基于靜息態(tài)功能磁共振成像的慢性意識障礙腦功能網絡研究進展

姜小梅 王萍芝

摘要? 綜述基于靜息態(tài)功能磁共振成像的慢性意識障礙腦功能網絡連接變化，旨在為臨床診斷和預后評估提供參考價值。慢性意識障礙是由各類腦損傷導致意識喪失超過28 d的病理狀態(tài)，其診斷、預后預測對臨床決策有重要意義?；陟o息態(tài)功能磁共振成像的腦功能網絡連接分析有助于更準確地判斷病人意識水平和預后結局。

關鍵詞? 慢性意識障礙；腦功能網絡；靜息態(tài)功能；磁共振成像；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.010

意識障礙（disorders of consciousness，DOC）是指嚴重腦損傷導致病人感知自我和周圍環(huán)境能力的喪失狀態(tài)，根據(jù)病人意識水平可分為植物狀態(tài)（vegetative state，VS）/無反應覺醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、最小意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）及脫離微意識狀態(tài) （exitminimally conscious state，eMCS）［1］。意識障礙常見的病因包括心臟驟停、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、腦卒中等。其中，各種嚴重腦損傷導致意識喪失超過28 d的意識障礙稱為慢性意識障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）［2］。隨著醫(yī)療技術的進步，危重病人的死亡率極大降低，導致pDoC病人的患病率增加。由于pDoC病人長期臥床，完全依賴他人照料，給家庭、社會帶來了嚴重的經濟及醫(yī)療負擔。因此，準確的診斷及預后預測在治療、資源分配和臨終決定方面具有重要意義。目前臨床上主要通過病人的臨床行為來判斷意識障礙的程度，但受到病人運動和語言功能影響，誤診率可達40%［3］?；跓o創(chuàng)和高空間分辨率等優(yōu)勢，越來越多的研究在探索靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）對意識障礙的評估價值。本研究總結基于rs-fMRI的pDoC

基金項目? 山西省科技廳自然科學研究面上項目（No.202103021224344）

通訊作者? 王萍芝，E-mail：wpzcxl@163.com

引用信息? 姜小梅，王萍芝.基于靜息態(tài)功能磁共振成像的慢性意識障礙腦功能網絡研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（11）：1981-1984.

病人腦功能網絡的變化情況，旨在為臨床診斷和預后評估提供有價值的參考。

1? rs-fMRI及腦功能網絡研究概述

在過去的幾十年中，神經成像作為基礎和臨床研究中的一種實用的研究方法，已被廣泛用于確定大腦功能網絡在不同意識水平中的相互作用。其中，rs-fMRI是一種非侵入性的，利用血流動力學改變來測量大腦活動時產生血氧水平依賴信號的技術。rs-fMRI能夠間接反映神經元的活動，已被廣泛用于腦功能網絡和神經系統(tǒng)相關疾病的研究。在rs-fMRI的分析方法中，低頻振幅分數(shù)（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和區(qū)域同質性（regional homogeneity，ReHo）是兩種可靠參數(shù)，均具有較高的重測信度。其中fALFF可以反映靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)的自發(fā)活動狀態(tài)，從而體現(xiàn)大腦在特定區(qū)域的活動強度，具有較高的敏感性和特異性［4］。ReHo可直接觀察到局部腦區(qū)神經活動的時間同步性，揭示pDoC病人腦局部活動的異常，為其診斷及預后預測提供可靠指標。

大腦腦區(qū)內部具有高度密集的短連接，腦區(qū)間存在稀疏的長連接，這種性質可以使人腦實時地在多個系統(tǒng)之間傳遞信息、有效組織內外界信息，從而實現(xiàn)在不同功能腦區(qū)之間高效的交換信息。這種通過多個腦區(qū)功能性連接來實現(xiàn)各種功能，空間上遠距離的腦區(qū)在神經生理活動的同步一致性即構成了腦功能網絡。

目前，基于rs-fMRI的腦網絡研究主要涵蓋了默認模式網絡（default mode network，DMN）、執(zhí)行控制網絡（executive control network，ECN）、凸顯網絡（salience network，SN）、背側注意網絡 （dorsal attention network，DAN）、感覺運動網絡（sensorimotor network，SMN）、視覺網絡（visual network，VN）、聽覺網絡 （auditory network，AN）等靜息網絡［5］。rs-fMRI能夠間接反映經典皮層網絡內部和之間變化與意識的相關性，并揭示不同類型pDoC病人的腦功能網絡特點。

目前，腦功能連接的數(shù)據(jù)處理方法主要包括基于種子點方法（seed-based）、圖論（graph theory）、獨立成分分析（ICA）［6］，在這些研究方法中，功能連接常被用來描述在靜息狀態(tài)下大腦不同區(qū)域之間的相關性，由于腦功能網絡的連接存在動態(tài)變化，近年來動態(tài)功能連接（dynamic functional connectivity，dFC）分析方法應運而生，包括滑動窗口分析法、時頻相干分析法、動態(tài)圖論分析法及單幀共激活模式分析法等［7］，基于rs-fMRI的腦網絡分析方法正趨于成熟、日益完善。

2? 基于rs-fMRI的pDoC病人的全腦功能網絡研究

大腦是一個復雜的系統(tǒng)，由多個區(qū)域相互作用的網絡連接模式組成，這些模式是大腦信息處理的生理學基礎。大腦功能網絡是對不同的神經元、神經元集群或腦區(qū)之間動態(tài)活動交互整合的直觀描述，具有多種重要的網絡屬性，其中“小世界”屬性，即短路徑長度和高聚類系數(shù)，反映了腦的功能分化和功能整合的信息交換屬性，為腦功能網絡連接的分析提供了方法。

大腦功能網絡內部和之間的功能連接與pDoC病人的意識水平相關。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，意識障礙病人的全局效率降低，聚類系數(shù)減少，特征路徑長度增加［8］，這表明意識障礙導致了網絡的大規(guī)模重組。而VS/UWS與MCS的區(qū)別在于額頂腦區(qū)、邊緣結構和枕顳腦區(qū)的節(jié)點效率和節(jié)點聚類系數(shù)降低，通過網絡屬性指標可以區(qū)分VS/UWS與MCS病人。有研究發(fā)現(xiàn)，與MCS相比，VS/UWS病人在功能網絡中的活動減少，強調了意識障礙狀態(tài)下皮層相互作用的解體［9-10］。pDoC病人的整體連通性降低，內在和外在意識網絡之間的平衡或切換也出現(xiàn)中斷，這表明大腦功能的整體紊亂可能是pDoC病人個體網絡連接異常的基礎。

此外，腦網絡連接性與CRS-R不同功能分量表評分相關，對于區(qū)分MCS和VS/UWS病人具有較高的辨別能力（80%）［11］。Kolisnyk等［12］使用ICA方法提取腦功能網絡，通過最近質心分類器對重度腦損傷病人的腦功能網絡值進行預后預測，準確預測了80%（8/10）的良好病人和80%（12/15）的不良病人。表明rs-fMRI可以無創(chuàng)地觀察大腦在靜息狀態(tài)下的功能活動，以揭示不同意識狀態(tài)下pDoC病人的大腦功能網絡變化，為臨床診斷和預后預測提供有價值的參考信息。

3? 基于rs-fMRI的pDoC病人局部腦功能網絡研究

3.1? DMN

DMN由內側前額葉皮層（mPFC）、后扣帶皮層（PCC）/楔前葉（PCu）及雙側頂下小葉（IPL）組成，是pDoC中研究最多的網絡。目前認為DMN的活性和連接性程度有助于區(qū)分MCS和VS/UWS病人［13］，Chen等［14］發(fā)現(xiàn)，在MCS和VS/UWS病人中，橋腦被蓋區(qū)和尾側中腦區(qū)域與DMN的功能連接明顯降低，且隨著意識障礙從MCS向VS/UWS的進展，其功能連接進一步減弱?；蚴墙沂居邢虼竽X網絡中的基本構建模塊?；虻耐負渲亟M意味著意識障礙病人靜息網絡間功能整合的中斷［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，DMN內的基序結構可以預測意識障礙病人的預后［16］，由此可以推斷DMN對意識活動的維持至關重要。

DMN的功能連接性不僅對意識水平的檢測至關重要，還參與了pDoC病人的意識恢復過程［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，PCC/PCu的腦功能連接與pDoC病人的意識損害程度、意識水平、恢復結果直接相關［18］。Guo等［18］構建了全腦定向功能網絡，并在多個拓撲尺度上進行圖論分析，發(fā)現(xiàn)意識障礙病人中功能連接異常于健康對照組的節(jié)點主要集中在PCu，這提供了PCu功能連接方向與意識維持關系的神經證據(jù)，表明PCu是與意識恢復相關的中樞節(jié)點。另有研究發(fā)現(xiàn)，意識障礙病人中PCC的fALFF減少，且殘余認知功能與PCC中殘余局部神經元活動具有明顯相關性［19］。PCC是大腦中負責自主調節(jié)和意識的區(qū)域，PCC中保留的功能連接可以為意識障礙的良好預后提供有用的指標。

3.2? ECN

ECN以背外側前額葉皮層（DLPFC）和后頂葉皮層（PPC）為中心，還包括額葉視野（FEF）和協(xié)調執(zhí)行功能的部分背內側前額葉皮層（DMPFC）［20］。在意識的構成中，除了支持各種內部驅動過程的DMN外，ECN則被認為是介導外部驅動的認知過程的額頂網絡，DMN和ECN之間的反相關關系會根據(jù)大腦的整合或分離狀態(tài)而動態(tài)地重新配置［21］。Demertzi等［22］用ICA方法，以多模板匹配程序識別DMN、ECN、SN等10個網絡，通過最近質心分類器確定具有組間辨別高準確性的網絡，結果顯示：與健康受試者相比，MCS和VS/UWS病人雙側ECN、DMN及AN神經元來源成分較少，因此，可以推測意識障礙病人存在多網絡靜息態(tài)連接差異，ECN是區(qū)分病人和健康受試者的相關網絡之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，意識障礙病人左側ECN的fALFF與CRS-R總分呈正相關［23］。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解ECN功能連接與意識障礙病人意識狀態(tài)及CRS-R評分之間的相關性，為基于意識狀態(tài)的診斷提供了新思路。

3.3? SN

SN包括背側前扣帶皮層（ACC）、雙側前島葉皮質（AIC）和眶額島葉皮質（FIC），并與皮質下區(qū)域（包括杏仁核、黑質/腹側被蓋區(qū)、丘腦和邊緣結構）相連［24］。SN參與明顯刺激定向［25］、注意力引導及認知控制［26］等過程。意識障礙病人在整個大腦區(qū)域顯示出對ReHo的依賴降低，這表明全腦存在廣泛的異常功能連接，特別是當意識障礙從MCS進展到VS/UWS時，SN的ReHo也呈現(xiàn)出同步下降，這一發(fā)現(xiàn)為pDoC的診斷和預后提供了可靠的指標及靶區(qū)［27］。

此外，SN對其他腦功能網絡之間的相互作用也有著重要的影響，主要表現(xiàn)在其參與網絡之間認知資源的分配，并依據(jù)呈現(xiàn)的刺激類型啟動適當?shù)木W絡切換信號，在信息檢索和整合過程中起著至關重要的作用［28］。在眾多的大腦功能網絡中，三重網絡模型由人腦認知的3個核心內在網絡組成，包括DMN、SN、ECN。Wang等［23］發(fā)現(xiàn)，與MCS病人相比，VS/UWS病人SN-DMN和SN-ECN的fALFF降低，SN內部也顯示fALFF降低。表明VS/UWS病人DMN、ECN和SN之間存在連接障礙。由此可以推斷，SN在介導DMN和ECN的動態(tài)切換中起著至關重要的作用。最近一項研究表明，SN的結構和功能完整性似乎是有效調節(jié)DMN活動所必需的，SN中的結構損傷可能具體預測DMN功能的異常［29］，從而有助于進行意識障礙的預后判斷。因此可以得出結論，與DMN相似，SN也是與pDoC中意識受損的程度相關的關鍵網絡。

3.4? 其他網絡

AN包括外側顳上回、顳平面、顳橫回和后島葉［30］，靜息狀態(tài)下AN的功能連接可用于區(qū)分MCS和VS/UWS病人［11］。在對網絡神經元特性的分析中發(fā)現(xiàn)，AN是除DMN外，能夠以較高準確度區(qū)分意識障礙病人和健康受試者的網絡［22］。此外，AN在不同頻率下可與SMN、VN等其他腦網絡進行交互［31］，網絡間的連接性與意識水平相關。有研究發(fā)現(xiàn)AN和VN之間的連接性降低可能對區(qū)分pDoC病人的意識水平更為敏感［11］。

SMN是在感覺運動加工中支持意識的大腦功能網絡，由輔助運動區(qū)（SMA）、膝上前扣帶皮層（SACC）、雙側緣上回（SMG）和左側顳中回（LMTG）組成。其中，1）SMA已經被證明參與了各種需要感覺運動整合的不同任務的意識處理［32］；2）SACC也是SMN的核心區(qū)域，SACC和腦島之間的功能連接與pDoC病人的意識水平相關［33］；3）除了這些運動區(qū)域，SMG是一個高級的感覺區(qū)域，在無意識期間顯示出整體整合的明顯減少［34］。

在意識障礙病人中，SMN的程度中心性和功能連接性方面都表現(xiàn)出明顯下降，其內部功能連接的平均強度與意識水平明顯相關［35］。Cao等［36］在靜態(tài)腦功能網絡研究的基礎上，使用滑動窗口方法來構造pDoC病人dFC矩陣以反映大腦中的動態(tài)功能連接，結果發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，pDoC病人SMN中的dFC降低。由此得出，感覺運動整合是意識的必要組成部分，且SMN功能連接的降低與意識障礙的程度存在一定的相關性。

總的來說，AN、SMN、VN等低階網絡的功能連接能夠提供關于感覺模式（如視覺、聽覺和體感系統(tǒng)）的殘余功能信息。在pDoC中，低階網絡的功能連接明顯減少，所有的低階網絡都具有區(qū)分不同意識狀態(tài)的能力，這為pDoC意識狀態(tài)的診斷提供了幫助。

4? 小結與展望

意識障礙與復雜腦功能網絡的變化相關，大腦網絡內受損的功能連接是以意識水平依賴的方式存在的，甚至呈線性相關，大多數(shù)網絡具有很高的能力來區(qū)分MCS和VS/UWS病人。在以上列出的幾個網絡中，DMN是pDoC中最受關注的大腦網絡，PCC/PCu可能是鑒別MCS和VS/UWS病人能力最強的腦區(qū)，且對病人的預后預測具有較高的準確性。此外，包括DMN、SN、ECN的三重網絡內部及網絡之間的連接性隨著意識障礙的嚴重程度降低，AN-VN之間的連通性對意識障礙病人的分類具有較高的敏感性，這些都有希望作為pDoC有效診斷及預測的影像學指標。

盡管rs-fMRI已廣泛應用于pDoC的意識評估和支持性診斷，但人們對其潛在的神經生物學、病理生理學和恢復之間的關系以及治療效果的預測因素尚不完全清楚。此外，尚無公認的影像學標志物可以應用于pDoC病人的臨床評估和預后預測，需要對更大樣本量的pDoC病人進行腦功能網絡研究，以提高評估、診斷和預測的準確性，以期有助于進一步開發(fā)潛在的治療方法。

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（收稿日期：2023-12-10）

（本文編輯郭懷?。?/p>