靜脈溶栓聯(lián)合雙重抗血小板治療AIS患者的效果及對(duì)神經(jīng)功能和TEG參數(shù)的影響

廖成俊 賀佳 吳穎

*基金項(xiàng)目：深圳市龍崗區(qū)經(jīng)濟(jì)與科技發(fā)展專項(xiàng)資金醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（LGWJ202188）

【摘要】 目的：觀察急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者靜脈溶栓后采用聯(lián)合雙重抗血小板治療的效果、安全性及對(duì)血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）的影響。方法：本研究選取2022年2月—2023年5月深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院收治的90例AIS患者，全部進(jìn)行靜脈溶栓治療，按入院數(shù)字編號(hào)隨機(jī)分為三組：低劑量組（阿司匹林100 mg）、高劑量組（阿司匹林300 mg）、聯(lián)合用藥組（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg），每組30例。通過(guò)觀察三組患者臨床效果、血管再通和再閉塞發(fā)生率、治療期間不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分及TEG參數(shù)變化。結(jié)果：聯(lián)合用藥組臨床總有效率高于低劑量組和高劑量組（P<0.05）。聯(lián)合用藥組AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再通率明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合用藥組AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再閉塞率明顯低于低劑量組、高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合用藥組住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于高劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合用藥組治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率明顯低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者治療2周后NIHSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組患者治療90 d后NIHSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高劑量組顯著低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后高劑量組K值比低劑量組長(zhǎng)（P<0.05），MA值比低劑量組低（P<0.05）；聯(lián)合用藥組R值、K值均比高劑量組、低劑量組長(zhǎng)，凝血綜合指數(shù)（CI）比高劑量組、低劑量組高（P<0.001），α角、MA值均比高劑量組、低劑量組低（P<0.05）。結(jié)論：靜脈溶栓治療后聯(lián)合雙重抗血小板治療AIS患者能提高臨床效果，降低復(fù)發(fā)率，減少治療風(fēng)險(xiǎn)；抗血小板聚集治療影響TEG參數(shù)，聯(lián)合雙重抗血小板治療可能通過(guò)調(diào)節(jié)TEG參數(shù)發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】 急性缺血性腦卒中 靜脈溶栓 雙重抗血小板 神經(jīng)功能 血栓彈力圖

Effect of Intravenous Thrombolysis Combined with Dual Antiplatelet Therapy on AIS Patients and Its Influence on Nerve Function and TEG Parameters/LIAO Chengjun， HE Jia， WU Ying. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-065

[Abstract] Objective： To observe the efficacy， safety and effect of combined antiplatelet therapy on thromboelastography （TEG） after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Method： In this study， 90 patients with AIS admitted to Shenzhen Longgang District Third People's Hospital from February 2022 to May 2023 were selected， according to the different application of antiplatelet drugs after intravenous thrombolysis， they were randomly divided into three groups： low-dose group （Aspirin 100 mg）， high-dose group （Aspirin 300 mg）， combined drug group （Aspirin 100 mg+ Clopidogrel 75 mg）， 30 cases in each group. The clinical effect， incidence of vascular recanalization and re-occlusion， adverse reactions during treatment， long-term recurrence rate， NIHSS score and TEG parameters were observed in three groups. Result： The total clinical effective rate of the combined drug group was higher than that of the low-dose group and high-dose group （P<0.05）. The vascular recanalization rate in the combined drug group was significantly higher than that in the low-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （within 7 days of onset）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the rate of vascular re occlusion in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group and the high-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （ within 7 days of onset）， the differences were statistically significant （P<0.05）; the incidence of adverse reactions during hospitalization in the combined drug group was significantly lower than that in the high-dose group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the recurrence rate of stroke within 90 days in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group （P<0.05）. There were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 2 weeks of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than the low-dose group and the high-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 90 days of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than that of the low-dose group and the high-dose group （P<0.05）， and the high-dose group was significantly lower than that of the low-dose group （P<0.05）. After treatment， the K value of high-dose group was longer than that of low-dose group （P<0.05）， and the MA value of high-dose group was lower than that of low-dose group （P<0.05）; the R value and K value in the combination group were longer than those in the high-dose group and the low-dose group， CI was higher than that in the high-dose group and the low-dose group （P<0.001）， α angle and MA value were lower than those in the high-dose group and the low-dose group （P<0.05）. Conclusion： Combined with dual antiplatelet therapy after intravenous thrombolysis can improve the clinical efficacy， reduce the recurrence rate and reduce the treatment risk in AIS patients. Antiplatelet aggregation therapy affects TEG parameters， and combined antiplatelet therapy may play a role by regulating TEG parameters.

[Key words] Acute ischemic stroke Intravenous thrombolysis Dual antiplatelet Neurological function Thromboelastogram

First-author's address： Department of Neurology， Shenzhen Longgang District Third People's Hospital， Shenzhen 518115， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.014

中國(guó)近20年來(lái)急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]，每年因卒中死亡的人數(shù)已超過(guò)腫瘤和心血管疾病，成為因病致死的主要原因之一，并且在卒中患者中約有80%的患者是由于AIS死亡。因此，探索一種高效、安全的治療方式對(duì)改善AIS患者癥狀及預(yù)后具有重要的社會(huì)意義?，F(xiàn)以AIS患者為研究對(duì)象觀察靜脈溶栓后聯(lián)合雙重抗血小板治療的效果和安全性，以及AIS采用不同抗血小板治療方法后血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）變化情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年2月—2023年5月在深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的90例AIS患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀、體征及輔助檢查均符合文獻(xiàn)[3]《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》相關(guān)要求；②18歲≤年齡≤85歲；③經(jīng)腦顱CT或MRI影像學(xué)檢查證實(shí)患者存在急性缺血性腦卒中病變，且無(wú)出血性病灶；④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）得分≥5分，或<5分伴有癥狀波動(dòng)；⑤進(jìn)展性卒中NIHSS得分≥4分；⑥發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；⑦發(fā)病前無(wú)神經(jīng)功能缺損癥狀；⑧臨床資料齊全，利于隨訪；⑨患者及家屬依從性高。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎功能不全；②發(fā)病前因其他疾病導(dǎo)致生活無(wú)法自理；③有顱內(nèi)出血史；④近期接受過(guò)肝素治療，或口服抗凝劑；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥近期經(jīng)大手術(shù)治療或有嚴(yán)重創(chuàng)傷。根據(jù)入院數(shù)字編號(hào)隨機(jī)原則將患者分為低劑量組、高劑量組、聯(lián)合用藥組，各30例。本研究經(jīng)深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者入院確診后均在常規(guī)的吸氧、降脂穩(wěn)斑、調(diào)節(jié)微循環(huán)等一般治療基礎(chǔ)上給予重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物阿替普酶（rt-PA，生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.G，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）0.9 mg/kg，最大用量≤90 mg，靜脈滴注治療，總藥物劑量的10%于1 min推注完成，剩余藥物于1 h內(nèi)靜脈泵入。溶栓完成后密切觀察，溶栓24 h后復(fù)查頭部CT或磁共振，排除腦出血后給予抗血小板聚集治療。根據(jù)入院數(shù)字編號(hào)隨機(jī)原則將患者分為三組給予不同抗血小板聚集方案：低劑量組（n=30）予口服100 mg阿司匹林（生產(chǎn)廠家：Bayer S.P.A，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg），1次/d。高劑量組（n=30）予口服300 mg阿司匹林，1次/d，治療7 d后改為口服阿司匹林100 mg，1次/d。聯(lián)合用藥組（n=30）予口服阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171237，規(guī)格：75 mg）治療，其中阿司匹林100 mg/（次·d），硫酸氫氯吡格雷片75 mg/（次·d），在服用3周后停用硫酸氫氯吡格雷片，單獨(dú)服用阿司匹林。三組療程均為90 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：治療后，患者所有臨床癥狀消失，恢復(fù)正?；顒?dòng)能力為治愈；各項(xiàng)臨床癥狀改善明顯，且不影響生活質(zhì)量為顯效；病情得到控制，各項(xiàng)臨床癥狀有所改善為進(jìn)步；患者各項(xiàng)臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重為無(wú)效[4]。治療總有效率=治愈率+顯效率+進(jìn)步率。（2）比較三組患者AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再通和再閉塞發(fā)生率，住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率，評(píng)估治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率。（3）采用NIHSS對(duì)患者入院時(shí)、治療2周后、治療90 d后的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)估，分值越高表示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。（4）溶栓24 h后抗血小板聚集治療前、治療2周后采用血栓彈力測(cè)定儀檢測(cè)三組患者TEG參數(shù)：R值、K值、α角、MA值及凝血綜合指數(shù)（CI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用GraphPad Prism 5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行畫(huà)圖分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，進(jìn)行字2檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）描述，多組間比較采用方差分析（F檢驗(yàn)），多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

低劑量組30例：男17例，女13例；年齡34～82歲，平均（57.10±2.43）歲；發(fā)病時(shí)間63～230 min，平均（136.20±8.67）min；5例合并糖尿病，9例合并高血壓。高劑量組30例：男18例，女12例；年齡36～85歲，平均（56.83±3.09）歲；發(fā)病時(shí)間65～249 min，平均（136.02±9.83）min；8例合并糖尿病，7例合并高血壓。聯(lián)合用藥組30例：男19例，女11例；年齡38～81歲，平均（57.37±1.77）歲；發(fā)病時(shí)間54～257 min，平均（135.80±9.03）min；7例合并糖尿病，11例合并高血壓。三組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組臨床療效比較

低劑量組總有效率為66.67%，高劑量組為73.33%，聯(lián)合用藥組為93.33%；三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.686，P=0.035），聯(lián)合用藥組顯著高于高劑量組、低劑量組（字2=4.320、6.667，P=0.038、0.010）；高劑量組、低劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.317，P=0.573）。見(jiàn)表1。

2.3 三組血管再通和再閉塞、不良事件、治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率比較

三組AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再通率、血管再閉塞率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合用藥組AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再通率明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.787，P=0.009）；聯(lián)合用藥組AIS急性期（即發(fā)病7 d內(nèi)）血管再閉塞率明顯低于低劑量組、高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.667、4.286，P=0.010、0.038）；聯(lián)合用藥組住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于高劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.405，P=0.011）；聯(lián)合用藥組治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率明顯低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.455，P=0.020）。見(jiàn)表2。

2.4 三組入院時(shí)、治療2周后、治療90 d后NIHSS評(píng)分比較

三組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組患者治療2周后NIHSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.602、10.381，P<0.001）；三組患者治療90 d后NIHSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合用藥組顯著低于低劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.383、9.999，P<0.001），高劑量組顯著低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.384，P<0.001）。見(jiàn)表3。

2.5 三組治療前、2周后TEG參數(shù)變化情況比較

三組治療前TEG各參數(shù)對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2周后，三組組間TEG各參數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組R值、K值均較治療前延長(zhǎng)，α角、CI均較治療前下降（P<0.05），高劑量組和聯(lián)合用藥組的MA值均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高劑量組K值比低劑量組長(zhǎng)（t=2.189，P=0.035），MA值比低劑量組短（t=9.563，P<0.001）；聯(lián)合用藥組R值、K值均長(zhǎng)于高劑量組、低劑量組，CI高于高劑量組、低劑量組（P<0.001），α角、MA值均比高劑量組、低劑量組低（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

急性缺血性腦卒中主要治療方法有超早期靜脈溶栓治療、抗血小板聚集治療等。靜脈溶栓治療原理是予藥物激活纖溶酶原并使其轉(zhuǎn)化成纖溶酶，作用于纖維蛋白、纖維蛋白原和血漿蛋白后，使其降解，減少血栓體積，恢復(fù)腦血供[5-6]。溶栓藥物目前以rt-PA為主[7]，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)系統(tǒng)疾病及卒中（NINDS）指出，急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病3 h內(nèi)使用rt-PA靜脈注射可使患者獲益。已有研究證實(shí)阿替普酶4.5 h內(nèi)靜脈溶栓是有效和安全的，明顯改善腦梗死患者預(yù)后[8-9]，但是靜脈溶栓治療對(duì)血小板無(wú)明顯作用[10]。

在多篇文章中已報(bào)道了雙聯(lián)抗血小板治療的良好效果[11-14]，本研究基于以上的試驗(yàn)基礎(chǔ)，給予三組rt-PA溶栓治療后給予AIS患者不同劑量和種類的抗血小板治療方案。從各組的臨床療效來(lái)看，阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合用藥組臨床療效明顯優(yōu)于高劑量、低劑量阿司匹林，表明雙重抗血小板治療能取得更好的效果。在各組患者治療2周、90 d后NIHSS評(píng)分比較中，聯(lián)合用藥組治療2周后NIHSS評(píng)分低于低劑量組，治療90 d后NIHSS評(píng)分低于高劑量組、低劑量組，因NIHSS評(píng)分越低神經(jīng)功能缺損程度越輕，進(jìn)一步驗(yàn)證了雙重抗血小板聚集治療的遠(yuǎn)期效果較好。同時(shí)本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合雙重抗血小板治療下，AIS急性期血管再通率較低劑量阿司匹林組高，血管再閉塞率、治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率均較低劑量組低，而住院期間不良反應(yīng)發(fā)生率較高劑量組低，說(shuō)明了短療程的聯(lián)合雙重抗血小板治療效果好，復(fù)發(fā)率低，安全性高。

TEG是臨床中用血栓彈力圖儀通過(guò)檢測(cè)全血凝固及溶解過(guò)程的動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析儀描繪出的特殊圖形，是一種能快速、準(zhǔn)確地評(píng)估機(jī)體凝血、纖溶過(guò)程的方式，它可以動(dòng)態(tài)評(píng)估血小板功能、凝血纖溶情況及抗血小板療效，指導(dǎo)臨床用藥及個(gè)體化治療，有助于減少卒中復(fù)發(fā)[15-16]。主要參數(shù)有R值、K值、α角、MA值和CI：R值是纖維蛋白原被激活形成網(wǎng)所需時(shí)間，反映凝血因子功能；K值纖維蛋白網(wǎng)至堅(jiān)固所需時(shí)間，反映纖維蛋白原的功能和水平；α角，反映血凝塊形成的速度，從另一個(gè)角度反映血栓形成時(shí)間；MA值為血栓最大幅度，與血小板數(shù)量和功能有關(guān)，可反映血栓強(qiáng)度及穩(wěn)定性；CI為凝血綜合指數(shù)，反映整體凝血水平，增高代表高凝狀態(tài)，反之提示低凝狀態(tài)[17-18]。

在本次研究中，三組患者治療前、2周后TEG參數(shù)均有明顯改變：R值、K值均較治療前延長(zhǎng)，α角、CI均較治療前下降，其中高劑量組和聯(lián)合用藥組的MA值均較治療前下降，說(shuō)明TEG可反應(yīng)抗血小板治療療效，抗血小板治療可能延長(zhǎng)纖維蛋白原被激活形成網(wǎng)的時(shí)間，延長(zhǎng)纖維蛋白網(wǎng)至堅(jiān)固的時(shí)間，減慢血凝塊形成的速度，降低血小板速度及功能，降低血液高凝風(fēng)險(xiǎn)[19-20]，具體作用機(jī)制和通路有待進(jìn)一步探索。在三組患者治療后TEG對(duì)比中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合用藥組較阿司匹林低劑量組R值延長(zhǎng)、MA值降低，說(shuō)明聯(lián)合雙重抗血小板治療相比單一用藥可進(jìn)一步降低血液高凝風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，聯(lián)合雙重抗血小板治療能提高AIS急性期血管再通率、促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，降低血管再閉塞率、治療90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率，較單一用藥提高臨床療效和安全性。AIS患者采取不同劑量或種類的抗血小板治療均能改善TEG參數(shù)，聯(lián)合雙重抗血小板治療可能進(jìn)一步降低血液高凝風(fēng)險(xiǎn)，這也進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合雙重抗血小板治療可能通過(guò)調(diào)節(jié)TEG參數(shù)發(fā)揮作用。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文編輯：張爽）