中醫(yī)治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

摘 要 三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性度最高的分型，具有腫瘤體積較大、高組織學(xué)分級(jí)、高侵襲性、高死亡率等特點(diǎn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在抑制TNBC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)化療耐藥、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)療效、減輕輔助治療不良反應(yīng)等方面發(fā)揮出重要作用。本文從TNBC的中醫(yī)認(rèn)識(shí)、病因病機(jī)、辨證論治、中醫(yī)內(nèi)治、中醫(yī)外治等方面展開(kāi)綜述，以期為TNBC的中醫(yī)藥治療提供參考。

關(guān)鍵詞 三陰性乳腺癌 辨證論治 中醫(yī)藥治療

中圖分類號(hào)：R273 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）07-0059-04

引用本文 朱夢(mèng)鴿， 魯凱. 中醫(yī)治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（7）： 59-62.

Research progress of Chinese medicine in the treatment of triple-negative breast cancer

ZHU Mengge， LU Kai

（Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， China）

ABSTRACT Triple-negative breast cancer （TNBC） is the most malignant subtype of breast cancer， which is characterized by large tumor size， high histological grading， high invasiveness and high mortality. In recent years， traditional Chinese medicine（TCM） has played an important role in inhibiting the proliferation and metastasis of TNBC cells， reversing chemotherapy resistance， regulating immunity， enhancing efficacy， and alleviating the adverse effects of adjuvant therapy. This article reviews the TCM understanding of TNBC， etiology and pathogenesis， identification and treatment， TCM internal treatment， and TCM external treatment， with a view to providing reference for TCM treatment of TNBC.

KEY WORDS triple-negative breast cancer； syndrome differentiation and treatment； traditional Chinese medicine treatment

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）約占乳腺癌患者的15%～20%，免疫組化檢測(cè)乳腺癌治療靶點(diǎn)雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因素受體2表達(dá)均為陰性。TNBC對(duì)內(nèi)分泌及抗HER2靶向治療不敏感，目前西醫(yī)治療手段有手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫抑制劑治療等[1]，治療手段多樣化提示TNBC的難治性，TNBC組織學(xué)分級(jí)高、易轉(zhuǎn)移，往往需多線治療。近年來(lái)，中醫(yī)藥防治TNBC取得了一定進(jìn)展，秉承“辨證論治、整體觀念”的系統(tǒng)思維，從TNBC的內(nèi)因和外因切入，探求精氣血津液、外感六淫、內(nèi)傷七情、痰濁、瘀血、毒邪等在TNBC發(fā)病過(guò)程中的作用，辨病與辨證結(jié)合，注重既病防變，在TNBC治療中發(fā)揮增效解毒、提高免疫力、減輕輔助治療不良反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)化療耐藥、預(yù)防轉(zhuǎn)移等作用。本文對(duì)中醫(yī)治療TNBC的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床提供參考。

1 中醫(yī)病名的認(rèn)識(shí)

三陰性乳腺癌屬于中醫(yī)“乳巖”“乳核”“乳石癰”“妒乳”“石榴翻花”等范疇。東漢葛洪《肘后備急方》謂其為“石癰”，形象描述其腫大、堅(jiān)硬如石、根深蒂固的特征。隋朝巢元方《諸病源候論》稱其為“乳石癰”，說(shuō)明其為有形之邪聚結(jié)成核。南宋陳自明《婦人良方》提出“乳巖，為難療”，乳巖早期發(fā)病隱匿，發(fā)展致氣血衰敗，提示早期發(fā)現(xiàn)、治療的必要性。明代《普濟(jì)方》形容其后期潰破狀如石榴之蒂劃開(kāi)，名“翻花奶”。古人將乳腺癌癥狀、病理特點(diǎn)、發(fā)展變化總結(jié)精辟，有利于我們認(rèn)識(shí)疾病的全過(guò)程，準(zhǔn)確辨病，為后世醫(yī)家研究TNBC提供了寶貴文庫(kù)。

2 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌癥的發(fā)生是內(nèi)在紊亂和外因致病共同作用的結(jié)果。吳承玉教授認(rèn)為TNBC患者因情志傷肝，肝郁氣滯，氣滯則血行澀滯，憂思傷脾，脾虛生痰，氣郁化火加重血瘀痰凝，聚積生毒，結(jié)于乳房，形成本病，久郁生熱，煉津灼血，火毒走竄，陰虛風(fēng)動(dòng)，痰瘀滑膩膠滯，交結(jié)成形，隨經(jīng)流注，而成轉(zhuǎn)移[2]。張帥等[3]認(rèn)為TNBC患者脾虛運(yùn)化失常，水飲不化，痰濕內(nèi)生，氣血生化乏源，腎主水，腎陽(yáng)虛蒸騰氣化失常，津液不得推動(dòng)溫煦，聚而為痰，腎陰虛火旺煉液為痰，痰濁阻滯氣機(jī)，氣虛氣滯遂成瘀，外感六淫，內(nèi)傷七情，致痰瘀生毒，痰毒瘀結(jié)，加之素體虛弱，引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，風(fēng)挾痰毒，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TNBC術(shù)后或輔助治療后到發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間為空窗期，李佩文教授對(duì)空窗期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有獨(dú)到見(jiàn)解，腎為先天之本，藏精育天癸，脾為后天之本，氣血生化之源，認(rèn)為TNBC空窗期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)是脾腎虧虛、痰瘀毒結(jié)、氣滯肝郁[4]。TNBC多為先天、內(nèi)傷及病理產(chǎn)物性病因，發(fā)生發(fā)展變化是虛、痰、瘀、毒、風(fēng)互為因果，同時(shí)并存，相互影響，最終正虛邪實(shí)，陰陽(yáng)失調(diào)，通過(guò)探求TNBC病因病機(jī)，有利于確立其治則治法。

3 辨證論治

3.1 辨分期

李佩文教授認(rèn)為TNBC的發(fā)生發(fā)展與腎密切相關(guān)，化療期應(yīng)以益腎健脾，減毒增效為主；放療期以滋陰養(yǎng)腎，清熱解毒為主；空窗期以補(bǔ)腎祛邪，既病防變?yōu)橹鱗5]。張瑩雯教授依據(jù)TNBC是“虛痰瘀毒風(fēng)”相互作用的結(jié)果，將TNBC分期分型論治，TNBC早期以脾腎虧虛證為主，臨床觀察期以肝郁氣滯、痰凝血瘀、熱毒傷陰證群為主，TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移期辨證為風(fēng)邪內(nèi)動(dòng)、氣血兩虛、沖任失調(diào)證，并創(chuàng)由黃芪、郁金、夏枯草、茯苓、炒白術(shù)、水蛭、開(kāi)口箭等藥物組成的“抑癌扶正平衡號(hào)方”，共奏補(bǔ)氣健脾、泄熱解毒、祛風(fēng)化痰、破血散結(jié)之效[6]。TNBC行手術(shù)及輔助治療后，損傷人體正氣，灼傷陰液，致氣血陰陽(yáng)不足，既要運(yùn)用滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益脾胃法扶正固本，也要運(yùn)用理氣化痰、散熱解毒、活血化瘀祛邪治標(biāo)，發(fā)揮中醫(yī)藥特色，若腫瘤轉(zhuǎn)移，可行姑息療法來(lái)提高患者生存質(zhì)量。

3.2 辨臟腑

乳腺癌的病位在乳房及其經(jīng)絡(luò)，從經(jīng)絡(luò)循行及病因病機(jī)來(lái)看，肝足厥陰之脈分布于脅肋，乳頭屬足厥陰肝經(jīng)，肝喜條達(dá)惡抑郁，TNBC患者素體憂郁，情志不暢，術(shù)后不美觀、疾病難治療等加重肝失疏瀉，肝氣郁滯，氣滯血阻成瘀；乳房屬足陽(yáng)明胃經(jīng)，脾胃相為表里，脾為后天之本、生痰之源，主運(yùn)化水谷津液，為氣機(jī)升降之樞紐，若脾失健運(yùn)則津液輸布失常，水液代謝失常，內(nèi)生痰濕，水液貯留；足少陰腎經(jīng)，注胸中，滋養(yǎng)乳絡(luò)，腎為先天之本、生痰之本，主水調(diào)節(jié)水液代謝，主骨生髓充養(yǎng)腦，TNBC患者多系有家族史或BRCA1/2基因突變，稟賦不足，腎藏先天之精不足；由于肝脾腎三臟功能失調(diào)，發(fā)為TNBC，后期易轉(zhuǎn)移至腦、肺、淋巴結(jié)等。TNBC依據(jù)藏象辨證理論以及病因病機(jī)[7]，發(fā)病與肝脾腎三臟密切相關(guān)，情志因素在發(fā)病及轉(zhuǎn)歸中起重要作用，發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要病理因素是氣滯、痰、瘀。

3.3 辨體質(zhì)

國(guó)醫(yī)大師王琦提出的體質(zhì)學(xué)說(shuō)將人分為平和質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)等9種臨床體質(zhì)。王照東方[8]回顧性分析了870例TNBC患者，主要以氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、氣虛質(zhì)為主。由此可以看出，TNBC患者多為偏頗體質(zhì)，可根據(jù)患者不同體質(zhì)，“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，可運(yùn)用中藥、針灸、食療、導(dǎo)引、氣功等達(dá)到陰陽(yáng)平衡。

4 中醫(yī)內(nèi)治

4.1 專藥選用

隨著中藥有效提取技術(shù)的發(fā)展，許多中藥單體被證明對(duì)TNBC有獨(dú)特療效。高倩瑜等[9]歸納對(duì)TNBC有效的單味藥提取物，薏苡仁油、槐耳水提取物、鴉膽子提取物等能抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；香附提取物、萊菔素、蒲公英根水提物等能促進(jìn)TNBC細(xì)胞凋亡；隱丹參酮、鹿角提取物、去斑蝥素等能抑制TNBC細(xì)胞遷移；姜黃素、雷公藤甲素等能提高TNBC細(xì)胞藥物敏感性。中藥能通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、遷移和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition， EMT）形成，穿心蓮內(nèi)酯、柴胡皂苷、棘山楂等能阻斷Wnt/b-catenin通路活化，豆蔻素、柴胡皂苷、紫草素等能抑制PI3K/AKT/mTOR通路，淫羊藿苷、薯蕷皂苷、鹿角提取物能抑制NF-κB通路的激活[10]，黃芩苷能調(diào)控HIF-1a、IGF信號(hào)通路，下調(diào)L-selectin蛋白表達(dá)，抑制TNBC細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移[11]，還有很多中藥單體能調(diào)控Notch、Hippo、Hedgehog等信號(hào)通路。方倚藥成，研究中藥單藥有效成分及作用機(jī)制，基于數(shù)據(jù)挖掘名家治療經(jīng)驗(yàn)，有利于了解中藥單藥在TNBC中作用，為臨床臨證加減提供有力證據(jù)。

4.2 專方選用

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TNBC的治法主要以扶正去邪，標(biāo)本兼治，補(bǔ)虛瀉實(shí)為主，選方多為自擬方或經(jīng)驗(yàn)方。郝志曄等[12]自擬三陰方，由逍遙散合理沖湯化裁所成，能作用于PI3K-AKT、TNF、P53等信號(hào)通路，延長(zhǎng)晚期TNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期。祝旭龍等[13]將TNBC患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組給予TAC新輔助化療方案，研究組加用扶正抑瘤湯，結(jié)果表明研究組在增強(qiáng)臨床應(yīng)用療效、抑制化療不良反應(yīng)、提高NK細(xì)胞、Th17、Treg/ Th17等均優(yōu)于對(duì)照組。黃雅珍等[14]通過(guò)對(duì)照研究得出薯蕷丸聯(lián)合紫杉醇體外抑制TNBC的生長(zhǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移作用優(yōu)于兩者單用，作用機(jī)制可能與減少EMT、抑制PI3K/Akt/mTOR通路有關(guān)?！白范痉健庇勺仙即?、雷公藤甲素、華蟾素毒基組成，能降低c-JUN蛋白表達(dá)，抑制b3GnT8和ppGalNAc-T1/2糖基轉(zhuǎn)移酶，CD147糖基化修飾異常，導(dǎo)致耐藥蛋白BCRP和MDR1下調(diào)，逆轉(zhuǎn)TNBC耐藥[15]。益氣健脾、扶正固本的四君子湯能促進(jìn)TNBC細(xì)胞E-cadherin蛋白表達(dá)，并抑制其b-catenin蛋白的表達(dá)，抑制TNBC的增殖和遷襲[16]。六味地黃丸能增加MAP3K1蛋白表達(dá)，下調(diào)SOX2蛋白表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞特性，促使MAPK信號(hào)通路磷酸化調(diào)節(jié)免疫功能，抑制TNBC的生長(zhǎng)、增殖及侵襲[17]。中藥復(fù)方通過(guò)補(bǔ)益脾腎，疏肝理氣，化痰消巖，活血去瘀，滋陰熄風(fēng)，清熱解毒等調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)，應(yīng)繼續(xù)探索其運(yùn)用于TNBC的治療。

4.3 中成藥選用

李新建等[18]運(yùn)用蛋白印跡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)臨床TNBC患者癌組織中PKM2/HIF-1a信號(hào)通路激活，復(fù)方斑蝥膠囊能抑制PKM2、HIF-1a蛋白表達(dá)，抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖?；倍w?？赏ㄟ^(guò)激活Bmi-1凋亡基因，減少TNBC干細(xì)胞CD133的比例，預(yù)防及治療TNBC全身轉(zhuǎn)移。中成藥便于攜帶、易于貯藏、安全性較好，還有金龍膠囊、西黃解毒膠囊、消癖顆粒、復(fù)方紅豆杉膠囊、華蟾素注射液等中成藥被證明對(duì)TNBC有獨(dú)特療效[19]。

5 中醫(yī)外治

經(jīng)絡(luò)能聯(lián)系全身氣血、臟腑，也是疾病傳變的通道，針刺、推拿、穴位貼敷、耳穴壓豆等外治法在TNBC的治療中發(fā)揮重要作用，覃霄燕等[20]運(yùn)用“奇穴”四縫穴點(diǎn)刺聯(lián)合肝、胃、脾、腎俞四個(gè)背俞穴挑治刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，能改善TNBC化療后腹脹、上腹疼痛、反酸燒心等癥狀。目前多種中醫(yī)外治療法通過(guò)刺激腧穴，經(jīng)氣循經(jīng)絡(luò)網(wǎng)狀聯(lián)系傳導(dǎo)到達(dá)病變臟腑，進(jìn)而調(diào)理臟腑氣血陰陽(yáng)、扶正祛邪，通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)TNBC外治法主要集中在改善化療后消化不良方面，探求其進(jìn)一步療效是未來(lái)研究的方向。

6 結(jié)語(yǔ)

TNBC由于其缺乏內(nèi)分泌及HER2治療靶點(diǎn)，現(xiàn)仍以手術(shù)、化療、放療等方案為主，患者往往需要多線治療，中醫(yī)藥治療TNBC療效確切且明顯，經(jīng)過(guò)一代代中醫(yī)人的努力，越來(lái)越多中醫(yī)藥方法證明能夠協(xié)助提高TNBC治療療效，改善輔助治療不良反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)化療耐藥，調(diào)節(jié)患者焦慮抑郁情緒，改善睡眠，提高免疫力等，但也存在中醫(yī)藥納入研究病例樣本量小，缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，作用機(jī)制不夠明確，很多藥物處于基礎(chǔ)研究或體外試驗(yàn)階段等問(wèn)題。今后，中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，貫穿TNBC治療的全過(guò)程是發(fā)展趨勢(shì)。

參考文獻(xiàn)

[1] 吳松陽(yáng)， 江一舟， 邵志敏. 三陰性乳腺癌治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)普通外科雜志， 2021， 30（5）： 510-521.

[2] 姚穎， 吳承玉. 中醫(yī)藏象辨證法辨治三陰性乳腺癌[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2020， 36（2）： 277-280.

[3] 張帥， 劉勝. 從“風(fēng)痰瘀毒”論治三陰性乳腺癌[J]. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 24（1）： 31-33.

[4] 張磊， 張晨陽(yáng)， 陳冬梅， 等. 李佩文教授預(yù)防三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常用藥對(duì)探析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2022， 19（10）： 147-150.

[5] 陳洪煬， 南云鑫， 萬(wàn)冬桂. 李佩文從腎論治三陰性乳腺癌經(jīng)驗(yàn)探析[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2022， 37（11）： 6535-6538.

[6] 李瑞潔， 張瑩雯. 張瑩雯分期辨治三陰性乳腺癌經(jīng)驗(yàn)[J].吉林中醫(yī)藥， 2023， 43（7）： 771-775.

[7] 姚穎. 三陰性乳腺癌藏象辨證規(guī)律研究[D]. 南京： 南京中醫(yī)藥大學(xué)， 2020.

[8] 王照東方. 三陰性乳腺癌空窗期的中醫(yī)體質(zhì)特征及與預(yù)后的相關(guān)性研究[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2021.

[9] 高倩瑜， 王寬宇， 孔祥定， 等. 中藥提取物治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展[J]. 世界中醫(yī)藥， 2022， 17（18）： 2663-2668.

[10] 杜薇， 王文萍. 中醫(yī)藥干預(yù)三陰性乳腺癌相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2024， 42（2）： 1-14.

[11] 肖玉潔， 黃立中， 龔輝等. 黃芩苷對(duì)缺氧三陰性乳腺癌干細(xì)胞增殖及HIF-1a、IGF-Ⅱ、L-selectin的影響[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 42（11）： 1870-1875.

[12] 郝志曄， 盧雯平， 錢偉， 等. 三陰方治療三陰性乳腺癌的臨床療效與藥理學(xué)研究[J]. 世界中醫(yī)藥， 2021， 16（16）： 2493-2500.

[13] 祝旭龍， 程沖， 張菲菲， 等. 扶正類中藥對(duì)三陰性乳腺癌新輔助化療增效減毒的研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2023， 41（2）： 85-89.

[14] 黃雅珍， 朱曼荊， 朱久龍， 等. 薯蕷丸聯(lián)合紫杉醇抑制三陰性乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制[J]. 中成藥， 2023， 45（5）： 1454-1462.

[15] 李雨璇， 劉春亮， 袁琴， 等. 追毒方調(diào)控c-JUN抑制糖基化異常逆轉(zhuǎn)三陰性乳腺癌耐藥的機(jī)制[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2023， 39（5）： 474-482.

[16] 肖冉， 楊盟， 丁茹夢(mèng)， 等. 四君子湯對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞及小鼠模型增殖、轉(zhuǎn)移的抑制作用[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2022， 37（6）： 3569-3573.

[17] 鄭里翔， 權(quán)威， 周露， 等. 六味地黃丸對(duì)三陰性乳腺癌MAP3K1、SOX2表達(dá)的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2022， 40（9）： 5-8； Ⅰ-Ⅱ.

[18] 李新建， 陳保華， 黃榮， 等. 復(fù)方斑蝥膠囊通過(guò)抑制PKM2/HIF-1a通路抑制三陰性乳腺癌生長(zhǎng)的機(jī)制研究[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展， 2022， 25（5）： 343-346.

[19] 李競(jìng)岳， 姜大慶. 槐耳顆?？赡芡ㄟ^(guò)抑制Bmi-1與CD133的表達(dá)減少三陰性乳腺癌全身轉(zhuǎn)移的發(fā)生[J/OL]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志， 2023 [2023-10-09]. https：//kns.cnki.net/kcms/ detail//21.1187.r.20230104.1437.002.html.

[20] 覃霄燕， 李鴻章， 李培培， 等. 四縫穴點(diǎn)刺聯(lián)合背俞穴挑治治療三陰性乳腺癌化療后消化不良臨床觀察[J].上海針灸雜志， 2019， 38（2）： 146-150.