補腎調(diào)肝湯聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥的安全性及對圍絕經(jīng)期癥狀的影響

王俊

【摘要】 目的：評價補腎調(diào)肝湯聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（gonado-tropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治療子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）的安全性及對圍絕經(jīng)期癥狀的影響。方法：回顧性分析包頭市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科于2019年1月—2022年1月收治的306例EMT患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為對照組（采用醋酸曲普瑞林治療）和聯(lián)合組（補腎調(diào)肝湯+醋酸曲普瑞林治療），各153例。統(tǒng)計比較兩組治療效果、疼痛程度、安全性及復發(fā)率。結(jié)果：聯(lián)合組治療總有效率為91.50%，顯著高于對照組的81.70%（P<0.05）。兩組治療后慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛的視覺模擬評分法（VAS）評分均較治療前明顯降低，聯(lián)合組治療后慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組各項圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05）；兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。聯(lián)合組復發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：補腎調(diào)肝湯聯(lián)合GnRH-a治療EMT的效果肯定，可緩解患者的疼痛，以及減少圍絕經(jīng)期癥狀、不良反應(yīng)發(fā)生率及復發(fā)率。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥 補腎調(diào)肝湯 促性腺激素釋放激素激動劑 安全性 圍絕經(jīng)期癥狀

Safety of Bushen Tiaogan Decoction Combined with GnRH-a in the Treatment of Endometriosis and Its Influence on Perimenopausal Syndromes/WANG Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： 067-071

[Abstract] Objective： To evaluate the safety of Bushen Tiaogan Decoction combined with gonado-tropin-releasing hormone agonist （GnRH-a） in the treatment of endometriosis （EMT） and its influence on perimenopausal syndromes. Method： Clinical data of 306 patients with EMT admitted to Department of Obstetrics and Gynecology， Baotou Mongolian Medicine Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to January 2022 were retrospectively analyzed. They were divided into control group （treated with Triptorelin Acetate） and combination group （Bushen Tiaogan Decoction + Triptorelin Acetate） according to different treatment methods， with 153 cases in each group. The therapeutic effect， pain degree， safety and recurrence rate of the two groups were statistically compared. Result： The total effective rate of combination group was 91.50%， which was significantly higher than that of control group （81.70%） （P<0.05）. The visual analogue scale （VAS） scores of chronic pelvic pain， dysmenorrhea and dyspareunia in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the VAS scores of chronic pelvic pain， dysmenorrhea and dyspareunia in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidences of perimenopausal syndromes in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidences of other adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The recurrence rate in combination group was significantly lower than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Bushen Tiaogan Decoction combined with GnRH-a is effective in the treatment of EMT， which can relieve the pain of patients， reduce the perimenopausal syndromes， the incidence of adverse reactions and the recurrence rate.

[Key words] Endometriosis Bushen Tiaogan Decoction GnRH-a Safety Perimenopausal syndromes

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Baotou Mongolian Medicine Hospital of Traditional Chinese Medicine， Baotou 014040， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.016

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）系具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮肌層以外的部位，是一種雌激素依賴性、慢性炎癥性婦科常見疾病，其病發(fā)率、復發(fā)率均較高，多數(shù)患者伴有痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛等盆腹腔疼痛癥狀及月經(jīng)改變，并可能導致不孕[1-2]，嚴重影響患者生理和心理健康。近年來，EMT的發(fā)病率呈逐年攀升趨勢，但迄今尚未完全清楚該病發(fā)生機制，臨床診斷和治療都較為困難，是婦科疾病當中的“難治之癥”。促性腺激素釋放激素激動劑（gonado-tropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）是目前EMT的基礎(chǔ)治療藥物，能夠抑制卵巢功能，降低雌激素表達水平進而促進病灶萎縮，實現(xiàn)治療和降低復發(fā)的作用[3-4]。但既往研究表明，單一GnRH-a類藥物長期應(yīng)用易引發(fā)潮熱、失眠、盜汗等多種類似圍絕經(jīng)期癥狀，進一步降低患者生活質(zhì)量[5]。隨著中醫(yī)治療EMT的優(yōu)勢被醫(yī)學界所關(guān)注，辨證施治聯(lián)合西藥治療逐漸成為該病治療的重要手段[6]。在此背景下，本研究將補腎調(diào)肝湯與GnRH-a聯(lián)合用于EMT的臨床治療，旨在探討該療法的安全性及對圍絕經(jīng)期癥狀的影響，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析包頭市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科于2019年1月—2022年1月收治的306例EMT患者的臨床資料。納入標準：（1）經(jīng)查體、實驗室檢查、影像學及病理檢查等明確為EMT；（2）月經(jīng)周期及經(jīng)期基本正常；（3）入組前3個月內(nèi)未使用任何性激素類藥物、避孕藥物及GnRH-a類藥物；（4）無應(yīng)用激素治療的禁忌證；（5）堅持用藥并接受隨訪。排除標準：（1）伴有慢性盆腔炎、盆腔惡性腫瘤等其他婦科疾?。唬?）合并內(nèi)分泌、免疫和代謝性相關(guān)疾病及心腦血管、肝腎及血液系統(tǒng)等嚴重疾??；（3）近期接受過任何手術(shù)；（4）精神障礙、資料不完整等影響療效判定；（5）孕育期。根據(jù)治療方法不同分為對照組和聯(lián)合組，各153例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組：采用GnRH-a治療。首次于月經(jīng)期間第1天給予GnRH-α類似物醋酸曲普瑞林（生產(chǎn)廠家：法國博福益普生制藥有限公司，注冊證號：國藥準字H20090274，規(guī)格：3.75 mg）治療，皮下注射3.75 mg/次，此后每4周1次，一共注射3次。聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上給予患者補腎調(diào)肝湯治療。方劑組成：菟絲子、淫羊藿各18 g，當歸、巴戟天、山萸肉、香附、白芍各12 g，柴胡、肉蓯蓉各9 g，小茴香、炙甘草各6 g；水煎取汁200 mL，分早晚2次溫服，1劑/d，共治療8周，經(jīng)期不停藥。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 療效 治療8周后評估療效，（1）顯效：患者各項體征及盆腔痛性結(jié)節(jié)消失；（2）有效：臨床癥狀改善，盆腔痛性結(jié)節(jié)縮小、變軟，觸痛減輕；（3）無效：患者臨床癥狀和體征無改善或趨于嚴重[7]。總有效=顯效+有效。

1.3.2 疼痛程度 分別于治療前后應(yīng)用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）對患者慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛程度進行評估：在標尺的兩端標有0到10的數(shù)字，數(shù)字越大表示疼痛程度越大，0分表示無痛[8]，由患者標注疼痛相應(yīng)的標尺位置。

1.3.3 安全性指標 記錄潮熱汗出、煩躁易怒、失眠乏力等圍絕經(jīng)期癥狀及胃腸道反應(yīng)、皮疹等其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 復發(fā)情況 統(tǒng)計兩組治療后隨訪1年的復發(fā)情況。復發(fā)判斷標準：經(jīng)陰道B超檢查發(fā)現(xiàn)異位囊腫或再次出現(xiàn)周期性、漸進性下腹痛。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。年齡、VAS評分等計量資料表示為（x±s），進行t檢驗（組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗）；性別、總有效率等計數(shù)資料表示為率（%），采用字2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組年齡22～43歲，平均（33.42±5.86）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）22～27 kg/m2，

平均（24.21±1.54）kg/m2；病程7個月～6年，平均（2.94±0.58）年；月經(jīng)周期26～38 d，平均（29.91±3.07）d；經(jīng)期天數(shù)5～10 d，平均（7.42±1.68）d；生育數(shù)：未生育21例，1、2個112例，≥3個20例；美國生育協(xié)會修訂（revised American fertility society，rAFS）分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期69例，Ⅲ期42例，Ⅳ期10例。聯(lián)合組年齡22～46歲，平均（33.61±6.15）歲；BMI 22～27 kg/m2，

平均（24.14±1.63）kg/m2；病程5個月～7年，平均（3.06±0.72）年；月經(jīng)周期25～37 d，平均（29.76±3.01）d；經(jīng)期天數(shù)5～10 d，平均（7.36±1.59）d；生育數(shù)：未生育17例，1、2個115例，≥3個21例；rAFS分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期75例，Ⅲ期39例，Ⅳ期9例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療總有效率為91.50%，顯著高于對照組的81.70%（字2=6.337，P=0.012），見表1。

2.3 兩組疼痛程度比較

治療前，兩組患者慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛VAS評分均顯著降低，聯(lián)合組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組圍絕經(jīng)期癥狀及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組各項圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組1年復發(fā)情況比較

隨訪1年，聯(lián)合組復發(fā)3例，復發(fā)率為5.66%（3/53），對照組復發(fā)6例，復發(fā)率為24.00%（6/25），聯(lián)合組復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.598，P=0.018）。

3 討論

EMT是婦科常見病之一，育齡期是高發(fā)年齡，以痛經(jīng)、下腹痛、性交痛、月經(jīng)不規(guī)則等為主要臨床表現(xiàn)，并可通過改變盆腔微環(huán)境、破壞盆腔正常解剖、降低卵母細胞數(shù)量及質(zhì)量等，從多方面、多環(huán)節(jié)影響女性生殖功能，引起不孕[9-10]，不僅危害患者的身體健康，也給有生育要求的家庭帶來嚴重困擾。EMT病灶通常位于盆腔臟器和腹膜，少見于輸尿管、膀胱等位置，面積十分廣泛，且形態(tài)差異較大，而這種增生、侵襲、轉(zhuǎn)移等類惡性腫瘤行為都使得臨床醫(yī)生在處置EMT十分困難。EMT的病因復雜，包括月經(jīng)疾病、反復流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、生殖器畸形、子宮位置不正、壓力過大等，其機制可能與子宮內(nèi)膜種植、體腔上皮化生、免疫功能、遺傳和環(huán)境等有關(guān)[11-12]。因此，臨床治療EMT是以控制病情、緩解癥狀、降低或預防復發(fā)為主，尚無根治之法。

目前，臨床對于EMT的治療以手術(shù)和藥物為主，手術(shù)目前多采用腹腔鏡下手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、恢復快、可保留生育能力等優(yōu)勢，是EMT治療的重要方案[13-14]。但該方法僅局限于清除鏡下所見病灶及恢復盆腔解剖結(jié)構(gòu)，而位于腹膜后、顯微鏡中才能識別的微小病變及隱匿性病灶往往不能徹底根除[15]；加之本病是一種激素依賴性疾病，若患者要求保留子宮和卵巢功能，隨著術(shù)后時間的推移、月經(jīng)來潮的次數(shù)增多，殘留病灶組織在激素的作用下可再次生長、增殖，造成EMT復發(fā)。因此，藥物治療仍占據(jù)重要地位。常用藥物有GnRH-a、非甾體抗炎藥、高效孕激素、復方口服避孕藥、雄激素衍生物等，其中GnRH-a是公認的EMT最佳治療藥物，被譽為EMT藥物治療的“金標準”。

GnRH-a為人工合成的十肽類化合物，其受體結(jié)合力比天然GnRH高近百倍，能夠形成長效的高活性激動劑效果。GnRH-a治療EMT的主要機制為：（1）通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO），進而抑制卵巢的內(nèi)分泌功能，降低血清中雌孕激素水平，使病灶因缺乏激素而退化，臨床癥狀得以緩解[16-17]；（2）隨著GnRH-a持續(xù)結(jié)合垂體表面GnRH受體，垂體對GnRH-a逐漸不敏感，稱為垂體受體脫敏效應(yīng)，使FSH和LH大幅下降，從而引起體內(nèi)的低雌激素狀態(tài)，使病灶因缺乏激素而退化，臨床癥狀得以緩解。然而，GnRH-a引發(fā)的低雌激素狀態(tài)可造成多種圍絕經(jīng)期癥狀，包括潮熱、出汗、焦慮、抑郁、偏執(zhí)、尿頻、尿急、骨痛、關(guān)節(jié)痛，以及一過性高血壓、頭暈等[18]。這不可避免地影響了患者的生活質(zhì)量，從而降低了患者的治療依從性。因此，如何減輕GnRH-a引起的副反應(yīng)、提高臨床療效是臨床研究的重點。

中醫(yī)無EMT的確切病名，多根據(jù)臨床癥狀和體征將其歸于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇[19]。中醫(yī)認為，EMT主要責之肝腎，腎為先天之本，藏精主生殖，當腎氣不足，陽虛不能溫煦沖任、胞宮，虛寒滯血，長久可致血瘀胞脈，留滯經(jīng)絡(luò)，沖任氣血不通，則發(fā)為痛經(jīng)；血脈凝滯，血不循經(jīng)，留于脈外，成離經(jīng)之血，日久不散，結(jié)而成癥；若瘀滯胞絡(luò)，經(jīng)來無常，加之癥積形成，阻礙精卵相遇，則艱于成孕。肝藏血主疏泄，肝血充足、肝氣調(diào)達則胞絡(luò)得養(yǎng)、生理功能正常。肝腎均屬下焦，乙癸同源，疏泄閉藏，一開一合，共同調(diào)節(jié)女性胞宮，藏泄有序，經(jīng)候如常。此外，EMT患者病程通常較長，遷延不愈、疼痛難忍、肝氣不疏，并有不孕癥狀；而應(yīng)用GnRH-a治療，起“藥物性切除卵巢”之用，更使腎—天癸—沖任—胞宮的平衡失調(diào)，出現(xiàn)如潮熱盜汗、煩躁易怒、腰膝酸軟等肝腎陰虛癥狀[20]。因此，本病的治療當以溫腎助陽、疏肝解郁為要。本研究所用補腎調(diào)肝湯中菟絲子補益肝腎、固精縮尿；淫羊藿、巴戟天補腎陽、強筋骨；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；山萸肉既補腎精，又固沖任；當歸調(diào)血補血；香附疏肝解郁、理氣寬中、調(diào)經(jīng)止痛；柴胡和解表里、疏肝升陽；肉蓯蓉補腎陽、益精血；小茴香溫腎散寒、和胃理氣；炙甘草調(diào)和諸藥。全方調(diào)補肝腎，陰中求陽，養(yǎng)血活血，標本同治。

本研究將補腎調(diào)肝湯與GnRH-a聯(lián)合用于EMT的臨床治療，結(jié)果顯示：兩組治療后慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)和性交痛的VAS評分均較治療前明顯降低（P<0.05），而聯(lián)合組降低更明顯，與對照組差異顯著（P<0.05）；同時，聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對照組（91.50% vs. 81.70%，P<0.05），提示二者聯(lián)合可有效改善患者的疼痛程度，提高療效。此外，聯(lián)合組各項圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率亦顯著低于對照組（P<0.05），說明聯(lián)合治療降低了圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率，考慮補腎調(diào)肝湯通過調(diào)理肝腎，改善了腎-天癸-沖任-胞宮的平衡，從而使GnRH-a副反應(yīng)得以緩解。此外，聯(lián)合組1年復發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05）。

綜上所述，補腎調(diào)肝湯聯(lián)合GnRH-a治療EMT的效果肯定，可緩解患者的疼痛，減少圍絕經(jīng)期癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率及復發(fā)率，安全性良好。但本研究仍存在不足之處，如樣本量較小、隨訪時間較短等，故確切結(jié)論還需進一步研究證實。

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（收稿日期：2023-11-17） （本文編輯：陳韻）