吡非尼酮對心血管疾病的作用

趙磊 張靜 孟顯東 劉喜

目前我國心血管疾?。–VD）死亡是居民總死亡的首位原因，CVD現(xiàn)患人數(shù)約3.3億，防治CVD已經(jīng)變得越來越重要[1]。動脈粥樣硬化（AS）是多灶性的炎癥性疾病，是形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑幕A(chǔ)，而炎癥在冠心病的發(fā)生、進展中起著關(guān)鍵作用。心臟纖維化是心肌梗死后心力衰竭（HF）的關(guān)鍵病理變化，心肌纖維化后心肌不良重構(gòu)是心臟功能障礙的關(guān)鍵因素，改善心室重構(gòu)，可以有效預(yù)防及控制心肌梗死后HF的發(fā)生[2-4]。吡非尼酮（PFD）是吡啶酮類小分子口服藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化作用，現(xiàn)已在歐洲、日本、美國和印度被批準用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）[5]。韓國1項低劑量PFD治療IPF的回顧性隊列研究表明，PFD可減緩早、中、晚期IPF患者的疾病進展，且具有一定安全性，即使是較低劑量的PFD也有此作用[6]。

1 PFD的藥理作用及可能的作用機制

PFD是合成小分子，結(jié)構(gòu)類似于吡啶2,4-二羧酸酯，可在胃腸道中迅速吸收，半衰期約為3 h。它在肝臟中代謝，通過尿液（80%）或糞便（20%）排泄[5]。PFD在臨床上最早用于治療IPF，近年研究表明PFD在許多纖維化疾病中均可表現(xiàn)出抗纖維化特性，如心臟纖維化、腎纖維化、肝纖維化。目前對PFD抗纖維化的確切機制尚未完全明確，其可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）信號表達、脂質(zhì)過氧化、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）生成、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體生成、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成和慢性增強心臟L型Ca2+通道的作用等多種機制來發(fā)揮治療CVD的作用。

1.1 降低TGF-β1表達水平

既往研究表明TGF-β1/Smad信號通路過度激活參與HF心肌纖維化和心室重構(gòu)過程。通過抑制TGF-β1/Smad3通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可減輕HF大鼠心肌細胞凋亡[7]。PFD顯著減慢TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是肺和心臟纖維化的關(guān)鍵決定因素[8]。PFD以TGF-β1為靶點，通過降低TGF-β mRNA水平、直接抑制Ⅰ型膠原的表達、抑制肺成纖維細胞中熱休克蛋白47的表達發(fā)揮抗纖維化作用，最終抑制TGF-β刺激的膠原蛋白合成[9-10]。由于肺、腎臟和心臟促纖維化途徑類似，PFD在改善心肌纖維化方面可能與改善肺纖維化及腎纖維化有著相同或者相近的機制。PFD可通過抑制心臟纖維化，減輕心肌損傷，改善心室重構(gòu)。

1.2 發(fā)揮抗炎作用

AS是CVD的主要發(fā)病基礎(chǔ)，是許多嚴重血管疾病的基本病理狀態(tài)，其特征在于脂質(zhì)代謝紊亂。AS中內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及血管平滑肌細胞鐵死亡參與AS的發(fā)生、進展[11]。有研究證實脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)鐵死亡參與AS形成[12]。臨床上常用的他汀類藥物主要有降血脂和穩(wěn)定斑塊的作用，而PFD有獨特的抗AS作用。在動物模型中，PFD可以有效抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依賴性線粒體脂質(zhì)過氧化[13]。PFD還可以抑制促炎細胞因子生成，促進抗炎細胞因子的表達[14]。已有研究證實白細胞介素（IL）-1在促進AS過程中有著重要作用，IL-1與急性和慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[15-16]。PFD可以減少促炎細胞因子TNF-α和IL-1生成，增加抗炎細胞因子IL-10的表達，從而減輕炎癥反應(yīng)[17]。炎癥反應(yīng)在CVD的發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]，心血管系統(tǒng)的各種組織細胞損傷和病原侵入均可激活NLRP3炎癥小體，活化的NLRP3炎癥小體可以促進IL-1β和IL-18等炎癥因子的產(chǎn)生，從而參與多種CVD的病理生理過程[19]。有證據(jù)表明PFD可以有效抑制NLRP3炎癥小體表達，從而減弱IL-1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和促纖維化反應(yīng)，治療高血壓誘導(dǎo)的心肌纖維化，并有效改善左心室重構(gòu)[20]。

1.3 抑制AngⅡ

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）對AS的發(fā)展具有重要推動作用，腎素和AngⅡ失衡可導(dǎo)致多種的慢性和急性疾病，阻斷RAAS可有效治療CVD。抑制RAAS對血管重構(gòu)有積極影響，可以改善CVD臨床結(jié)局。RAAS抑制劑可抑制血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能障礙，促進內(nèi)皮細胞再生，從而對CVD的治療發(fā)揮積極影響[21]。Yamazaki等[22]證實PFD能夠顯著抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心室肥大，且可以減弱鹽皮質(zhì)激素受體的表達，有效治療高血壓引起的心臟肥大。PFD還可以激活肝臟X受體-α，抑制血管緊張素1型受體/絲裂原活化的蛋白激酶（AT1R/p38 MAPK）途徑，減少AngⅡ生成，從而抑制炎癥反應(yīng)[23]。

2 PFD與CVD

2.1 PFD與冠心病

冠心病是AS引起的最常見器官病變，AS主要特征包括內(nèi)皮損傷，脂蛋白聚集，單核細胞黏附、遷移及分化為巨噬細胞和泡沫細胞，平滑肌細胞聚集和增殖。Misra等[13]在心臟脂質(zhì)過氧化綿羊模型中證實，PFD可有效抑制NADPH依賴性線粒體脂質(zhì)過氧化，并通過其清除有毒羥基自由基，改善AS。同時，PFD可以通過抑制炎癥小體生成和抑制AT1R/p38 MAPK途徑減輕炎癥反應(yīng)[23]，達到改善AS的目的。

2.2 PFD與HF

HF是由心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起的臨床綜合征，診斷HF必須在結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的基礎(chǔ)上有利鈉肽水平升高和（或）心源性肺淤血或體循環(huán)淤血的客觀證據(jù)[24]。然而，由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前對于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）仍然缺乏明確治療方案[25]。

Yamazaki等[22]證實PFD可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠心臟肥大。Van Erp等[26]證實長期給予PFD可改善杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠的心臟功能。在HFpEF中，心肌纖維化的發(fā)生與HF患者的不良結(jié)局關(guān)系密切。Lewis等[27]在PFD治療HFpEF的Ⅱ期試驗中證實，PFD可以有效抑制心室肥大和心室纖維化，最常見的不良事件是惡心、失眠和皮疹。Glassberg等[28]在PFD治療IPF患者的3項Ⅲ期試驗中發(fā)現(xiàn)，同時使用PFD和幾種心血管抗凝藥物（包括華法林等），PFD并未增加CVD患者出血的風(fēng)險，同時抗凝藥物也未對PFD的有益作用產(chǎn)生不利影響。PFD可以使HF患者獲益，尤其是HFpEF患者，相比其他抗HF藥物可能更安全。

2.3 PFD與高血壓

血壓水平與心血管風(fēng)險呈連續(xù)、獨立、直接正相關(guān)。腦卒中仍是目前我國高血壓人群最主要的并發(fā)癥，在冠心病并發(fā)癥中也有明顯上升趨勢[29]。

Mirkovic等[30]建立醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型，研究PFD和阿米洛利對大鼠心臟膠原沉積和心臟功能的影響，發(fā)現(xiàn)PFD在抑制心室肥厚的同時不降低收縮壓，PFD可以逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的膠原沉積并防止新的膠原沉積，抑制心肌纖維化并改善心臟功能。Yamazaki等[22]證實PFD能夠顯著抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心室肥大，而且可以減弱鹽皮質(zhì)激素受體的表達，有效治療高血壓引起的心臟肥大。PFD可以通過對激素的調(diào)節(jié)來控制血壓，進而預(yù)防高血壓性心臟病，同時，PFD也可以改善肺纖維化，預(yù)防肺動脈高壓。

2.4 PFD與心律失常

心房顫動（AF）是最常見的心律失常，其最嚴重的后果是腦栓塞和HF[31]。心房纖維化是AF的重要機制，尤其是在結(jié)構(gòu)性心臟病的情況下，充血性心力衰竭（CHF）可引起明顯的心房纖維化，是持續(xù)性AF的基礎(chǔ)[32]。

Lee等[33]評估PFD對犬CHF模型中致心律失常的心房重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)PFD可顯著減輕致心律失常后心房重構(gòu)和AF易感性。針對纖維化的藥物可能在AF的治療中發(fā)揮重要作用。Nguyen等[34]研究發(fā)現(xiàn)PFD可以降低大鼠心肌梗死模型中的總纖維化和非骨架纖維化，表明PFD可以直接改善心肌梗死后纖維化，在抑制梗死后瘢痕形成、改善左心室功能和降低心動過速易感性等方面發(fā)揮重要作用。Ramos-Mondrngón等[35]建立大鼠模型研究PFD相關(guān)離子通道，證實PFD可以增強L型Ca2+通道電流，其增強原因并非提高L型Ca2+通道的表達，而是促進Ca2+傳導(dǎo)活性，可能與激活環(huán)腺苷酸（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

2.5 PFD與心肌病

美國馬里蘭州貝塞斯達國家心肺血液研究所的1項PFD治療肥厚型心肌病（HCM）的Ⅱ期臨床試驗表明，PFD可以減輕纖維化病變，改善重度HCM患者的左心室舒張功能障礙，提高勞動耐力以及改善心律失常[27]。

3 小結(jié)

PFD可以通過多種機制發(fā)揮治療CVD的作用，有效改善心肌纖維化、AS，發(fā)揮抗炎作用和抑制心室重構(gòu)，從而改善心功能。