白表達(dá)增加（ P ＜0.05）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液高劑量組大鼠cleaved Caspase.3和Bax蛋白表達(dá)減少（ P ＜0.01），Bcl.2蛋白表達(dá)增加（ P ＜0.01）。詳見圖3、表4。

2.6 舒血寧注射液對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性大鼠心肌組織中線粒體分裂融合相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

與空白組比較，阿霉素組大鼠p.Drp1蛋白表達(dá)增加，OPA1蛋白表達(dá)減少（ P ＜0.01）；與阿霉素組比較，舒血寧注射液低劑量組、舒血寧注射液高劑量組大鼠p.Drp1蛋白表達(dá)減少（ P ＜0.05或 P ＜0.01），OPA1 蛋白表達(dá)增加（ P ＜0.05或 P ＜0.01）。詳見圖4、表5。

3 討 論

癌癥是全身性疾病，其高發(fā)病率和高死亡率給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。阿霉素是一種高效的抗腫瘤化療藥物。然而，由于阿霉素具有嚴(yán)重的劑量依賴性心臟毒性副作用，因此被視為一把雙刃劍 ?［12］ 。阿霉素的毒性造成心肌細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致病理性心肌病。心臟毒性已成為阿霉素治療的主要副作用，超過30%的病人在阿霉素化療后5年內(nèi)受到了心臟毒性的影響 ?［13］ 。盡管在過去的幾十年中進(jìn)行了廣泛的研究來解釋阿霉素心臟毒性的分子機(jī)制，但是到目前為止，臨床上還沒有有效的預(yù)防或治療措施。銀杏葉的主要成分黃酮和萜類化合物（如銀杏內(nèi)酯B）具有較高的抗氧化活性 ?［14］ 。舒血寧注射液是一種主要成分為銀杏葉提取物的滅菌溶液，臨床上被應(yīng)用于治療腦栓塞、腦血管痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛等疾病 ?［15］ 。

血流動(dòng)力學(xué)是評(píng)價(jià)心臟功能的重要指標(biāo)。本研究通過大鼠腹腔注射阿霉素后發(fā)現(xiàn)，與空白組比較，阿霉素組大鼠心臟＋dp/dt??max 和－dp/dt??max 絕對(duì)值降低，說明阿霉素能夠造成心臟功能障礙；經(jīng)過舒血寧注射液干預(yù)后，大鼠＋dp/dt??max 和－dp/dt??max 絕對(duì)值提高，說明舒血寧注射液能夠改善阿霉素造成的心臟功能障礙。同時(shí)，通過對(duì)心肌組織的HE染色發(fā)現(xiàn)，阿霉素組大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)模糊，心肌纖維形態(tài)紊亂、斷裂，部分細(xì)胞核消失；而舒血寧注射液能夠有效減輕阿霉素心臟毒性大鼠心肌組織病理損傷。心肌酶cTnT值能夠反映心肌細(xì)胞受損程度。本研究發(fā)現(xiàn)，舒血寧注射液能夠顯著降低阿霉素心肌損傷后血清cTnT含量。這些結(jié)果證明舒血寧注射液能改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，具有一定的心肌保護(hù)作用。

越來越多的證據(jù)表明，凋亡通路的過度激活是阿 霉素誘發(fā)心臟毒性的重要病理生理機(jī)制 ?［16］ 。Bax、Bcl.2 和半胱氨酸蛋白酶.3（Caspase.3）是細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵分子?？沟蛲龀蓡TBcl.2抑制細(xì)胞凋亡，促凋亡成員Bax與Bcl.2結(jié)合形成復(fù)合體，促進(jìn)Bcl.2的降解，從而緩解Bcl.2對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用。cleaved Caspase.3是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行因子，可降解DNA復(fù)制相關(guān)蛋白、凋亡抑制蛋白和細(xì)胞骨架蛋白等，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡 ?［17］ 。本實(shí)驗(yàn)通過TUNEL法檢測(cè)顯示，與空白組比較，阿霉素組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率明顯增加，舒血寧注射液能夠有效降低心肌細(xì)胞凋亡率。本研究通過分離大鼠心肌，并進(jìn)行Western Blot分析和定量，結(jié)果證實(shí)阿霉素組大鼠心肌中Bcl.2的表達(dá)明顯減少，而Bax和cleaved Caspase.3的表達(dá)明顯增加，與阿霉素組大鼠心肌細(xì)胞凋亡率升高相一致，表明阿霉素致心臟毒性大鼠存在心肌細(xì)胞凋亡的過度激活。給予舒血寧注射液干預(yù)后，大鼠心肌Bcl.2的表達(dá)明顯增加，而Bax和cleaved Caspase.3的表達(dá)明顯降低，表明舒血寧注射液能夠在一定程度上減輕阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。

線粒體損傷是阿霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷的另一種典型的病理改變 ?［18］ 。研究表明，阿霉素處理增加了心肌細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，而活性氧的增加會(huì)導(dǎo)致線粒體融合和分裂的失衡，抑制病理上的線粒體過度分裂，具有心臟保護(hù)作用 ?［19］ 。線粒體分裂主要由Drp1控制，而OPA1則參與調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜的融合 ?［20］ 。本研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素組大鼠心肌中OPA1的表達(dá)明顯減少，而p.Drp1的表達(dá)明顯增加；給予舒血寧注射液干預(yù)后，大鼠心肌中OPA1的表達(dá)明顯增加，而p.Drp1的表達(dá)明顯降低，表明舒血寧注射液能夠在一定程度上抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞線粒體的過度分裂。因此，這些結(jié)果表明舒血寧注射液調(diào)控線粒體融合和分裂平衡可能是治療阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的潛在策略。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，細(xì)胞凋亡和線粒體過度分裂是阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的重要機(jī)制。而舒血寧注射液可以通過抑制線粒體過度分裂和凋亡減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。本研究為闡明阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，并為臨床上舒血寧注射液治療阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性提供了新的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2022.11.14）

（本文編輯 鄒麗）