《人用重組單克隆抗體制品生產通用技術要求》編制說明

成殷，工程師，上海藥品審批核查中心生物藥品部副部長，國家藥品注冊（藥學）檢查組長、國家GMP檢查員，主要從事生物制品的上市后檢查、藥品注冊核查、上市后藥學變更等工作，擁有十多年的藥品生產質量管理和檢查經驗。曾參與國家藥監(jiān)局對相關前沿創(chuàng)新藥物法規(guī)指南的編撰修訂，參與GMP檢查指南（第二版）無菌制劑（含細胞治療產品）的審稿等工作。

2019年11月，上海藥品審評核查中心聯合上海醫(yī)藥行業(yè)協會共同制定的團體標準《人用重組單克隆抗體制品生產通用技術要求》（T/SHPPA005-2019）在全國團體標準信息平臺和上海市團體標準信息平臺同時發(fā)布，本標準起草過程邀請了多位行業(yè)內知名專家參與，參考國際先進管理經驗，組織勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司、上海君實生物工程有限公司等在內的近10家上海單抗生產標桿企業(yè)從自身的需求和經驗出發(fā)，在結合國內實際研發(fā)及生產情況的基礎上，經過多次討論和修訂最終形成。本標準旨在填補單抗類藥品監(jiān)管空白，規(guī)范市場行為，提高產品質量和服務水平，提升上海企業(yè)的核心競爭力，促進本市單抗行業(yè)的高質量發(fā)展。

1編制背景

21世紀以來，抗體藥物發(fā)展迅猛，市場規(guī)模超過千億美元，中國在抗體藥物的研發(fā)大軍中處于全球第二的位置，上海也處于國內抗體藥物發(fā)展的領先地位。由于單抗產品具有質量屬性復雜、生產周期長且涉及的環(huán)節(jié)較多、工藝技術要求較高、生產過程中要大量運用新技術（如一次性生產技術）等特點，這對單抗類藥品生產企業(yè)的研發(fā)和生產能力提出了很高的要求，同時也對單抗類藥品的監(jiān)管帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

2019年以前，國內外針對單抗類藥品生產的法律法規(guī)都是一些針對生物制品具體生產工序的零散要求，如生物制品生產的細胞基質的來源和鑒定、蛋白類工藝驗證、來源于人或動物細胞系的生物技術產品的病毒安全性評價等，尚無針對單抗類藥品生產的質量管理規(guī)范，行業(yè)缺乏具有可操作性的指導文件。因此，有必要將國內外單抗類藥品的法律法規(guī)加以整合，并在此基礎上結合產品的特點，對一些關鍵生產工序提出一些更加具體的要求，進而推動單抗類藥品企業(yè)的技術進步，提升上海企業(yè)的核心競爭力，促進本市單抗行業(yè)的高質量發(fā)展。

2主要技術內容

本標準參考了國內外如ICH、FDA、PDA相關法規(guī)和指南等技術要求，適用于單抗類藥品商業(yè)化生產全過程，包括傳統的單克隆抗體（鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體等）及基于抗體結構的融合蛋白等產品，從人員、廠房與設備、物料管理、生產與質量控制、質量管理等多個方面，結合單抗類藥品生物大分子的特殊屬性（如單抗制品高級結構與其功能有高度關聯性，純化與制劑過程中的緩沖溶液類型、pH值、鹽離子類型及濃度、表面活性劑、糖類及其他保護劑等可能影響抗體的穩(wěn)定性等特點），重點關注抗體產品的工藝特性、過程控制、生產能力和質量屬性，對國內外的法律法規(guī)進行整合，識別了單抗類藥品生產過程中的風險，并有針對性地對一些關鍵生產工序提出相應的生產質量管理要求。

3標準亮點

3.1創(chuàng)新產品檢查指南模式，填補抗體產品檢查標準空白

2019年前，我國的GMP附錄中有針對無菌藥品、生物制品、血液制品等的相關附錄，上述附錄都是針對一個大類品種而不是其中細分類的特定品種，本團體標準針對的是人用重組單克隆抗體制品，這也是一個創(chuàng)新模式。本標準針對單抗類藥品生產熱點問題，通過廣泛討論全面識別了單抗類藥品生產全過程中的風險點，并提出有針對性的相應生產通用技術要求，為單抗類藥品生產企業(yè)提供了具有可操作性的標準，在提高行業(yè)生產能力的同時，也大大提高監(jiān)管機構的監(jiān)管效率，填補了國內單抗類藥品生產和監(jiān)管領域的空白。后續(xù)在本標準的基礎上，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心也參考該品種監(jiān)管模式于2023年5月出臺了《抗體類藥物現場檢查指南》。

3.2首次探索團體標準模式

團體標準是一種新型標準形式，它由行業(yè)協會或聯合會等團體制定，旨在滿足市場需求和行業(yè)發(fā)展的需要。與傳統的國家標準和行業(yè)標準相比，團體標準更加靈活，能夠及時適應市場變化和行業(yè)發(fā)展的需要，填補監(jiān)管空白，促進產業(yè)升級和轉型升級。上海藥品審評核查中心成立以來積極開展藥品監(jiān)管科學研究，2019年提出“強化標準引領、支撐政府監(jiān)管”的理念，與行業(yè)協會共同探討，首次探索以團體標準的方式解決行業(yè)及監(jiān)管困擾。本標準制定期間邀請行業(yè)內的知名專家參與，聚焦業(yè)內熱點問題，從規(guī)范行業(yè)發(fā)展、提升發(fā)展質量出發(fā)，為企業(yè)提供具有可操作性的指導文件。

3.3以標準引領，助力企業(yè)啟航出海

本標準首批執(zhí)行單位之一的上海復宏漢霖生物制藥有限公司的曲妥珠單抗在2020年獲得EMA批準，成為中國首個獲歐盟批準上市的生物類似藥，從“緊跟原研”到在臨床使用等諸多領域實現了“彎道超越”。2023年，同為本標準首批執(zhí)行單位之一的上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司的瑞普利單抗成為FDA首個批準用以治療鼻咽癌的藥物，同年，廣州百濟神州生物制藥有限公司[原持有人為百濟神州（上海）生物科技有限公司]的替雷利珠單抗也被EMA批準上市。

3.4為《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》叢書出版打下基礎

2020年，在本標準2019年版的基礎上，上海藥品審評核查中心生物藥品部結合監(jiān)管和檢查工作實踐，加入了檢查中發(fā)現的部分缺陷作為實例分析內容，并增加工藝簡介內容，由此形成了檢查員培訓教材，成功組織了長三角地區(qū)第一期藥品檢查員精品專題培訓班。2021年，在培訓教材的基礎上，參考國外相關法規(guī)和檢查指南，上海藥品審評核查中心和上海藥檢院多位檢查員共同起草并出版了《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》，從藥品生產質量管理規(guī)范的六大系統詳細闡述了單抗產品的檢查要點與實施原則。目前該書已成為各級藥品監(jiān)管部門、藥品檢查機構及相關單位人員的參考書。

4實施意義

本標準的實施意義：一是從管理的角度，探索了以品種為主線的監(jiān)管模式，進一步細化抗體類產品的檢查標準，規(guī)范了相關執(zhí)行單位的生產和質量管理要求，最終實現資源的共享、管理的統一。二是從行業(yè)的角度，助力本市單抗類藥品行業(yè)的整體技術水平提升，有助于其走向國際化。三是從社會效益的角度，可加速更多的單抗類藥品上市，促使藥品降價，讓患者獲益。