地舒單抗對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者糖脂及心血管指標(biāo)的影響

[摘要]"目的"探討地舒單抗對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal"osteoporosis，POMP）患者糖脂代謝及心血管的影響。方法"選取2017年1月1日至2022年8月31日在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院診斷為絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，將患者按照使用藥物的不同分為地舒單抗聯(lián)合阿托伐他汀鈣組（A組）、地舒單抗組（B"組）及對(duì)照組（C組），收集三組患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查，比較三組患者的基本信息、骨代謝、糖代謝、脂代謝及心肌損傷指標(biāo)。結(jié)果"治療1年后，三組患者的堿性磷酸酶水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；藥物治療后三組患者乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）及空腹血糖水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與C組比較，治療后B組空腹血糖降低更為顯著，LDH升高更為顯著（Plt;0.05）。組內(nèi)治療前后C組血清肌酸激酶（creatine"kinase，CK）水平比較、A組LDH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論"地舒單抗治療對(duì)POMP患者糖代謝的影響可能是有益的，對(duì)于糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者使用地舒單抗可能是更好的選擇。本研究初步證明POMP患者地舒單抗聯(lián)合他汀可使LDH水平降低，而僅使用阿托伐他汀鈣治療患者CK升高，表明地舒單抗可能在調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝及預(yù)防心血管事件方面更有優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]"地舒單抗；骨質(zhì)疏松；糖代謝；脂代謝；心血管疾病

[中圖分類號(hào)]"R589.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.018

Effect"of"denosumab"on"glycolipids"and"cardiovascular"indices"in"patients"with"postmenopausal"osteoporosis

WANG"Lufeng1，"2，"ZHANG"Kaidi2，"GUO"Yanying2

1.Medical"School"of"Shihezi"University，"Shihezi"832000，"Xinjiang"China;"2.Department"of"Endocrinology，"People’s"Hospital"of"Xinjiang"Uygur"Autonomous"Region，"Xinjiang"Clinical"Research"Center"for"Diabetes，"Urumqi"830000，"Xinjiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"effects"of"denosumab"on"glucose-lipid"metabolism"and"cardiovascular"in"patients"with"postmenopausal"osteoporosis"（POMP）."Methods"Patients"diagnosed"with"POMP"in"Xinjiang"Uygur"Autonomous"Region"People’s"Hospital"from"1"January"2017"to"31"August"2022"were"selected，"and"the"patients"were"divided"into"the"desutumomab"and"atorvastatin"calcium"group"（group"A），"the"desutumomab"group"（group"B），"and"the"control"group"（group"C）"according"to"the"drugs"used，"and"the"general"data"and"laboratory"examinations"of"the"patients"in"the"three"groups"were"collected."General"information"and"laboratory"tests"were"collected"from"the"three"groups"of"patients，"and"basic"information，"bone"metabolism，"glucose"metabolism，"lipid"metabolism，"and"myocardial"injury"indexes"were"compared"among"the"three"groups"of"patients."Results"After"1"year"of"treatment，"the"alkaline"phosphatase"level"of"the"three"groups"of"patients"decreased"significantly"compared"with"that"before"treatment"（Plt;0.05），"and"the"differences"in"lactate"dehydrogenase"（LDH）"and"fasting"blood"glucose"levels"of"the"three"groups"of"patients"after"drug"treatment"were"statistically"significant"（Plt;0.05），"and"compared"with"group"C，"the"reduction"of"fasting"blood"glucose"in"group"B"was"more"significant，"and"the"increase"in"LDH"was"more"significant"（Plt;0.05）"after"treatment."Comparison"of"creatine"kinase"（CK）"level"in"group"C"and"LDH"level"in"group"A"before"and"after"treatment"within"the"group，"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"The"effect"of"denosumab"treatment"on"glucose"metabolism"in"patients"with"POMP"may"be"beneficial，"and"the"use"of"denosumab"may"be"a"better"choice"for"patients"with"diabetes"combined"with"osteoporosis."The"present"study"provides"preliminary"evidence"that"denosumab"in"combination"with"statin"in"patients"with"POMP"resulted"in"lower"LDH"levels，"whereas"CK"was"elevated"in"patients"treated"with"atorvastatin"only，"suggesting"that"denosumab"may"be"more"advantageous"in"regulating"glucose"metabolism，"lipid"metabolism，"and"the"prevention"of"cardiovascular"events.

[Key"words]"Denosumab;"Osteoporosis;"Glucose"metabolism;"Lipid"metabolism;"Cardiovascular"disease

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是由于骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)受損而導(dǎo)致骨骼力學(xué)強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的全身性骨病[1]。近年研究提出，心血管疾病（cardiovascular"disease，CVD）與OP有相似的病理生理機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)可能參與OP與CVD進(jìn)展的病理生理機(jī)制包括炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)源性性激素、氧化脂質(zhì)、血脂異常、維生素K和維生素D缺乏、低鈣攝入、氧化應(yīng)激、糖尿病的胰島素抵抗及胰島素分泌不足[2]。其中血脂異常、糖尿病是導(dǎo)致CVD的重要高危因素。

地舒單抗（denosumab，DMB）是一種高特異性、高親和性的全人源單抗，能與核因子-κB受體激活因子配體（receptor"activator"of"nuclear"factor-kappa"B"ligand，RANKL）結(jié)合，阻斷"RANKL與核因子κB受體激活因子的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的生成與激活[3]。已知核因子-KB受體活化因子（receptor"activator"of"nuclear"factor-kappa"B，RANK）和RANKL均在肝臟和胰腺β細(xì)胞中表達(dá)，核因子κB（nuelear"factor-kappa"B，NF-κB）NF-κB和下游炎癥信號(hào)通路的激活參與肝臟胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙[4]。

因此，本研究的主要目的是確定DMB是否以及在多大程度上可以改變血糖控制；其次是評(píng)估這種治療是否會(huì)影響其他主要心血管危險(xiǎn)因素，包括血漿總膽固醇濃度、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯。

1""對(duì)象與方法

1.1""研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，選取2017年1月1日至2022年8月31日在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院診斷為絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者。51例患者入選后均簽署臨床研究知情同意書(shū)。將患者按照使用藥物的不同分為DMB使用阿托伐他汀鈣組（A組，n=17）、DMB不使用阿托伐他汀鈣組（B組，n=17）及未使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療者為對(duì)照組（C組，n=17）?；颊叩慕^經(jīng)年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、空腹血糖（fasting"plasma"glucose，F(xiàn)PG）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均gt;0.05），有可比性，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2020年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后女性[5]；②規(guī)律使用了DMB（≥1年）治療者為藥物組；③愿意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有影響骨代謝疾病；②患有自身免疫性疾病；③最近使用其他影響骨密度的藥物；④絕經(jīng)期提前（lt;40歲）和進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除術(shù)患者；⑤中途失訪者。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：KY2023052403）。

1.2""治療方法

DMB治療患者給予皮下注射DMB"60mg，2次/年，他汀治療患者予以口服阿托伐他汀鈣"20mg，每晚一次。治療為期1年。

1.3""觀察指標(biāo)

收集三組患者的基礎(chǔ)指標(biāo)：年齡、身高、體質(zhì)量、計(jì)算BMI。采集患者治療前和治療1年后靜脈血，主要包括骨代謝指標(biāo)：血清25羥維生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）"D]、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、血清鎂（Mg）、堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）、β-膠原特殊系列（β"isomer"of"C-terminal"telopeptide"of"type"Ⅰcollagen，β-CTX）、總I型膠原氨基酸延長(zhǎng)肽（type"I"procollagen"N-terminal"propeptide，PINP）、骨鈣素（bone"γ-carboxyglutamic"acid-containing"protein，BGP）等；肝功：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）。心肌損傷指標(biāo)：乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine"kinase，CK）、肌酸同工酶（creatine"kinase-MB，CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）、B型鈉尿肽（brain"natriuretic"peptide，BNP）。血脂：總膽固醇（total"cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein"cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）、FPG。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""骨代謝指標(biāo)比較

治療前三組患者血鈣水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），治療前三組P、ALP、β-CTX、25OHD、PTNP及BGP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療1年后，三組患者的ALP水平較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。三組患者治療后Ca、P、β-CTX、25（OH）D、PTNP及BGP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。三組組內(nèi)比較治療前后P、ALP、β-CTX、25（OH）D、PTNP及BGP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.2""血糖、血脂及心肌損傷指標(biāo)比較：

三組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C、CK、CK-MB、MYO及血糖水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療前三組患者LDH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后三組患者LDH及FPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），與C組比較，治療后B組FPG降低更為顯著，LDH升高更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。三組組內(nèi)治療前后C組CK水平比較、A組LDH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3""討論

目前多項(xiàng)研究證實(shí)，OP與CVD之間在臨床上密切相關(guān)，且OP與CVD可能存在相似的病理生理機(jī)制?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)骨代謝、脂代謝可以相互影響，而它們都可以對(duì)心血管事件結(jié)局產(chǎn)生影響。DMB對(duì)糖、脂代謝影響的應(yīng)用報(bào)道較少，本研究以DMB對(duì)糖、脂代謝的影響出發(fā)，進(jìn)而探討DMB對(duì)心血管事件的影響。

DMB是一種類似于骨保護(hù)素的模擬劑，通過(guò)阻斷RANKL的作用來(lái)抑制破骨細(xì)胞的成熟、功能和存活[6]。但是最近的研究表明在糖尿病患者中，DMB可以輕微降低FPG水平，這表明阻斷RANKL可能對(duì)糖代謝有臨床上重要的影響[7]。Hou等[8]同樣發(fā)現(xiàn)，在患有OP的成人中，DMB的使用與較低的2型糖尿病事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Ichir等[9]也發(fā)現(xiàn)DMB通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)控制血糖而用于2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者，并且DMB的作用可能歸因于肝功能的改善。但也有研究發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松的其他健康絕經(jīng)后婦女中，DMB與胰島素抵抗無(wú)關(guān)[10]。造成的原因可能與觀察時(shí)間短、樣本量小及缺乏安慰劑組有關(guān)。本研究中三組患者治療后比較，僅DMB治療組FPG降低更為顯著，表明在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中DMB可能通過(guò)阻斷RANKL信號(hào)在臨床上對(duì)糖代謝有重要的影響。然而，RANK/RANKL信號(hào)對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的確切影響還沒(méi)有確定。Lin等[11]通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，DMB"可能通過(guò)阻斷"RANK/RANKL"通路有效減輕了β細(xì)胞中高葡萄糖和游離脂肪酸引起的細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。但是一項(xiàng)短期研究并沒(méi)有顯示DMB對(duì)血糖指標(biāo)有足夠的改善[10，"12]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，骨代謝和脂代謝有密切關(guān)系，已有研究表明成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)，骨量的減少常常伴隨著骨髓腔內(nèi)脂肪增多，當(dāng)脂代謝的平衡被打破時(shí)，會(huì)導(dǎo)致骨代謝的紊亂，繼而引起骨代謝相關(guān)疾病[13]。本研究評(píng)估POMP患者DMB及阿托伐他汀鈣治療后的血脂指標(biāo)，結(jié)果表明三組患者治療后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。與此相關(guān)，Lasco等[10]對(duì)48名POMP婦女進(jìn)行了皮下劑量（60mg）DMB治療，在基線和4、12、24"周檢測(cè)TC、TG和"HDL-C，結(jié)果表明在研究的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，脂質(zhì)參數(shù)保持不變。Ichir等[9]評(píng)估了20例同時(shí)患有骨質(zhì)疏松癥和2型糖尿病的患者，同樣發(fā)現(xiàn)DMB給藥后，從基線到26和52周，脂質(zhì)代謝和體質(zhì)量指數(shù)的指標(biāo)均無(wú)明顯變化。雖然有研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食引起廣泛的全身代謝和骨骼變化[14]。并且近期研究發(fā)現(xiàn)他汀可以通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化來(lái)增強(qiáng)骨形成并提高骨礦物質(zhì)密度[15]。但具體脂代謝與骨代謝是否關(guān)聯(lián)，還需繼續(xù)研究。

近年來(lái)的研究表明，CVD與OP有相似的病理生理機(jī)制，目前有研究提出OP、血管鈣化之間有共同的發(fā)病機(jī)制，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白、RANKL-"RANK-OPG途徑、基質(zhì)Gla蛋白和維生素K[16]。目前關(guān)于CVD與OP的研究較少，本研究中，與對(duì)照組比較，僅DMB治療后LDH升高更為顯著（Plt;0.05）。且A組治療前后CK、LDH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。這表明POMP患者使用DMB及他汀可以降低LDH水平，不使用DMB僅他汀治療與CK水平升高有關(guān)。關(guān)于心血管事件的發(fā)生，在DMB的臨床開(kāi)發(fā)中進(jìn)行的最大規(guī)模的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在所有嚴(yán)重的中風(fēng)和心血管事件中，這些事件發(fā)生率存在平衡；而在冠心病方面，事件發(fā)生率雖降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。但同年研究發(fā)現(xiàn)與雙膦酸鹽相比，DMB導(dǎo)致心血管不良事件增加了46%[18]。由于這種藥物在國(guó)內(nèi)外上市時(shí)間不長(zhǎng)，并且對(duì)心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究較少，加之研究存在的局限性，因此其對(duì)骨質(zhì)疏松患者非骨骼方面的療效還需要更大樣本的臨床研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，DMB治療對(duì)POMP患者糖代謝的影響可能是有益的，對(duì)于糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者使用DMB可能是更好的選擇。本研究初步證明POMP患者DMB聯(lián)合他汀可使LDH水平降低，而僅使用阿托伐他汀鈣治療患者CK升高，表明DMB可能在調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝及預(yù)防心血管事件方面更有優(yōu)勢(shì)。本研究仍存在一定的局限性：①由于是回顧性研究，骨代謝指標(biāo)及心血管事件只能從數(shù)量有限的患者中收集，可能導(dǎo)致患者選擇偏倚；②各組樣本量偏小、隨訪時(shí)間短也可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。為了進(jìn)一步評(píng)估DMB及聯(lián)合使用阿托伐他汀鈣對(duì)POMP患者的糖脂代謝及心血管事件發(fā)生的影響，后期需要開(kāi)展更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–02–21）