浙江省健康人群胃蛋白酶原參考范圍的建立

[摘要]"目的"旨在建立浙江省健康成年受試者胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）Ⅰ、PGⅡ和PGI/PGⅡ比值的參考區(qū)間。方法"收集45"504名健康成年受試者數(shù)據(jù)，血清PGI和PGⅡ濃度水平通過(guò)化學(xué)發(fā)光微粒子免疫測(cè)定法檢測(cè)。根據(jù)CLSI-C28-A3文件確定PG的參考區(qū)間。結(jié)果"男性血清PGI中位濃度為132.62μg/L，PGⅡ濃度為8.10μg/L，PGⅠ/PGⅡ?yàn)?5.9。女性分別為107.44μg/L、6.96μg/L和15.0。男性的PGⅠ、PGⅡ濃度和PGⅠ/PGⅡ比值顯著高于女性（Plt;0.001）。隨著年齡的增長(zhǎng)，男性和女性PGⅠ和PGⅡ水平逐漸升高（P均lt;0.001）。男性血清PGI參考區(qū)間：19～39歲為59.79～"234.97μg/L，40～59歲為63.33～294.62μg/L，≥60歲為64.25～333.61μg/L；PGⅡ參考區(qū)間：19～39歲為3.33～22.60μg/L，40～59歲為3.79～33.89μg/L，≥60歲為4.15～42.08μg/L；PGⅠ/PGⅡ參考區(qū)間：19～39歲為7.3～31.4，40～59歲為5.8～30.9，≥60歲為3.9～30.7。女性PGI參考區(qū)間分別為19～39歲為48.79～215.68μg/L、40～59歲為52.10～276.01μg/L和≥60歲為64.34～317.20μg/L；PGⅡ參考區(qū)間分別為19～39歲為2.87～23.93μg/L、40～59歲為3.41～33.31μg/L和≥60歲為3.88～39.16μg/L；PGⅠ/PGⅡ參考區(qū)間分別為19～39歲為6.6～28.1、40～59歲為5.2～27.9和≥60歲為3.6～26.2。結(jié)論"本研究確定了浙江省不同性別和年齡健康受試者血清PGs缺失的參考范圍。

[關(guān)鍵詞]"胃蛋白酶原；參考區(qū)間；化學(xué)發(fā)光微粒子免疫測(cè)定法；健康人群

[中圖分類號(hào)]"R573""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.001

Establishment"of"reference"intervals"for"pepsinogen"in"healthy"populations"in"Zhejiang"Province

XU"Xiuhu1，"YANG"Yuanwang2，"CAO"Fangfang1，"XIE"Hongxiang3，4，"ZHOU"Feifei4

1.Department"of"Clinical"Laboratory，"Huzhou"Traditional"Chinese"Medicine"Hospital，"Huzhou"3130000，"Zhejiang，"China;"2.Hangzhou"Adicon"Medical"Laboratory"Co，"Ltd.，"Hangzhou"310030，"Zhejiang，"China;"3.Department"of"Clinical"Laboratory"Medicine，"First"Affiliated"Hospital"of"Shandong"First"Medical"University"amp;"Shandong"Provincial"Qianfoshan"Hospita，"Jinan"250014，"Shandong，"China;"4.Laboratory"Medicine"Center，"Department"of"Clinical"Laboratory，"Zhejiang"Provincial"People’s"Hospital"（Affiliated"People’s"Hospital），"Hangzhou"Medical"College，"Hangzhou"310014，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"establish"a"reference"interval"for"the"pepsinogen"（PG）Ⅰ，"PGⅡ"and"PGⅠ/PGⅡ"in"healthy"adult"subjects"in"Zhejiang"Province."Methods"The"data"of"45"504"healthy"adult"subjects"were"collected，"and"the"levels"of"serum"PGⅠ"and"PG"Ⅱ"were"detected"by"chemiluminescence"microparticle"immunoassay."The"reference"range"of"PGs"were"determined"according"to"the"CLSI-C28-A3"file."Results"The"median"serum"PGⅠ"concentration"in"male"was"132.62μg/L，"PGⅡ"concentration"was"8.10μg/L，"and"PGⅠ/PGⅡ"was"15.9."For"females，"they"were"107.44μg/L，"6.96μg/L"and"15.0，"respectively."PGI，"PGⅡ"concentration"and"PGⅠ/PGⅡ"ratio"were"significantly"higher"in"males"than"in"females"（Plt;0.001）."The"levels"of"PGⅠ"and"PGⅡ"increased"with"age"（Plt;0.001）."Serum"PGⅠ"reference"interval"for"male："59.79-234.97μg/L"for"19-39"years"old，"63.33-294.62μg/L"for"40-59"years"old，"64.25-333.61μg/L"for≥60"years"old，"PGⅡ"reference"interval："3.33-22.60μg/L"for"19-39"years"of"age，"3.79-33.89μg/L"for"40-59"years"of"age，"4.15-42.08μg/L"for≥60"years"of"age，"PGⅠ/PGⅡ"reference"interval："those"aged"19-39"years"ranged"from"7.3"to"31.4，"those"aged"40-59"years"ranged"from"5.8"to"30.9，"and"those"aged"≥60"years"ranged"from"3.9"to"30.7."The"reference"intervals"of"female"PGⅠ"were"48.79-215.68μg/L，"52.10-276.01μg/L，"and"64.34-317.20μg/L，"respectively."The"reference"intervals"of"female"PGⅡwere：2.87-23.93μg/L，"3.41-33.31μg/L"and"3.88-39.16μg/L，"respectively."The"reference"intervals"of"of"female"PGⅠ/PGⅡ"are"6.6-28.1，"5.2-27.9"and"3.6-26.2."Conclusion"This"study"determined"the"reference"range"of"serum"PGs"deficiency"in"healthy"subjects"of"different"sex"and"age"in"Zhejiang"Province.

[Key"words]"Pepsinogen;"Reference"intervals;"Chemiluminescent"microparticle"immunoassay;"Healthy"population

胃癌是全球范圍內(nèi)第5大最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第4大原因。2020年全球新增病例超過(guò)100萬(wàn)，估計(jì)死亡人數(shù)為769"000，每年幾乎一半的新增和死亡病例發(fā)生在中國(guó)[1]。據(jù)中國(guó)2020年最新統(tǒng)計(jì)，胃癌的發(fā)病率和病死率在我國(guó)所有惡性腫瘤中均排名第3位，同時(shí)也是我國(guó)發(fā)病率第1位的消化道惡性腫瘤[2]。目前，中國(guó)80%以上的胃癌患者被診斷為晚期，5年總體生存率僅為35.1%[3]。胃癌的早期發(fā)現(xiàn)在其診斷和治療中起著至關(guān)重要的作用，然而大約一半的早期胃癌患者沒(méi)有任何癥狀或體征，使診斷更加困難。目前，胃癌的篩查和診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查和活檢。這些方法具有侵入性，耗費(fèi)大量人力物力，不易被患者接受[4]。

胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃液中胃蛋白酶的無(wú)活性前體，在免疫化學(xué)上可分為兩個(gè)不同的亞組：PG同工酶PGⅠ和PGⅡ。血清PG（serum"pepsinogen，sPG）水平反映了胃黏膜的形態(tài)和功能狀態(tài)，是診斷萎縮性胃炎和無(wú)創(chuàng)篩查胃癌的有效生物標(biāo)志物[5]。然而，考慮到地理區(qū)域、飲食、種族、疾病的流行病學(xué)特征、幽門螺桿菌感染以及檢測(cè)系統(tǒng)和方法間的差異，不同國(guó)家和地區(qū)健康人群PG水平存在明顯差異，導(dǎo)致PG的臨床應(yīng)用價(jià)值較低[6-7]。以每個(gè)地區(qū)的人口特征為基礎(chǔ)，建立適用于該地區(qū)的參考值是十分必要的。既往研究大都采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）檢測(cè)方法，近年化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析（chemiluminescent"immunoassay，CLIA）被用于PG檢測(cè)并已被證明是可靠的[8]。但由于缺乏國(guó)內(nèi)健康人群的大樣本研究，CLIA檢測(cè)PG參考區(qū)間的權(quán)威報(bào)道較少。目前，浙江省尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。本研究基于CLIA法建立了浙江省健康人群血清PG的參考值，并根據(jù)受試者性別和年齡進(jìn)行分類。這些數(shù)據(jù)將為我國(guó)健康人群血清PG的正常范圍提供重要信息。

1""資料與方法

1.1""患者標(biāo)本收集

本研究共納入2020年1月至2023年5月在浙江省人民醫(yī)院和湖州市中醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康成年人45"505名，其中，男性25"742名，年齡18～101歲，中位年齡50歲；女性19"762名年齡18～100歲，中位年齡46歲。根據(jù)文獻(xiàn)，將這些成年受試者分為3組：19～39歲、40～59歲和≥60歲[9]。排除有消化系統(tǒng)疾病和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）藥物史的體檢者；排除心血管、血液、內(nèi)分泌、泌尿系統(tǒng)、吸煙、酗酒、幽門螺桿菌感染和其他如炎癥、感染等相關(guān)疾病病史的體檢者。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（浙人醫(yī)倫審2022其他第021號(hào)）。

1.2""實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

受試者在采樣前3d無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)，休息30min后，采集空腹（禁食gt;12h）血，室溫放置30min，1200g離心10min分離血清，用Maglumi"X8全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳新產(chǎn)業(yè)公司）檢測(cè)。所有樣品在2h內(nèi)完成分析。PGⅠ和PGⅡ檢測(cè)試劑盒由新產(chǎn)業(yè)公司提供，采用CLIA法檢測(cè)。本研究具有穩(wěn)定的內(nèi)部質(zhì)量控制和良好的外部質(zhì)量評(píng)估保證準(zhǔn)確性。依據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical"and"Laboratory"Standards"Institute，CLSI）C28-A3文件標(biāo)準(zhǔn)建立PG參考區(qū)間[1]?

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，Kolmogorov-Smirnov"檢驗(yàn)用于評(píng)估數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]描述；使用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間比較；Kruskal-Wallis"H檢驗(yàn)進(jìn)行多組之間比較，Dunn多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""血清"PGⅠ?PGⅡ?PGⅠ/PGⅡ的性別分布

Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究對(duì)象的血清PGI?PGII水平和PGⅠ/PGⅡ比值均呈偏態(tài)分布（Plt;0.05）。男性血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ中位水平分別為132.62（102.20，173.52）μg/L、8.10（5.98，11.61）μg/L、15.9（12.2，19.8）。女性分別為107.44（83.84，142.78）μg/L、6.96（5.18，10.45）μg/L、15.0（11.5，18.6），男性血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ水平均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），見表1。

2.2""血清"PGⅠ?PGⅡ?PGⅠ/PGⅡ的年齡分布

相關(guān)性分析顯示，男性PGⅠ、PGⅡ和年齡呈正相關(guān)性（rPGI=0.292，Plt;0.001；rPGⅡ=0.239，Plt;0.001）；而PGⅠ/PGⅡ和年齡呈負(fù)相關(guān)性（rPGI/PGⅡ=–0.074，Plt;0.001）。女性PGⅠ、PGⅡ和年齡呈正相關(guān)性（rPGI=0.334，Plt;0.001；rPGⅡ=0.250，Plt;0.001）；而PGⅠ/PGⅡ和年齡呈負(fù)相關(guān)性（rPGI/PGII=–0.059，Plt;0.001）。男性和女性的PGⅠ、PGⅡ隨著年齡增加有上升趨勢(shì)，而PGI/PGⅡ隨著年齡增加有下降趨勢(shì)（表2）。進(jìn)一步用Dunn多重比較檢驗(yàn)對(duì)各年齡段進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)男性19～39歲、40～59歲和≥60歲各年齡段之間的PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。女性各年齡段之間的PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.3""血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ參考區(qū)間的建立

男性血清PGⅠ、PGⅡ濃度、PGⅠ/PGⅡ比值明顯高于女性，所以分別確定了男性和女性血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ的95%分布范圍。同時(shí)分別將男性和女性按不同年齡段分別進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果見表3。

3""討論

PG是診斷萎縮性胃炎和監(jiān)測(cè)胃癌的血清學(xué)標(biāo)志物之一，具有靈敏度高、無(wú)創(chuàng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)。為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)科學(xué)確定PG參考區(qū)間。本研究分析了浙江省健康受試者的PG水平，建立了該地區(qū)不同性別和年齡段的PG參考值，旨在促進(jìn)萎縮性胃炎和胃癌的早期篩查以及PG的臨床應(yīng)用。

目前大部分研究?jī)H以胃黏膜正常作為健康人的標(biāo)準(zhǔn)。本研究中調(diào)查的45"505名受試者是根據(jù)合理的排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的，以消除吸煙、酗酒、幽門螺桿菌感染、質(zhì)子泵抑制劑和其他因素（如炎癥）的影響，從而保證PG與多項(xiàng)醫(yī)學(xué)指標(biāo)關(guān)系的真實(shí)反映。本研究中健康成年男性血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ中位水平分別為132.62μg/L、8.10μg/L、15.9，女性分別為107.44μg/L、6.96μg/L、15.0。這與其他研究的結(jié)果不同[10-11]。Yan等[10]采用CLIA法檢測(cè)甘肅省健康受試者血清PG水平，男性PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ中位水平分別為50.30μg/L、8.30μg/L、6.21，女性分別為45.00μg/L、7.30μg/L、6.05。造成這種差異的原因可能是研究對(duì)象來(lái)自不同的地區(qū)和具有不同的飲食習(xí)慣?；谶@些因素，應(yīng)該為一個(gè)區(qū)域確定特定的PG參考值。此外，使用的不同的檢測(cè)系統(tǒng)和檢測(cè)方法也可能是導(dǎo)致差異的重要原因之一[12]。Huang等[7]采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定湖南省健康人群血清PG水平，男性PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ中位水平分別為50.31μg/L、12.15μg/L、4.17，女性分別為42.36μg/L、10.08μg/L、4.17，也和本研究有較大差距。

本研究中，性別是影響PG參考值確定的關(guān)鍵因素。已有研究報(bào)道，PGⅠ和PGⅡ水平與性別相關(guān)[13-14]。在本研究中男性的PGⅠ和PGⅡ水平均高于女性。這些結(jié)果與上述研究一致。一種可能的解釋是由于男性的胃主細(xì)胞數(shù)量高于女性，以及男性吸煙、飲酒和飲食習(xí)慣導(dǎo)致胃酸分泌過(guò)多。然而，本研究中PGⅠ∶PGⅡ比值也與性別有關(guān)，男性高于女性，這與汪揚(yáng)等[13]一致；而Zhang等[14]的結(jié)果顯示不同年齡段女性與相應(yīng)年齡段男性的PGⅠ∶PGⅡ比值相同。這可能與以往研究中的受試者人群選擇、樣本量，以及使用了不同的檢測(cè)方法有關(guān)。

隨著年齡增長(zhǎng)，PG水平的變化是有爭(zhēng)議的。日本人群的早期研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，PGⅠ水平下降，PGII水平保持相對(duì)穩(wěn)定，而PGⅠ/PGⅡ比值降低[15]。伊朗人群隨著年齡增長(zhǎng)PGⅠ水平和PGⅠ/"PGⅡ比值降低，而PGⅡ水平升高[16]。陳振翅等[17]對(duì)江門地區(qū)的人群研究表明，年齡增加會(huì)導(dǎo)致PGⅡ水平升高和PGⅠ/PGⅡ比值降低，PGⅠ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，本研究結(jié)果表明，年齡增加導(dǎo)致PGⅠ、PGⅡ水平增加，而PGⅠ/PGⅡ比值降低。這些發(fā)現(xiàn)與我國(guó)其他地區(qū)健康人群的研究結(jié)果一致，說(shuō)明不同地區(qū)、種族對(duì)檢測(cè)結(jié)果有很大影響[13，18-19]。

胃癌的發(fā)生是一個(gè)多階段過(guò)程，其中慢性活動(dòng)性胃炎導(dǎo)致萎縮性胃炎、腸化生、非典型增生，最終發(fā)展為癌癥（Correa模型）[20]。胃癌受遺傳和環(huán)境等多種因素影響，慢性萎縮性胃炎是胃癌的主要原因。PGI由胃底腺分泌，而PGII由胃竇和十二指腸近端腺體和幽門腺分泌。PG大部分直接進(jìn)入胃腔，但也有少量通過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液，然后在血清中檢測(cè)到。萎縮性病變導(dǎo)致胃黏膜PG分泌改變。因此，PG水平反映了胃黏膜功能狀態(tài)，PG可作為作胃癌和慢性萎縮性胃炎的血清學(xué)標(biāo)志物。PGⅠ≤70ng/ml且PGⅠ/"PGⅡ比值≤3被認(rèn)為是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的胃癌篩查最佳臨界點(diǎn)，敏感度和特異性分別為84.6%和73.5%[20]。將廠商提供的參考值PGⅠgt;70ng/ml和PGⅠ/"PGⅡgt;3作為健康人參考區(qū)間可能并不合適。張守彩等[8]報(bào)道，CLIA法以PGⅡgt;13.20且PGⅠ/PGⅡ≤6.67作為診斷胃癌的cut-off值，其敏感度和特異性為80.88%、71.64%；ELISA法以PGⅡgt;18.10且PGⅠ/"PGⅡ≤6.18作為診斷胃癌的cut-off值，其敏感度和特異性為80.14%、62.72%；CLIA和ELISA兩種方法檢測(cè)結(jié)果一致性符合率為81.04%，一致性良好。

此外，胃癌發(fā)病率在不同性別和年齡段之間存在差異，如≤40歲人群的胃癌發(fā)病率與gt;40歲人群的胃癌發(fā)病率不同。因此，使用PG檢測(cè)胃癌時(shí)應(yīng)考慮性別和年齡的影響。本研究根據(jù)上述結(jié)論，依據(jù)性別和年齡段對(duì)PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值的參考范圍進(jìn)行了計(jì)算，將有助于區(qū)分這些萎縮性胃炎引起的疾病。因?yàn)檫m當(dāng)?shù)膮⒖紖^(qū)間可以提高實(shí)驗(yàn)室服務(wù)質(zhì)量，并對(duì)患者管理和大規(guī)模篩查產(chǎn)生決定性影響。

總之，本研究根據(jù)性別和年齡建立了浙江省健康受試者血清PG的參考值。本研究中參考值是根據(jù)筆者實(shí)驗(yàn)室使用的評(píng)估系統(tǒng)和方法建立的，是否適用于其他實(shí)驗(yàn)室還需要開展更大規(guī)模和多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–11）

（修回日期：2024–02–20）