《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》編制說明

曾萌

曹萌，博士，高級工程師，上海藥品審評核查中心創(chuàng)新與監(jiān)管科學(xué)發(fā)展部副部長，主審審評員，國家藥品檢查員。東南大學(xué)和美國馬里蘭大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)生物醫(yī)學(xué)工程博士、公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)博士后。曾主持承擔國家藥典委員會標準提高課題、中國上海市藥監(jiān)局專項課題、中國博士后基金；曾參與973、863、國家自然科學(xué)基金國際合作重點項目等多項研究課題。長期從事藥品數(shù)字技術(shù)審評、先進制造、先進治療產(chǎn)品等領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究工作。

2020年1月，在上海藥品審評核查中心召開的數(shù)字技術(shù)賦能藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范研討會上，陳桂良主任首次提出藥品CMP需要數(shù)字QA技術(shù)輔助防控風(fēng)險的理念，倡導(dǎo)上海的企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)合作開展標準研究、先行先試。2021年8月，上海藥品審評核查中心牽頭細胞治療企業(yè)和跨國大型制藥公司，聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會共同編制的團體標準《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》（T/SHPPA010-2021）在全國團體標準信息平臺發(fā)布。此標準填補了國內(nèi)藥品數(shù)字化質(zhì)量保證相關(guān)標準領(lǐng)域的空白，率先以團體標準的形式明確了DQA的概念和技術(shù)要求，加速生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型，服務(wù)建設(shè)具有國際影響力的產(chǎn)業(yè)集群及其進一步現(xiàn)代化。

1編制背景

“四個最嚴”是建立食品藥品安全體系的基本要求，對于藥品生產(chǎn)來說，GMP符合性是企業(yè)巋須遵守的底線。在藥品上市許可持有人新政實施背景下，存在企業(yè)合規(guī)焦慮和監(jiān)管風(fēng)險焦慮的實際問題。事實上，我國大多數(shù)藥害事件是由故意或技術(shù)原因造成的，這表明持有人的履職盡責(zé)能力與監(jiān)管部門的高期望值之間仍然存在差距。修訂后的《藥品管理法》于2019年頒布，上市許可持有人的藥品質(zhì)量關(guān)鍵責(zé)任得到了進一步明確，但尚未得到充分落實，其中一個重要的原因很可能是缺乏現(xiàn)代化的技術(shù)輔助。

數(shù)字化正以不可逆轉(zhuǎn)的趨勢改變?nèi)祟惿鐣?，并越來越成為推動?jīng)濟社會發(fā)展的核心驅(qū)動力。國家藥品監(jiān)督管理局《藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)安全與信息化建設(shè)“十四五”規(guī)劃》以及上海市藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合上海市經(jīng)濟和信息化委員會發(fā)布的《上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型實施方案》等文件多次強調(diào)，要進一步強化藥品全生命周期數(shù)字化管理，推動藥品監(jiān)管體系和能力邁上新臺階。

因此，充分借助數(shù)字技術(shù)開展藥品智慧監(jiān)管是提升藥品安全治理水平和監(jiān)管效能的重要手段，是加快藥品監(jiān)管現(xiàn)代化進程的關(guān)鍵抓手。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標準圍繞DQA系統(tǒng)構(gòu)建、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取、數(shù)字化的合規(guī)管理和預(yù)警這3個關(guān)鍵指標形成了一個特定于制藥生產(chǎn)的標準。本標準對系統(tǒng)構(gòu)建提出了更全面、更具操作性的要求，明確要求系統(tǒng)之間能夠互聯(lián)、允許QA各方訪問相應(yīng)的數(shù)據(jù)以避免因接口不開放問題而導(dǎo)致數(shù)據(jù)孤島，并明確指出構(gòu)建過程應(yīng)當規(guī)范并遵循基于質(zhì)量的一致、獲益大于風(fēng)險等的代碼原則。本標準明確了需要采集的生產(chǎn)工藝關(guān)鍵數(shù)據(jù)和質(zhì)量管理核心數(shù)據(jù)，其要求更為清晰全面，對QA的管理和監(jiān)管方對風(fēng)險的評判更為直接有效。

本標準明確了數(shù)據(jù)傳輸?shù)?種形式，要求企業(yè)制定規(guī)程劃分數(shù)據(jù)傳輸類別，并列舉了相應(yīng)時效類別下的數(shù)據(jù)示例，相關(guān)內(nèi)容更清晰明確，提高了企業(yè)時效性實施要求，降低潛在風(fēng)險，具有創(chuàng)新性。本標準還明確了風(fēng)險管控由高到底的3個級別，在不同級別下，根據(jù)數(shù)字質(zhì)量采取相應(yīng)的不同類型干預(yù)措施，并明確了違規(guī)，超時、風(fēng)險、評估3個級別下的具體項目，更加有利于有區(qū)別、精細化地控制風(fēng)險，提升質(zhì)量保證措施的響應(yīng)效率，優(yōu)化措施響應(yīng)的粒度和力度。

在信息暢通性方面，強調(diào)可訪問性、可追溯性：明確要求在能夠安全訪問的同時，應(yīng)具備接口或二次開發(fā)能力；要求企業(yè)打通條塊化的孤立系統(tǒng)，打破只能各自訪問系統(tǒng)的局面。在風(fēng)險可控方面，強調(diào)可控性、易于分析、通用和標準化：明確系統(tǒng)安裝應(yīng)不影響業(yè)務(wù)運轉(zhuǎn)，并且獲益大于風(fēng)險；兼顧孤立數(shù)據(jù)和整體數(shù)據(jù)，注重海量數(shù)據(jù)的挖掘；明確要求代碼審核的規(guī)范，并提出了對前沿技術(shù)連續(xù)制造的支持。在數(shù)據(jù)采集方面，強調(diào)關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)、關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)，以及偏差數(shù)據(jù)、放行操作記錄、關(guān)鍵授權(quán)記錄、其他重要要素：關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)6項，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)7項，關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)4項；偏差數(shù)據(jù)6項，放行操作記錄4項，關(guān)鍵授權(quán)記錄8項，其他重要要素2項。在數(shù)據(jù)時效方面，強調(diào)相應(yīng)范圍應(yīng)有明確的書面要求：關(guān)鍵值和異常值要求實時顯示，監(jiān)測或記錄類的數(shù)據(jù)可以周期性提供，個別紙質(zhì)記錄上的數(shù)據(jù)、無傳輸功能設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)、尚未聯(lián)網(wǎng)設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)按風(fēng)險規(guī)定延遲時間發(fā)布。在相應(yīng)措施方面，強調(diào)根據(jù)風(fēng)險等級加以明確：違規(guī)4項、超時5項情形限制違規(guī)操作；風(fēng)險3項情形提示質(zhì)量風(fēng)險；回顧4項情形評估質(zhì)量體系。

3標準亮點

3.1創(chuàng)新引領(lǐng)藥品質(zhì)量管理轉(zhuǎn)型

DQA作為一種自動化的CMP符合性評估工具，對主導(dǎo)GMP數(shù)字化具有重要的現(xiàn)實意義，可以加快國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量現(xiàn)代化發(fā)展，有利于更加精準而且自動化的事前預(yù)警、事中控制、事后分析評價，對藥品質(zhì)量風(fēng)險防控具有積極意義。

3.2賦能質(zhì)量管理能力提升

DQA以藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險控制為抓手，借助技術(shù)的進步，特別是數(shù)字化手段的運用，結(jié)合藥品生產(chǎn)全鏈條計算機化系統(tǒng)的應(yīng)用，將生產(chǎn)經(jīng)營活動整體納入更可靠的數(shù)據(jù)管理架構(gòu)，從技術(shù)上推動藥品生產(chǎn)質(zhì)量全鏈條風(fēng)險防控。

3.3賦能行業(yè)智慧監(jiān)管

DQA有效提升藥品生產(chǎn)管理自查自檢水平，促進了疫情期間遠程監(jiān)管的探索和效率提升。在藥品遠程檢查方面，已服務(wù)研發(fā)、生產(chǎn)許可、GMP、流通、臨床等領(lǐng)域的20余項檢查。相關(guān)自主創(chuàng)新技術(shù)已經(jīng)申請了7項知識產(chǎn)權(quán)。在科學(xué)監(jiān)管實踐過程中，將繼續(xù)推動創(chuàng)新成果的不斷轉(zhuǎn)化，以DQA為抓手，以遠程智慧監(jiān)管為導(dǎo)向，服務(wù)生物醫(yī)藥質(zhì)量數(shù)字化創(chuàng)新驅(qū)動轉(zhuǎn)變，促進科技進步與產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展相結(jié)合，促進效益和影響力增倍放大。同時在監(jiān)管能力、時效性、有效性等方面得到全面提升，檢查范圍廣且追溯快、風(fēng)險畫像更精準、評價工具更先進；日常監(jiān)督頻次更高、審評審批速度更快。

3.4助推醫(yī)療健康水平提升

DQA持續(xù)推進企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，使創(chuàng)新品種不斷落地，同時引導(dǎo)企業(yè)圍繞腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、代謝及消化系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重點疾病領(lǐng)域重點布局小分子創(chuàng)新藥、抗體藥物、細胞治療技術(shù)，并積極探索RNA、溶瘤病毒、基因治療、靶向蛋白降解等前沿技術(shù)在數(shù)字化方面的運用。上述各方面的進展已經(jīng)大幅度提升了藥品的可及性。

4實施意義

本標準填補了國內(nèi)對于藥品生產(chǎn)GMP體系下質(zhì)量保證的數(shù)字化要求方面的空白，為進一步細化到細胞治療、疫苗、藥械組合產(chǎn)品等的管理奠定基礎(chǔ)。本標準發(fā)布后，對藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的重要數(shù)據(jù)助推藥品生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)實現(xiàn)應(yīng)采盡采、應(yīng)用盡用、應(yīng)管盡管、應(yīng)控盡控。在未來的制藥生產(chǎn)中，會采用很多先進的技術(shù)，這就需要更現(xiàn)代化的DQA工具。例如，要驗證連續(xù)制造中使用的過程分析技術(shù)系統(tǒng)，應(yīng)提供連續(xù)質(zhì)量保證；對于自體細胞治療產(chǎn)品，需要數(shù)字化的材料追溯系統(tǒng)。因此DQA技術(shù)必將在這些新興技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用，為人民用上創(chuàng)新藥、優(yōu)質(zhì)藥、放心藥作出新貢獻。隨著本標準的實施，新技術(shù)、新方法的加持將不斷提升藥品質(zhì)量風(fēng)險防控能力。通過服務(wù)產(chǎn)業(yè)探索可復(fù)制、可推廣的應(yīng)用成果，以數(shù)字技術(shù)守護藥品安全，可以為人民健康提供更強有力的保障。