精加工聚丙交酯及聚己內(nèi)酯基心血管支架研究進(jìn)展

侯君孝 王羽 唐璐 董志紅

收稿日期：2023-10-07

基金項(xiàng)目：四川省科技廳科技成果轉(zhuǎn)化示范項(xiàng)目（23ZHSF0321）；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃創(chuàng)業(yè)實(shí)踐與創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目 （2022110790015）;省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃創(chuàng)業(yè)實(shí)踐與創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目 （S202311079008X）

作者簡(jiǎn)介：侯君孝（1997—），男，碩士研究生，從事生物活性材料應(yīng)用研究.Email：384991150@qq.com

通信作者：董志紅（1978—），女，博士，教授，從事生物活性陶瓷材料用于組織修復(fù)的應(yīng)用研究.Email：zhdong@cdu.edu.cn

摘要：臨床上治療心血管疾病，通常在狹窄部位安置高分子可降解聚合物基血管支架，其主要作用是封堵破口及支撐血管真腔（3～12月），保持長(zhǎng)期血管通透性.然而，術(shù)后并發(fā)癥，如血管再狹窄阻礙了血管支架長(zhǎng)期使用，并給患者帶來(lái)高昂醫(yī)療費(fèi)用.針對(duì)這一問(wèn)題，介紹了血管支架的加工方法，以及聚丙交酯與聚己內(nèi)酯基可降解聚合物支架材料研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用，并對(duì)聚合物材料在心血管支架中的應(yīng)用研究進(jìn)行了展望.

關(guān)鍵詞：聚丙交酯;聚己內(nèi)酯；精加工；心血管支架

中圖分類號(hào)：R318.08

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

0引言

心血管疾病包括冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病和急性冠脈綜合征.目前，冠狀動(dòng)脈疾病的主要治療方法包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療（PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，其中PCI治療更為常用.近年來(lái)，支架的提出和發(fā)展促進(jìn)了PCI在臨床上的應(yīng)用，1986年臨床上首次將裸金屬支架（316L SS）植入患者體內(nèi)，促進(jìn)血管的高通暢率，但免疫排斥反應(yīng)嚴(yán)重，植入2～3個(gè)月內(nèi)，支架再狹窄率高達(dá)30%，后期會(huì)形成血栓和雙重抗血小板出血，另外支架的彈性擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致血管損傷和一系列愈合反應(yīng)［1］.隨著科學(xué)研究的不斷深入，為解決心血管狹窄，臨床上出現(xiàn)了很多產(chǎn)品.例如，基于不銹鋼平臺(tái)的第一代藥物洗脫支架，其中最具代表的是負(fù)載紫杉醇的Taxus支架［2］和負(fù)載西羅莫司的Cypher支架［3］，成功將支架內(nèi)的狹窄率下降至5%以下，不足之處在于，藥物釋放不可控，血液相容性差，晚期血栓的形成使死亡率仍高達(dá)30%.而第二代藥物洗脫支架在材料和載藥上均有所改進(jìn)，選用了更具彈性和強(qiáng)度的鈷鉻（CoCr）或鉑鈷（PtCo）合金取代不銹鋼材料［4］.在藥物方面，選擇抗增殖作用更強(qiáng)的依維莫司［5］和他克莫司，其中，依維莫司Xience V支架具有出色的臨床表現(xiàn)，但2年后仍具有形成血栓的風(fēng)險(xiǎn).自此之后，生物可降解支架成為新的替代品，其優(yōu)勢(shì)在于不僅具有較好生物學(xué)特性，還具有較低的徑向力和較快的降解時(shí)間，本文重點(diǎn)闡述精加工心血管支架的制備方法及高分子聚丙交酯（PLA）和聚己內(nèi)酯（PCL）降解聚合物支架材料在心血管疾病中的應(yīng)用研究.

1生物降解聚合物支架的制備方法

由于血管支架的尺寸小，所以對(duì)支架的精度有較高要求，材料本身的性質(zhì)對(duì)加工方法也有一定限制，故制備方法對(duì)支架的性質(zhì)和能否植入成功起著至關(guān)重要的作用，常見(jiàn)的制備方法有注塑成型、激光切割、靜電紡絲和3D打印等［6］.

1.1注塑成型

注塑成型是一種簡(jiǎn)單且通用的加工技術(shù)，其機(jī)制是將熱塑性材料或熱固性材料注入要求的血管支架模具中以制備血管支架，通過(guò)這種方法可以大量制備相同結(jié)構(gòu)和規(guī)格的血管支架［7］.Xu等［8］用PCL作為原料，通過(guò)微型注塑機(jī)設(shè)計(jì)了2種類型的支架，不同部件被組裝并焊接成3～5 mm的支架，這些支架為球囊膨脹，且自帶鎖定設(shè)計(jì)，該支架在降解實(shí)驗(yàn)中，抗壓強(qiáng)度和塌陷壓力沒(méi)有明顯降低，依然保持穩(wěn)定.Lee等［9］通過(guò)注塑和熱點(diǎn)焊接制備了PCL可生物降解分叉支架，可生物降解的分叉支架將主血管和2個(gè)分支整合為1個(gè)部分，特別是在冠狀動(dòng)脈吻合處.特殊設(shè)計(jì)可以防止動(dòng)脈吻合部位的再狹窄，還可以表現(xiàn)出與商業(yè)金屬支架相當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能.然而血管支架體積較小，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，故注塑成型的方法難以達(dá)到較嚴(yán)格的精度要求，同時(shí)，支架的填充和脫模過(guò)程較為困難，且模具的單一性難以滿足個(gè)體化醫(yī)療［10］.Li等［11］提出了一種自適應(yīng)優(yōu)化算法，通過(guò)研究利用克里金模型以改善PLA支架注塑成型工藝參數(shù)，減少計(jì)算時(shí)間，與同類設(shè)計(jì)結(jié)果相比，殘余應(yīng)力降低了20.3%，而翹曲減少了44.6%，同時(shí)運(yùn)行基于MOLDFLOW的有限元方法對(duì)支架的注塑工藝進(jìn)行建模（見(jiàn)圖1），以獲得特定工藝參數(shù)組合下成型質(zhì)量的響應(yīng)，數(shù)值結(jié)果與研究的設(shè)計(jì)優(yōu)化方法相結(jié)合，有助于進(jìn)一步優(yōu)化和開(kāi)發(fā)通過(guò)微注射成型工藝制備聚合物支架的方法.

1.2激光切割

激光切割可分為2種：1）是在聚合物板上雕刻所需的平面形狀，將雕刻板壓成圓柱體，然后將兩端熔化并黏合制成血管支架；2）使用高分子材料制造管狀材料，通過(guò)激光切割在聚合物管上雕刻所需的結(jié)構(gòu)，最后將血管支架與管子切斷.Abizaid等［13］使用二氧化碳（CO2）激光切割250 mm厚的聚（L丙交酯）（PLLA）和聚（丙交酯乙醇酸）（PLGA）片材以制備聚合物支架.激光參數(shù)優(yōu)化后，支架支柱的厚度可以控制在300 μm以內(nèi).力學(xué)性能測(cè)試表明，CO2激光器制備的單元楊氏模量和極限抗拉強(qiáng)度優(yōu)于準(zhǔn)分子激光器.CO2激光產(chǎn)生的邊緣可以增強(qiáng)支架的機(jī)械性能.因此，證實(shí)了用CO2激光制備支架的可行性.Giglio等［14］探索了通過(guò)1.08 μm波長(zhǎng)光纖激光器制備血管支架的可行性.結(jié)果表明，PCL板材切割具有可行性，錐角小于95.75°時(shí)，PCL板材的切割精度可達(dá)0.033%以上.隨著激光產(chǎn)生能量密度輸入的增加，結(jié)晶度百分比增加.此外，光纖激光工藝對(duì)聚合物的機(jī)械性能影響很小.這項(xiàng)研究表明了1.08 μm波長(zhǎng)光纖激光器制備PCL支架的可行性.然而，其適用性仍然有限，如在制備過(guò)程中容易形成熱損傷，導(dǎo)致支架表面形成輕微裂痕和條紋，這對(duì)支架的機(jī)械性能可能會(huì)有影響；同時(shí)，激光切割可能會(huì)形成過(guò)于鋒利的血管邊緣導(dǎo)致血管損傷［15］.超短脈沖激光切割（如皮秒和飛秒）的高峰值功率將使材料在很短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到汽化溫度，材料的快速升溫將使長(zhǎng)脈沖激光切割過(guò)程中存在的缺陷最小化，但仍存在燒蝕率低、購(gòu)置成本昂貴與維護(hù)成本高等缺點(diǎn)，故在臨床上尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用.

1.3靜電紡絲

靜電紡絲在制備用于發(fā)育血管的纖維支架方面顯示出巨大的潛力.其可以生產(chǎn)纖維直徑可控的微納米級(jí)無(wú)縫纖維管.在技術(shù)上，靜電紡絲涉及1個(gè)物理過(guò)程，其中黏彈性溶液在高靜電力下拉伸成溶液射流并固化形成細(xì)纖維.靜電紡絲纖維的形態(tài)會(huì)受靜電紡絲參數(shù)的影響，如溶液黏度、電導(dǎo)率、聚合物分子量、施加電壓、聚合物溶液的流速、紡絲距離、濕度和溫度等［16］.研究表明，增加聚合物濃度、聚合物分子量或溶液黏度會(huì)導(dǎo)致纖維直徑增加，因此，提高聚合物溶液的電導(dǎo)率在一定程度上可減小靜電紡絲纖維直徑.靜電紡絲應(yīng)用于多種聚合物的制備加工，其中包括合成聚合物、天然聚合物和混合聚合物.通過(guò)靜電紡絲制備平均纖維直徑為500～2 500 nm的納米纖維支架和1.9 μm的PCL微纖維支架，血管直徑分別為2 mm和4 mm［17］.楊磊等［18］報(bào)道了PCL電紡絲過(guò)程中的旋轉(zhuǎn)速度越高，纖維分布越窄，彈性模量越高.例如，以250 r/min制備的纖維支架的彈性模量高達(dá)10 MPa，而以1 500 /min制備的支架的彈性模量高達(dá)58 MPa.采用靜電紡絲技術(shù)逐層制備雙層管狀靜電紡絲纖維支架，內(nèi)層為柔軟的PCL，外層為硬質(zhì)的PLA，柔軟的PCL層模仿天然血管的內(nèi)膜層，而堅(jiān)韌的PLA層模仿天然血管的外膜層.靜電紡絲PCL/PLA纖維支架顯示出較好的機(jī)械性能，楊氏模量為（30.9±6.6）MPa，接近于PCL支架的3倍［18］.天然聚合物也可用于制備血管，如絲素蛋白（SF）和明膠等，但較合成聚合物相比，其機(jī)械性能較低.Zhou等［19］優(yōu)化了SF血管的制造工藝，采用靜電紡絲法制備SF纖維支架，再經(jīng)甲醇處理，拉伸強(qiáng)度值從0.36 MPa增加到3.57 MPa.經(jīng)處理的SF支架比未經(jīng)處理的SF支架結(jié)晶性更高.差示掃描量熱法（DSC）分析測(cè)得的熔融/分解溫度（T）和焓值（ΔH）通過(guò)延長(zhǎng)甲醇處理時(shí)間至15 min可使T和ΔH都提升至較高值，對(duì)于未處理樣品.T和ΔH分別為279.70 ℃和130.13 J/g，對(duì)于甲醇處理的樣品，T和ΔH分別為287.20 ℃和138.44 J/g.明膠被認(rèn)為是構(gòu)成天然血管的主要成分，靜電紡絲明膠納米纖維管狀支架，內(nèi)徑為5 mm，平均纖維直徑為067 μm［16］.而交聯(lián)后，可提高材料的溶解性，當(dāng)用作血管移植物時(shí)，交聯(lián)支架相較于天然膠原蛋白表現(xiàn)出更合適的機(jī)械性能.例如，交聯(lián)支架的楊氏模量在軸向上約為33.8 MPa，而天然膠原蛋白的楊氏模量為5～10 MPa［20］.使用混合聚合物制備血管支架，表現(xiàn)出良好的機(jī)械性能和生物相容性，由PLLA/PCL（70∶30）制成的小直徑血管（內(nèi)徑3 mm）在圓周方向上的拉伸強(qiáng)度為（3.9±0.3）MPa，而天然腹主動(dòng)脈在同一方向上的拉伸強(qiáng)度為5.29 MPa，表現(xiàn)出良好的潤(rùn)濕性（接觸角為0°）［21］.

1.43D打印

3D打印支架可以根據(jù)患者特定的病變環(huán)境和復(fù)雜的幾何形狀進(jìn)行設(shè)計(jì)，并優(yōu)化機(jī)械行為［22］.通常用于制造血管支架的3D打印包括擠出3D打印、噴墨3D打印和紫外線輔助3D打印.擠出3D打印是最常見(jiàn)的打印方法，Attalla等［23］制造了一種具有3層空心通道的裝置來(lái)制備異質(zhì)血管支架，3個(gè)噴嘴通過(guò)微流體通道連接，用于將生物墨水引導(dǎo)到相應(yīng)通道的中心.通過(guò)將各種材料裝入不同的噴嘴并調(diào)整其尺寸，可以制造異質(zhì)和中空結(jié)構(gòu)，但打印高分辨率結(jié)構(gòu)時(shí)易受到限制.Jin等［24］開(kāi)發(fā)了一種優(yōu)化的打印路徑，以提高結(jié)構(gòu)質(zhì)量，通過(guò)應(yīng)用設(shè)計(jì)的隱式算法使角度減小，并通過(guò)優(yōu)化路徑上點(diǎn)的位置實(shí)現(xiàn)了均勻的間距，這種方法提高了結(jié)構(gòu)質(zhì)量.然而，對(duì)于具有任意形狀結(jié)構(gòu)的3D打印，路徑規(guī)劃需要進(jìn)一步研究.Geng等［25］通過(guò)3D打印熔融沉積建模增材技術(shù)制造了一個(gè)扁平支架，并將扁平支架折疊起來(lái)形成可生物降解的PCL支架.力學(xué)測(cè)試表明，3D打印在變力作用下表現(xiàn)出優(yōu)異的性能.在噴墨3D打印中，液滴通過(guò)小直徑噴嘴噴射以選擇性沉積，執(zhí)行器的大部分功率是熱功率或壓電功率.基于多組分材料，還可以通過(guò)噴墨3D打印不同顏色的結(jié)構(gòu).Hewes等［26］通過(guò)噴墨3D打印制備了具有圓形圖案打印路徑的血管支架，內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)載的生物墨水由藻酸鹽和纖維蛋白原組成.然而，用這種方法很難制備復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，且傳統(tǒng)的噴墨3D打印對(duì)支架的打印速度較慢，通常還需要輔助固化裝置.電流動(dòng)力學(xué)噴墨（EHD）3D打印作為一種新興的打印方式，其原理為高壓電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的液滴噴射，高壓電場(chǎng)在噴嘴和基板之間產(chǎn)生.Lee等［27］研究了一種基于EHD 3D打印和熔融沉積成型（FDM）技術(shù)的直接書(shū)寫(xiě)系統(tǒng).在這種情況下，通過(guò)電場(chǎng)快速切換到EHD 3D打印和FDM 3D打印的模式，基于微尺度噴墨3D打印和宏觀尺度FDM 3D打印，制備了多尺度支架.紫外線輔助3D打印原理為印刷材料在紫外線照射過(guò)程中固化，與擠出式和噴墨式相比，可以實(shí)現(xiàn)更高的結(jié)構(gòu)精度，更適用于血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)［28］.但傳統(tǒng)的紫外線輔助存在的劣勢(shì)包括低光穿透、高光漂白和對(duì)細(xì)胞的損害等，故紫外線輔助3D打印可能僅為一個(gè)臨時(shí)的選擇［29］.

生物降解聚合物支架制備方法的比較見(jiàn)表1.

2可降解聚合物支架的應(yīng)用

作為體內(nèi)支架材料，應(yīng)具有良好的生物相容性，并且無(wú)毒與無(wú)致畸.在促進(jìn)組織生長(zhǎng)及愈合時(shí)，能及時(shí)降解，即可避免產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，因此好的生物降解材料要滿足降解和組織生長(zhǎng)相匹配，并隨著汗液和尿液等代謝排出，但是這樣的材料開(kāi)發(fā)起來(lái)難度較大，本文針對(duì)廣泛研究的PLA和PCL可降解材料，進(jìn)行闡述.

2.1PLA

PLA是一種可生物降解的聚合物，對(duì)于血管支架而言，PLA具有高生物相容性、良好的加工性和良好的機(jī)械性能，可在2～3年內(nèi)完全降解，是第三代血管支架的常用材料.但PLA也存在韌性差、機(jī)械強(qiáng)度低、降解速度慢及難以進(jìn)行表面改性等缺點(diǎn)，使得新生內(nèi)膜增生、血管反沖和冠狀動(dòng)脈再狹窄（ST）發(fā)生率增高［30］.為了增強(qiáng)PLA基支架的力學(xué)性能和降解行為，可對(duì)PLA基進(jìn)行復(fù)合.

2.1.1PLA/金屬?gòu)?fù)合

鎂（Mg）是支架制備的最有前途元素之一，因?yàn)槠渚哂懈邚?qiáng)度，相對(duì)無(wú)毒性且具有最為關(guān)鍵的生物相容性［31］，純PLA支架至少6個(gè)月的醫(yī)學(xué)圖像顯示了其降解速率令人難以接受.Hasanpur等［32］通過(guò)卷起薄復(fù)合薄膜中采用激光切割網(wǎng)格并使用激光束焊接連接末端制造PLA/Mg支架，該復(fù)合支架在結(jié)晶度、微晶分布和聚合物吸水方面均優(yōu)于純PLA支架；另一方面，人體內(nèi)的腐蝕環(huán)境會(huì)導(dǎo)致Mg顆粒逐漸侵蝕，留下多孔結(jié)構(gòu)，Mg降解產(chǎn)生的堿性環(huán)境也可以中和體內(nèi)的酸性物質(zhì)并緩解炎癥.

2.1.2PLA/天然高分子聚合物復(fù)合

納米纖維素是一種天然高分子材料，主要通過(guò)形成氫鍵、逾滲網(wǎng)絡(luò)、鏈纏結(jié)及促進(jìn)結(jié)晶等方式來(lái)增強(qiáng)復(fù)合材料的強(qiáng)度.賈李涵等［33］采用了FDM 3D打印技術(shù)制備了納米纖維素增強(qiáng)的PLA血管支架，該復(fù)合支架較PLA支架徑向支撐性能提高了47.6%，縱向柔順性提升了20.2%.

2.1.3PLA/合成高分子聚合物復(fù)合

Mawath等［34］制備了PCL/PLA復(fù)合支架，結(jié)果顯示，PCL支架組的細(xì)胞增殖率為12.46%，PLA則為8.28%，且無(wú)論如何分層，復(fù)合支架的降解速率和機(jī)械模量都呈現(xiàn)在中等水平，且在膨脹過(guò)程中突出了PCL的彈性優(yōu)勢(shì)，在反沖過(guò)程中表現(xiàn)出PLA剛性優(yōu)勢(shì).奧林巴斯公司用PLLA、聚雙旋乳酸（PDLLA）和PCL 3種可降解聚合物材料制備支架，該支架采用分區(qū)涂層技術(shù)在鋁和管腔側(cè)涂有西羅莫司和內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）捕獲抗體，臨床使用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）和定性比較分析（QCA）對(duì)支架進(jìn)行臨床前評(píng)估，結(jié)果顯示，其可以減少ST，并避免延長(zhǎng)的雙重抗血小板治療.Naderi等［35］使用殼聚糖（CS）/聚氨酯（PU）/PLA與明膠結(jié)合在鐵納米顆粒上進(jìn)行聚乙二醇化，在25 ℃，pH值為7.4時(shí)，測(cè)量體外切片利鈉肽（NPs）的釋放，還用藥物檢查NPs的毒性.結(jié)果表明，改進(jìn)后的支架具有更高的穩(wěn)定性和耐用性.

幾種PLA基心血管支架產(chǎn)品的應(yīng)用見(jiàn)表2.

2.2PCL

PCL是一種脂肪族可生物降解聚酯，其作為血管支架的優(yōu)勢(shì)在于其優(yōu)異的力學(xué)性能，即柔韌性和可塑性；同時(shí)，PCL的降解速率較慢，可保證血管材料的通暢性，減小再狹窄幾率.其代謝產(chǎn)物為己酸，可被受體所接受，同時(shí)提高細(xì)胞增殖的機(jī)會(huì)［41］.PCL也常常被復(fù)合使用.

2.2.1PCL/天然高分子聚合物復(fù)合

PCL可與CS、明膠和角蛋白等構(gòu)成復(fù)合支架.CS不僅具有優(yōu)良的生物可降解性.生物相容性和生物黏附性，而且方便加工.楊文靜等［42］通過(guò)靜電紡絲制備CS/PCL支架，當(dāng)CS/PCL質(zhì)量比達(dá)到0.5時(shí)，血管支架的彈性達(dá)到最大值31.64%，血管支架黏附率可達(dá)95.1％，同時(shí)也證明了該支架適合細(xì)胞增殖生長(zhǎng)與黏附.Ivchenko［43］通過(guò)同軸靜電紡絲制備了PCL芯和功能化明膠殼組成的核殼纖維網(wǎng)，在紫外光交聯(lián)下，促進(jìn)血管組織再生.通過(guò)將明膠摻入纖維中可以減小與水的接觸角，從而提高材料的親水性.與傳統(tǒng)的單組分纖維相比，核殼納米纖維具有良好的機(jī)械性能和低承載能力.此外，通過(guò)調(diào)整外殼的特性，如厚度和成分，可以更容易地獲得持續(xù)的藥物釋放曲線，同時(shí)保護(hù)核殼納米纖維免受周?chē)h(huán)境的影響.黃杰［44］通過(guò)PCL與角蛋白共靜電紡絲，研制了一種用于血管組織工程的一氧化氮（NO）生成支架.該種生物復(fù)合支架選擇性地增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的黏附和生長(zhǎng)，同時(shí)抑制了谷胱甘肽（GSH）和S亞硝基谷胱甘肽（GSNO）存在下平滑肌細(xì)胞（SMCs）的增殖.此外，通過(guò)延長(zhǎng)血液凝固時(shí)間表現(xiàn)出優(yōu)異的血液相容性.

2.2.2PCL/合成高分子聚合物復(fù)合

PCL可與PLGA、聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）和聚L丙交酯己內(nèi)酯（PLCL）等高分子聚合物制備復(fù)合支架.Bazgir等［45］通過(guò)靜電紡絲制備了PLGA/PCL基納米纖維支架，在拉伸強(qiáng)度測(cè)試中，PCL 和 PLGA 支架的測(cè)量值分別為（1.492±0.378）MPa和（1.764±0.7982）MPa，且表現(xiàn)出疏水性.支架持續(xù)降解，且孔徑和孔隙率減少，表明新生組織生成.PTMC與PCL同屬線性脂肪族聚酯，在體內(nèi)的生物相容性和毒性實(shí)驗(yàn)顯示，PTMC對(duì)身體心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟等主要器官均無(wú)傷害.PTMC較PCL的優(yōu)勢(shì)在于PTMC具有更高的彈性，且能夠快速降解.張國(guó)權(quán)等［46］通過(guò)靜電紡絲技術(shù)制備PCL/PTMC支架，該復(fù)合支架在細(xì)胞相容性、拉伸彈性及降解速率方面都表現(xiàn)良好，支架材料內(nèi)形成比較平衡的生物降解和組織重塑現(xiàn)象.PLCL是一種非常柔軟但具有橡膠一樣彈性的材料，高孔隙度的PLCL支架顯示出200%的伸長(zhǎng)率，但在拉伸實(shí)驗(yàn)中恢復(fù)率超過(guò)85%.Lee等［47］通過(guò)凝膠紡絲的方法制備了管狀纖維PLCL支架，結(jié)果顯示，支架的拉伸強(qiáng)度和彈性模量分別為3.39 MPa和1.22 MPa，支架的斷裂伸長(zhǎng)率為500%～600%，拉伸強(qiáng)度模量也大約是擠出式PLCL支架的4～5倍，細(xì)胞接種效率也比擠出式高2倍.這些結(jié)果表明，凝膠紡纖維PLCL支架是血管組織工程應(yīng)用的首選.Shao等［48］通過(guò)摩擦加靜電紡絲技術(shù)制備了具有小雙層結(jié)構(gòu)的PLCL/PCL接枝SF支架，在前期研究中發(fā)現(xiàn)，單層血管支架在植入實(shí)驗(yàn)中發(fā)生變形且難以恢復(fù)，與傳統(tǒng)的納米纖維血管支架相比，移植SF的PLCL /PCL支架軸向和徑向抗拉強(qiáng)度分別提高86%和34%，且在接枝后表現(xiàn)出良好的親水性和蛋白吸附性能.此外，體外細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明，SMCs和血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）在紗線中均沿納米纖維方向生長(zhǎng)，接枝SF可顯著改善細(xì)胞在PLCL/PCL內(nèi)外層的黏附和增殖.

3結(jié)語(yǔ)

理想的血管支架，通常具有良好的生物相容性、柔韌性和電導(dǎo)率，合適的徑向力，以及在透視下優(yōu)良的不透射性.在臨床病例的長(zhǎng)期隨訪中，發(fā)現(xiàn)理想的裝置還需要具備降低血栓形成率、新生兒內(nèi)膜增生率和支架血栓形成率的能力.為更好地提高冠狀動(dòng)脈疾病治療的效率，支架可以與活性再狹窄藥物相互作用，但是要控制藥物的釋放速率在一個(gè)合適的區(qū)間，且支架需具有生物惰性和良好的機(jī)械穩(wěn)定性，目的就是對(duì)血管壁的損傷降低到最小程度，使得炎癥反應(yīng)降低到最低，進(jìn)行更好地內(nèi)皮化，為血管提供支架，最終促進(jìn)血管愈合和重塑.

聚合物材料具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如，血管支架的良好加工性、生物相容性和載藥效率等.然而，其機(jī)械性能明顯低于金屬支架.由于原始聚合物材料的機(jī)械性能差，聚合物支架尺寸和輪廓的增加是不可避免的，這可能導(dǎo)致輸送能力下降、血流紊亂和支架植入的臨床結(jié)果較差.為了克服這些限制，聚合物支架開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是改善聚合物材料的機(jī)械性能，包括成分的改性和工藝的優(yōu)化.目前，聚合物支架在市場(chǎng)及臨床中的應(yīng)用仍低于金屬支架，故其安全評(píng)估還需要進(jìn)一步驗(yàn)證.下一代支架需滿足的第一個(gè)要求是生物可降解性，含有耐久聚合物或金屬的不可吸收藥物在人體內(nèi)產(chǎn)生耐受性，可引起局部炎癥、新動(dòng)脈粥樣硬化和ST段等長(zhǎng)期不良反應(yīng).盡管支架材料與天然組織具有生物相容性，但作為人體的異物，其通過(guò)優(yōu)秀的組織重塑再生能力，以及完全降解從而從體內(nèi)排出.支架材料的第二個(gè)要求是超薄支柱，根據(jù)先前的研究，薄支柱通過(guò)保留內(nèi)皮進(jìn)行血液輸送，在小血管支架置入術(shù)中提供更好的性能，從而減少對(duì)血管壁的創(chuàng)傷并最大限度地減少SMCs的增殖和遷移.對(duì)外部應(yīng)力的高機(jī)械強(qiáng)度，低內(nèi)膜增生和ST，促進(jìn)組織重塑及良好的機(jī)械傳導(dǎo)，抗血管后坐力，高內(nèi)皮化，均需要在臨床上有額外的要求.然而直到最近，研究者們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)電性可能成為下一代血管支架的關(guān)鍵因素，為了從植入的支架上接收診斷反饋并促進(jìn)治療啟動(dòng)，支架必須具備導(dǎo)電性，以便使用帶有天線單元的無(wú)線電子設(shè)備.

雖然基于血管支架組織工程已取得重大進(jìn)展，但是3D打印的方法仍存在瓶頸，其中涉及建模、油墨成分設(shè)計(jì)和制備工藝等方面的障礙.機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了其在支架建模和墨水成分設(shè)計(jì)中的應(yīng)用.機(jī)器學(xué)習(xí)的目標(biāo)之一是創(chuàng)建血管支架的最佳模型，與參數(shù)建模和逆向工程相比，這種技術(shù)能更好地?cái)M合血管的形狀；另一個(gè)目標(biāo)是設(shè)計(jì)油墨的成分，機(jī)器學(xué)習(xí)可以省略不必要的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，例如，可以通過(guò)少量實(shí)驗(yàn)研究不同濃度成分的形狀精度和擠出性，建立組分濃度與3D打印參數(shù)之間的函數(shù)關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)擠出性和形狀精度.在此基礎(chǔ)上，油墨的設(shè)計(jì)將得到簡(jiǎn)化和定向.利用近紅外光聚合技術(shù)3D打印血管支架也是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域.一般來(lái)說(shuō)，紫外線照射不利于細(xì)胞生長(zhǎng)，但大多數(shù)光敏材料都適用于紫外線.近紅外線能提高光聚合的穿透性和范圍，以及彩色結(jié)構(gòu)的可印刷性，但工藝參數(shù)優(yōu)化、材料開(kāi)發(fā)和設(shè)備制造等方面還需進(jìn)一步研究，除了與紫外輔助3D打印類似的工藝參數(shù)外，近紅外光到紫外光的轉(zhuǎn)化率、輻照劑量和上轉(zhuǎn)換納米粒子的濃度也需要研究.應(yīng)用 4D 打印技術(shù)制備血管支架是未來(lái)的發(fā)展方向之一，與3D打印相比，4D 打印的一個(gè)特點(diǎn)是在外部刺激（如溫度、pH 值、光線和化學(xué)物質(zhì)等）下結(jié)構(gòu)可變形.4D打印可以提高支架的精度和分辨率，因?yàn)?4D 打印不僅可以通過(guò)外部刺激直接形成血管支架，還可以在處理后收縮 3D 打印支架.在 4D 打印中，材料選擇和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是確保支架成型的重要因素.因此，4D 打印的可行方案是使用多噴射 3D 打印或多步驟 3D 打印工藝打印分層材料.4D打印在未來(lái)有望得到深入研究和應(yīng)用，尤其是在制造高分辨率結(jié)構(gòu)方面.

參考文獻(xiàn)：

［1］Alfonso F，Byrne R A，Rivero F，et al.Current treatment of instent restenosis ［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（24）：2659-2673.

［2］Xiong X Y，Gou J B，Liao Q G，et al.The taxus genome provides insights into paclitaxel biosynthesis ［J］.Nat Plants，2021，7（8）：1026-1036.

［3］Gwon H C，Hahn J Y，Park K W，et al.Sixmonth versus 12month dual antiplatelet therapy after implantation of drugeluting stents the efficacy of xience/promus versus cypher to reduce late loss after stenting （excellent） randomized，multicenter study ［J］.Circulation，2012，125（3）：505-513.

［4］Kheiri B，Osman M，Bachuwa G，et al.Trial sequential analysis of drugeluting stents versus baremetal stents in saphenous vein graft intervention ［J］.Am J Cardiol，2019，124（5）：823-824.

［5］Ellis S G，Kereiakes D J，Metzger D C，et al.Everolimuseluting bioresorbable scaffolds for coronary artery disease ［J］.N Engl J Med，2015，373（20）：1905-1915.

［6］Zhang F，King M W.Biodegradable polymers as the pivotal player in the design of tissue engineering scaffolds ［J］.Adv Healthc Mater，2020，9（13）：1901358-1-1901358-22.

［7］Yang H，Zhou W C，Gao X Q，et al.Dynamic numerical simulation and experiment results of oscillating packing injection molding ［J］.Acta Polym Sin，2019，50（12）：1348-1356.

［8］Xu Y，Xiong Y，Guo S.Effect of liquid plasticizers on crystallization of PCL in soft PVC/PCL/plasticizer blends ［J］.J Appl Polym Sci，2020，137（23/24）：48803-1-48803-11.

［9］Lee C H，Chen C J，Liu S J，et al.The development of novel biodegradable bifurcation stents for the sustainable release of antiproliferative sirolimus ［J］.Ann Biomed Eng，2012，36（28）：1470-1489.

［10］Li X Q，Kanjwal M A，Stephansen K，et al.Preparing poly （caprolactone） microparticles through solventinduced phase separation ［J］.Mater Lett，2012，75（21）：189-191.

［11］Li H X，Liu K，Zhao D Y，et al.Multiobjective optimizations for microinjection molding process parameters of biodegradable polymer stent ［J］.Materials，2018，11（11）：1961-1970.

［12］Deng Y D，Zhang X Y，Shen H B，et al.Application of the nanodrug delivery system in treatment of cardiovascular diseases ［J］.Front Bioeng Biotechnol，2020，7（5）：00489-1-00489-18.

［13］Abizaid A，Brachmann J，Costa J D，et al.Tct39 12month angiographic and clinical results of the rezolve（r） sirolimuseluting bioresorbable coronary scaffold：The restore trial ［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（9）：13-15.

［14］Giglio N C，Hutchens T C，Perkins W C，et al.Rapid sealing and cutting of porcine blood vessels，ex vivo，using a highpower，1470nm diode laser ［J］.J Biomed Opt，2014，19（3）：38002-1-38002-5.

［15］Chen C S，Lin S Y，Chou N K，et al.Optimization of laser processing in the fabrication of stents ［J］.Mater Trans，2012，53（11）：2023-2027.

［16］Salifu A A，Nury B D，Lekakou C.Electrospinning of nanocomposite fibrillar tubular and flat scaffolds with controlled fiber orientation ［J］.Ann Biomed Eng，2011，39（10）：2510-2520.

［17］李巖，黃爭(zhēng)鳴.聚合物的靜電紡絲 ［J］.高分子通報(bào)，2006，19（5）：12-19.

［18］楊磊，李霞飛，董玉珍，等.小口徑組織工程血管支架：如何產(chǎn)生一種具有生理重塑活性的材料 ［J］.中國(guó)組織工程研究，2020，24（22）：3579-3586.

［19］Zhou J，Cao C B，Ma X L.A novel threedimensional tubular scaffold prepared from silk fibroin by electrospinning ［J］.Int J Biol Macromol，2009，45（5）：504-510.

［20］Kroon M.A constitutive model for smooth muscle including active tone and passive viscoelastic behaviour ［J］.Math Med Biol，2009，27（2）：129-155.

［21］吳桐，黃晨，莫秀梅.新型組織工程血管材料：靜電紡復(fù)合納米纖維小口徑管狀支架 ［J］.中國(guó)組織工程研究，2013，17（29）：5387-5394.

［22］Huang J H，Li G，Wang W，et al.3D printing guiding stent graft fenestration：A novel technique for fenestration in endovascular aneurysm repair ［J］.Vascular，2017，25（4）：442-446.

［23］Attalla N.3D bioprinting of heterogeneous bi and trilayered hollow channels within gel scaffolds using scalable multiaxial microfluidic extrusion nozzle ［J］.Biofabrication，2019，11（1）：112-119.

［24］Jin Y，Du J K，Ma Z Y，et al.An optimization approach for path planning of highquality and uniform additive manufacturing ［J］.Int J Adv Manuf Technol，2017，32（27）：279-290.

［25］Geng M R，Zhang Q Q，Gu J N，et al.Construction of a nanofiber network within 3D printed scaffolds for vascularized bone regeneration ［J］.Biomaters Sci，2021，9（7）：2631-2646.

［26］Hewes S，Wong A D，Searson P C.Bioprinting microvessels using an inkjet printer ［J］.Bioprinting，2017，7（6）：25-34.

［27］Lee V K，Kim D Y，Ngo H，et al.Creating perfused functional vascular channels using 3D bioprinting technology ［J］.Biomaterials，2014，35（28）：8092-8102.

［28］郭文文，曹慧，劉靜.3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用 ［J］.中國(guó)臨床研究，2016，29（8）：1132-1133.

［29］唐蒙，徐會(huì).聯(lián)合morc2idh1檢測(cè)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放化療患者分子分型價(jià)值 ［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（6）：401-404.

［30］Li J F，Jiang P F，Yang J W，et al.Shape memory properties of 3dprinted selfexpandable poly（lactic acid） vascular stents with longchain branched structures ［J］.Polym Adv Technol，2022，33（12）：4098-4111.

［31］Dong H Z，Li D K，Mao D Y，et al.Enhanced performance of magnesium alloy for drugeluting vascular scaffold application ［J］.Appl Surf Sci，2018，435（27）：320-328.

［32］Hasanpur E，Ghazavizadeh A，Sadeghi A，et al.In vitro corrosion study of pla/mg composites for cardiovascular stent applications ［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2021，124（4）：12-17.

［33］賈李涵，李巖.3D打印納米纖維素增強(qiáng)聚乳酸血管支架的體外力學(xué)性能研究 ［J］.復(fù)合材料科學(xué)與工程，2021，48（5）：61-67.

［34］Mawath Q，F(xiàn)eng W，Manjusri M，et al.Experimental design of sustainable 3dprinted poly（lactic acid）/biobased poly（butylene succinate） blends via fused deposition modeling ［J］.ACS Sustainable Chem Eng，2019，7（17）：14460-14470.

［35］Naderi S，Esmaeili A.Preparation of 3Dprinted （CS/PLA/PU） scaffolds modified with plasma and hybridization by fe@pegca for treatment of cardiovascular disease ［J］.New J Chem，2020，44（28）：4471-4481.

［36］Tamai H，Igaki K，Kyo E，et al.Initial and 6month results of biodegradable polyllactic acid coronary stents in humans ［J］.Circulation，2000，102（4）：399-411.

［37］Shen L，Wang Q B，Wu Y Z，et al.Shortterm effects of fully bioabsorbable plla coronary stents in a porcine model ［J］.Polym Bull，2012，68（4）：1171-1181.

［38］Sean M M，Nicky B，Jochen S，et al.Bioresorbable polymer stents：A review of material progress and prospects ［J］.Prog Polym Sci，2018，83（9）：79-96.

［39］Ormiston J A，Serruys P W，Regar E，et al.A bioabsorbable everolimuseluting coronary stent system for patients with single denovo coronary artery lesions （absorb）：A prospective openlabel trial ［J］.The Lancet，2008，371（9616）：899-907.

［40］Nef H M，Wiebe J，F(xiàn)oin N，et al.A new novolimuseluting bioresorbable coronary scaffold：Present status and future clinical perspectives ［J］.Int J Cardiol，2017，227（19）：127-133.

［41］Xu K，Zhu C S，Xie J H，et al.Enhanced vascularization of pcl porous scaffolds through vegffc modification ［J］.J Mater Chem B，2018，78（208）：1468-1480.

［42］楊文靜，付靜，何磊，等.靜電紡絲制備殼聚糖/聚己內(nèi)酯血管支架及表征 ［J］.復(fù)合材料學(xué)報(bào)，2011，28（1）：104-108.

［43］Ivchenko P.Chainend functionalization of poly（εcaprolactone） for chemical binding with gelatin：Binary electrospun scaffolds with improved physicomechanical characteristics and cell adhesive properties ［J］.Polymers，2022，14（19）：4203-4209.

［44］黃杰.改性聚己內(nèi)酯/絲素蛋白電紡纖維膜的制備及性能研究 ［D］.昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2017.

［45］Bazgir M，Elies J，Saeinasab M，et al.Degradation and characterisation of electrospun polycaprolactone （PCL） and poly（lacticcoglycolic acid） （PLGA） scaffolds for vascular tissue engineering ［J］.Materials，2021，14（17）：4773-4781.

［46］張國(guó)權(quán)，王宇，周棟，等.聚己內(nèi)酯/聚三亞甲基碳酸酯靜電紡絲支架材料的制備與組織相容性研究 ［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，49（3）：251-257.

［47］Lee S，Lee H S，Chung J J，et al.Enhanced regeneration of vascularized adipose tissue with dual 3Dprinted elastic polymer/decm hydrogel complex ［J］.Int J Mol Sci，2021，22（6）：2886-2895.

［48］Shao W，Cui C，Xiong J，et al.Smalldiameter PLCL/PCL nanofiber grafted tsf vascular scaffolds with a doublelayer structure for vascular tissue engineering ［J］.Macromol Mater Eng，2021，306（11）：1-10.

（責(zé)任編輯：伍利華）