不同性別人群外周血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)聯(lián)性研究

李志勇 李國華 黃鵬飛 張?jiān)旗o 婁賢哲 趙俊暕

【摘要】 背景 甲狀腺癌（TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率增長迅速。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是最常見的甲狀腺癌類型，占所有TC的80%。盡管手術(shù)治療、放射性碘治療、促甲狀腺激素（TSH）抑制治療和新型靶向藥物治療取得一定療效，但是早期診斷和干預(yù)才是阻止其發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，然而目前臨床上PTC相關(guān)敏感性指標(biāo)仍然缺乏。目的 探討脂代謝、炎癥相關(guān)指標(biāo)與PTC的相關(guān)性。方法 選擇2018年1月—2020年12月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院診治的PTC患者作為病例組（n=370），根據(jù)病例組性別和年齡匹配同期體檢健康人群為對(duì)照組

（n=1 112）。收集兩組年齡、性別、吸煙情況、BMI、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MON）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比（LMR）、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比（MHR），分析其與PTC的相關(guān)性及其診斷價(jià)值。結(jié)果 與對(duì)照組比較，病例組患者外周血中WBC、LYM、MON、LDL-C、MHR均高于對(duì)照組（P<0.001）。不同性別PTC患者PLR、LYM、MHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在相關(guān)性分析中，女性PTC患者M(jìn)HR指標(biāo)與腫瘤大小呈正相關(guān)（r=0.582，P<0.05）；而男性PTC患者M(jìn)HR與腫瘤大小的相關(guān)性較弱（r=0.355，P<0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：在女性PTC患者中，PLR為保護(hù)因素（OR=0.475，P=0.004），LYM、MHR為危險(xiǎn)因素［（OR=1.605，P=0.044）、（OR=2.659，P<0.001）］；在男性患者中：PLR（OR=0.280，P=0.011）、MHR（OR=0.312，P=0.029）為保險(xiǎn)因素。MHR在男女PTC患者中的AUC分別為0.548和0.652，提示MHR指標(biāo)在女性PTC患者的診斷價(jià)值高于男性。結(jié)論 MHR與PTC的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，在女性中是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在男性中是保護(hù)因素。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺癌；炎癥指標(biāo)；性別差異；腫瘤大小

【中圖分類號(hào)】 R 736.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524

Association of Peripheral Blood Mononuclear Cell to HDL Cholesterol Ratio with Papillary Thyroid Carcinoma in Different Genders

LI Zhiyong1，LI Guohua2，HUANG Pengfei3，ZHANG Yunjing3，LOU Xianzhe3，ZHAO Junjian1*

1.Laboratory Department of North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China

2.Department of Functional Examination，the Second Hospital of Tangshan，Tangshan 063200，China

3.North China University of Science and technology ，Tangshan 063200，China

*Corresponding author：ZHAO Junjian，Chief technician；E-mail：meiyitangshan@163.com

【Abstract】 Background Thyroid cancer（TC）is the most common malignant tumor of the endocrine system，and its incidence has increased rapidly in recent years. Papillary thyroid cancer（PTC）is the most common type of thyroid cancer，accounting for 80% of all thyroid cancers. Despite the efficacy of surgical treatment，radioactive iodine therapy，TSH inhibition therapy and novel targeted drug therapy，early diagnosis and intervention are the key to stop its occurrence and development，however，the sensitivity indexes related to PTC are still lacking in clinical practice. Objective To investigate the correlation between lipid metabolism，inflammatory markers and sex of patients with PTC. Methods The data of PTC patients（n=370） diagnosed and treated in the Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2018 to December 2020 were selected for retrospective analysis，and the normal population of physical examination in the same period was matched according to age and gender as the control group（n=1 112）. Age，gender，smoking status，BMI，peripheral blood white blood cell count（WBC），platelet count（PLT），lymphocyte count（LYM），monocyte count（MON），neutrophil count（NEU），fasting blood glucose（FBG），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total cholesterol（TC），were collected in both groups，triacylglycerol（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），urea（UREA），creatinine（Cr），and uric acid（UA），and calculate the neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR），platelet-to-lymphocyte ratio（PLR），lymphocyte-to-monocyte ratio（LMR），and monocyte-to-HDL cholesterol ratio（MHR）. Analyze the correlation between the above indicators and PTC and their diagnostic value. Results Compared with control group，WBC，LYM，MON，LDL-C and MHR in case group were higher than those in control group（P<0.001）. There were significant differences in PLR，LYM and MHR between the two groups（P<0.05）. In correlation analysis，there was a positive correlation between MHR indicators and tumor size in female PTC patients（r=0.582，P<0.05）. The correlation between MHR and tumor size in male PTC patients is weak（r=0.355，P<0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that： in female patients with PTC（papillary thyroid carcinoma），PLR served as a protective factor（OR= 0.475，P=0.004），while LYM and MHR were identified as risk factors［for LYM：OR=1.605，P=0.044； for MHR：OR=2.659，P<0.001］. Conversely，in male patients，PLR and MHR found to be protective factors［（OR= 0.280，P=0.011），（OR=0.312，P=0.029）］. The AUC values for MHR in female and male PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，suggesting a higher diagnostic value of the MHR indicator in female PTC patients compared to their male counterparts. The AUC areas of MHR in male and female PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，indicating that the diagnostic value of MHR indicators in female PTC patients is higher than that in males. Conclusion MHR is associated with the occurrence of thyroid papillary carcinoma，and is an independent risk factor in women，while a protective factor in men.

【Key words】 Thyroid carcinoma；Inflammatory indicators；Gender differences；Tumor size

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤——甲狀腺癌的最常見病理類型［1-2］，近20年來發(fā)病率增長迅速［3］，預(yù)計(jì)到2030年全球癌癥發(fā)病率位列第4［4］。盡管多數(shù)PTC預(yù)后良好，但是仍有部分患者因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡［5］。目前手術(shù)切除、放射性碘-131（131I）治療以及左甲狀腺素抑制仍是主要治療方案，但是部分患者預(yù)后仍然較差［6］。因此，尋找敏感、特異的早期診斷指標(biāo)對(duì)于制定科學(xué)合理的PTC治療方案至關(guān)重要。肥胖能夠增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7］，脂肪酸代謝紊亂可能是PTC診治的新靶點(diǎn)［8］。盡管脂代謝紊亂能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤形成［9］，但炎癥指標(biāo)變化與PTC的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。另外，女性PTC患病率顯著高于男性［1∶（2～3）］［10］，這是否也與脂質(zhì)代謝紊亂驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)不同相關(guān)？外周血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）是結(jié)合兩個(gè)相反變化指標(biāo)的一種新的系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物［11］，在心血管疾病、腦血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、代謝綜合征、糖尿病腎病和多發(fā)性硬化癥中作為一種新的預(yù)測(cè)因子和預(yù)后因素［12］，但是MHR在PTC中的應(yīng)用研究鮮有報(bào)道。因此，本研究探討脂質(zhì)和炎癥指標(biāo)變化與不同性別PTC患者的相關(guān)性，為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究共收集2018年1月—2020年12月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院確診為PTC的患者370例作為病例組，對(duì)照組選擇同期本院與病例組性別和年齡匹配（1∶3）的1 112名體檢健康人群。病例組中男80例、女290例，平均年齡（47.9±11.9）歲；對(duì)照組中男240例、女770例，平均年齡（48.8±11.3）歲。2018年1—6月PTC患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》（第8版）（人民衛(wèi)生出版社，2013）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2018年7月—2020年12月PTC患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》（第9版）（人民衛(wèi)生出版社，2018）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：心腦血管疾病患者；嚴(yán)重感染、血脂異常、腎功能損害和其他惡性腫瘤患者；病例資料不全患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料：檢索電子病歷系統(tǒng)中2018年1月—2020年12月PTC患者資料，Excel文檔詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、吸煙，測(cè)量身高與體質(zhì)量，并計(jì)算BMI［BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：患者禁食10 h，于次日清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，留取血清。應(yīng)用血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)。采用生化分析儀測(cè)定外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MON）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比（LMR）、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比（MHR）。進(jìn)一步以性別作為分組標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組PTC患者年齡、脂代謝、血細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)在不同性別甲狀腺癌中的差異，比較分析這些炎性指標(biāo)與PTC相關(guān)參數(shù)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析篩查PTC發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素，調(diào)整了BMI、年齡、高血壓、糖尿病。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各個(gè)指標(biāo)對(duì)發(fā)生PTC的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC患者的一般臨床資料

病例組WBC、LYM、MON、FBG、ALT、AST、TG、HDL-C、LDL-C、UREA、UA、CRE、PLR和MHR與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組年齡、性別、吸煙情況、BMI、PLT、NEU、TC、NLR、LMR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 不同性別PTC患者脂質(zhì)代謝、炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

不同性別患者WBC、PLT、ALT、LYM、MON、HDL-C、CRE、UA、PLR、LMR和MHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同性別患者年齡、吸煙情況、BMI、NEU、FBG、AST、TC、TG、LDL-C、UREA、NLR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 脂質(zhì)代謝、炎癥相關(guān)指標(biāo)與不同性別PTC患者腫瘤大小的相關(guān)性分析

結(jié)果顯示：MHR、WBC、LYM、MON與女性PTC患者腫瘤大小呈正相關(guān)，HDL-C、PLR、LMR與女性PTC患者腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。MHR、MON、PLR與男性PTC患者腫瘤大小呈正相關(guān)，LMR與男性PTC患者腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表3～4。

2.4 Logistic回歸分析脂質(zhì)代謝、炎癥指標(biāo)對(duì)不同性別PTC患者的影響

為了確定脂質(zhì)紊亂和炎癥反應(yīng)變化相關(guān)指標(biāo)對(duì)不同性別PTC患者的影響，本課題組采用Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)性分析顯示：PLR在不同性別患者中均是保護(hù)因素（女性：OR=0.475，95%CI：0.287～0.784，P=0.004；男性：OR=0.280，95%CI：0.105～0.742，P=0.011）；LYM在女性患者中為危險(xiǎn)因素（OR=1.605，95%CI：1.014～2.541，P=0.044）；MHR指標(biāo)在女性患者中是危險(xiǎn)因素（OR=2.659，95%CI：1.588～4.453，P<0.011），而在男性患者中是保護(hù)因素（OR=0.312，95%CI：0.110～0.886，P=0.029）。見表5和圖1。

2.5 MHR對(duì)發(fā)生PTC患者的ROC曲線分析

繪制ROC曲線評(píng)估MHR指標(biāo)在不同性別PTC患者中的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，MHR在不同性別PTC患者中的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.548和0.652；在男性患者中約登指數(shù)為0.161，截?cái)嘀禐?.29，在女性中約登指數(shù)為0.24，截?cái)嘀禐?.42；MHR在男性患者中的靈敏度和特異度為59%、57%，在女性中的靈敏度為50%、76%。見圖2。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，脂代謝紊亂導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞增多和炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［11］。外周血單核細(xì)胞遷移至脂質(zhì)沉積部位進(jìn)行吞噬、消化、運(yùn)輸并發(fā)揮降脂的作用［12-13］；另外，HDL-C同樣發(fā)揮膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并且抑制單核細(xì)胞的增殖和血管壁中LDL-C的氧化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡，抑制炎癥和腫瘤的發(fā)生［14］。因此，單核細(xì)胞與HDL-C結(jié)合形成的指標(biāo)正好綜合反映了患者的炎癥細(xì)胞與脂質(zhì)代謝平衡的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示：女性PTC患者例數(shù)明顯高于男性，MHR是女性PTC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是在男性患者中具有保護(hù)作用。有報(bào)道顯示，雌激素受體信號(hào)在PTC組織中異常激活并促進(jìn)細(xì)胞代謝中2-羥基化反應(yīng)的增強(qiáng)，可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［15］。因?yàn)樾约に厥荏w影響肝臟脂質(zhì)代謝異常變化［16］，這可能解釋了男、女PTC發(fā)病率的差異。本課題組的研究結(jié)果與之一致，XU等［17］研究發(fā)現(xiàn)MHR可能是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但是在不同性別PTC患者中的診斷作用仍然未知。

已有報(bào)道在人甲狀腺腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)大量浸潤的單核細(xì)胞，但是在小鼠腫瘤模型的血液和骨髓中該細(xì)胞類型卻不受影響，提示PTC患者外周血中單核細(xì)胞數(shù)增加的潛在機(jī)制十分復(fù)雜［18］。本研究結(jié)果同樣顯示，人外周血液中單核細(xì)胞數(shù)量的增加是PTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.787，95%CI：2.693～5.326）。LIU等［19］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)患者的MHR比值升高與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和大小密切相關(guān)，但是與性別無關(guān)。目前尚未見報(bào)道關(guān)于MHR和不同性別PTC患者相關(guān)性的研究報(bào)道，而本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了MHR在女性PTC患者中是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NEU、LYM、NLR和MHR均是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥指標(biāo)，已有研究表明，其與PTC的發(fā)生率相關(guān)［20］。本研究結(jié)果同樣表明，MHR升高與PTC的發(fā)生和腫瘤的大小相關(guān)。不僅如此，MHR在男女患者之間存在明顯差異，說明性別差異導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂驅(qū)動(dòng)炎癥與PTC的發(fā)生有關(guān)。這些結(jié)果提示在臨床上觀察MHR指標(biāo)變化時(shí)應(yīng)考慮患者的性別。盡管本研究采用橫斷面的方法進(jìn)行調(diào)查具有一定的局限性，不能反映MHR和PTC之間的因果關(guān)系，但是為MHR指標(biāo)在PTC疾病性別診斷中的應(yīng)用價(jià)值提供依據(jù)。綜上所述，本研究證實(shí)MHR是女性PTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在預(yù)測(cè)、診斷和評(píng)估不同性別PTC發(fā)生方面具有積極的意義。

作者貢獻(xiàn)：趙俊暕提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)；李志勇、李國華負(fù)責(zé)調(diào)查對(duì)象的選取，指標(biāo)化驗(yàn)與檢查；李志勇、黃鵬飛、張?jiān)旗o、婁賢哲負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及整理和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表；李志勇負(fù)責(zé)論文起草及修訂。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：李婷婷）

*通信作者：趙俊暕，主任技師；E-mail：meiyitangshan@163.com

引用本文：李志勇，李國華，黃鵬飛，等.不同性別人群外周血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)聯(lián)性研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（25）：3159-3163，3170. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524.［www.chinagp.net］

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