甲狀腺激素治療心力衰竭的研究進(jìn)展

李梓晗 劉園橋 司道遠(yuǎn)

心力衰竭（心衰）是一組由心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起的臨床綜合征，根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》[1]，在≥35歲的中國(guó)人群中，心衰患病率為1.3%，患者人數(shù)約為1 139萬(wàn)。盡管近年來(lái)治療手段不斷進(jìn)步，心衰病死率及再住院率始終居高不下，探索心衰治療的新靶點(diǎn)至關(guān)重要。除心血管疾病外，部分非心血管疾病也可導(dǎo)致心衰，其中甲狀腺功能減退（甲減）已被證實(shí)與心衰的發(fā)生、進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。在心衰患者中，15%～30%的患者存在血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低[3]。心衰與甲減互相影響，互相促進(jìn)，有研究認(rèn)為補(bǔ)充甲狀腺激素能夠改善心衰患者的癥狀及預(yù)后，但其適應(yīng)人群及治療目標(biāo)仍存在爭(zhēng)議。

1 心衰與甲減的關(guān)系

1.1 甲減增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

甲減包括各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗引起的全身性低代謝綜合征，與心血管疾病關(guān)系密切。早在1878年，就有學(xué)者描述1例患有黏液性水腫的中年婦女的尸檢結(jié)果，該患者心臟增大，并存在大量心包積液、動(dòng)脈增厚、動(dòng)脈粥樣硬化等改變[4]。近年來(lái)研究顯示，臨床甲減引起的心衰往往表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、心肌整體運(yùn)動(dòng)功能減弱、心臟收縮和（或）舒張功能減退以及心包積液等[5]。甲減促進(jìn)心衰的病理機(jī)制可能包括心肌纖維化、小冠狀動(dòng)脈丟失、冠狀動(dòng)脈血流受損、心肌細(xì)胞形狀改變、內(nèi)皮功能障礙等[6]。

亞臨床甲減被認(rèn)為是臨床甲減的前期階段，通常缺乏明顯的臨床癥狀及體征，根據(jù)促甲狀腺激素（TSH）水平又可分為輕度亞臨床甲減（TSH＜10 mIU/L）和重度亞臨床甲減（TSH≥10 mIU/L）。研究表明，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲減患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是當(dāng)TSH≥10 mIU/L時(shí)，發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Gencer等[7]對(duì)來(lái)自美國(guó)和歐洲6個(gè)前瞻性隊(duì)列的25 390名研究對(duì)象進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明較高的TSH水平增加了心衰事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其中TSH≥10.0 mIU/L更為顯著（HR＝1.86，95%CI：1.27～2.72）。然而Hyland等[8]評(píng)估了65歲以上老年人罹患心衰和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明亞臨床甲減并未增加老年人發(fā)生心衰或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)論可能與納入的中、重度亞臨床甲減患者較少、排除了既往服用甲狀腺激素的患者、研究人群為社區(qū)居民而非心血管疾病易感人群等有關(guān)。

1.2 心衰患者合并甲減預(yù)后較差

心衰的預(yù)后普遍較差，據(jù)China-HF研究[9]顯示，住院心衰患者的病死率約為4.1%，在已經(jīng)發(fā)生心衰的患者中，合并甲減或與心衰不良預(yù)后相關(guān)。De Matteis等[10]的回顧性研究分析了1 018例因急性心衰住院患者的院內(nèi)全因死亡率，多因素Cox分析提示臨床甲減（HR＝2.1，95%CI：1.4～3.2）與游離T3（fT3）＜1.8 pg/mL（HR＝3.4，95%CI：2.3～5.1）是住院期間全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提示T3或可用于該類患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，同樣的結(jié)論也見(jiàn)于其他慢性穩(wěn)定型心衰患者、接受右心導(dǎo)管插入術(shù)的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心衰患者等[11-12]。

除血清T3外，有研究認(rèn)為血清TSH值也可預(yù)測(cè)心衰患者的預(yù)后。Thayakaran等[13]通過(guò)1項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，TSH＞4 mIU/L組的死亡率高于TSH正常（0.4～4 mIU/L）組，此外，當(dāng)TSH＞10 mIU/L時(shí)，患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Iacoviello等[14]則認(rèn)為T(mén)SH≥7 mIU/L的心衰患者死亡和因心衰惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)增加，亞組分析顯示年輕甲減患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。這提示相比老年人，甲減狀態(tài)對(duì)年輕人群的影響或許更大。

鑒于上述結(jié)果，在臨床中新診斷的急性或慢性心衰患者中都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清T3、甲狀腺素（T4）和TSH水平的篩查，及時(shí)糾正甲狀腺功能障礙，從而進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。

1.3 心衰與低T3綜合征

低T3綜合征或非甲狀腺疾病綜合征是指甲狀腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低，其特征是血清T3明顯降低，T4及TSH通常維持在正常范圍內(nèi)或略有下降，往往發(fā)生在嚴(yán)重的全身性疾病（如惡性腫瘤、重度營(yíng)養(yǎng)不良、慢性心衰、腎功能衰竭、膿毒血癥等）、外傷手術(shù)、心理應(yīng)激以及藥物因素等情況下。在心衰患者中，低T3綜合征較為常見(jiàn)，可能與心肌細(xì)胞脫碘酶活性降低、甲狀腺激素?cái)z取減少、甲狀腺結(jié)合蛋白水平降低、心肌細(xì)胞甲狀腺激素受體表達(dá)改變、外周T4向T3轉(zhuǎn)換改變、2型脫碘酶（D2）抑制導(dǎo)致T3生成減少、甲狀腺激素膜轉(zhuǎn)運(yùn)體改變等原因有關(guān)[15]。Takahashi等[16]探究T3水平與心衰狀態(tài)的關(guān)系，結(jié)果表明LVEF降低與血清低T3水平、高腦鈉肽（BNP）水平和低fT3水平顯著相關(guān)。

低T3綜合征也提示預(yù)后更差。Sato等[12]回顧性研究911例甲狀腺功能正常的心衰患者，指出低fT3組的心源性死亡率和全因死亡率較高（P＜0.01），低T3綜合征可作為心源性死亡和全因死亡的預(yù)測(cè)因子。Fraczek-Jucha等[17]發(fā)現(xiàn)，心衰患者中低T3綜合征患病率約為15.3%，生存分析顯示低fT3患者的生存率較低（P＜0.001）。急性心衰失代償期合并低T3綜合征的患者1年全因死亡率也顯著增高[18]。

由于低甲狀腺激素水平與低代謝率相關(guān)，低T3綜合征急性期的一系列變化最初被解釋為機(jī)體減少能量消耗的保護(hù)機(jī)制，然而近來(lái)觀點(diǎn)認(rèn)為這是一種病理狀態(tài)而需要及時(shí)干預(yù)。在心衰患者中，雖然低甲狀腺激素水平可以減少氧耗從而對(duì)機(jī)體有益，但由于甲狀腺激素在缺血后左室重構(gòu)、維持心血管功能和線粒體完整性中的重要作用，心臟低甲狀腺激素水平的凈效應(yīng)仍可能是有害的。由此可見(jiàn)，心衰狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致血清低T3狀態(tài)，而血清低T3狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步影響心衰患者的預(yù)后情況。

2 補(bǔ)充甲狀腺激素治療心衰的相關(guān)研究

鑒于甲狀腺激素在心血管系統(tǒng)中的重要作用，以及TSH、T3等激素水平可能決定心衰患者的預(yù)后，學(xué)者提出常規(guī)抗心衰治療聯(lián)用甲狀腺激素替代治療的新思路。然而，甲狀腺激素治療的長(zhǎng)期安全性和有效性尚不清楚。甲狀腺激素替代治療可以選擇多種藥物，包括人工合成的T3、T4以及甲狀腺激素類似物。理論上T4治療更符合人體生理規(guī)律，既往研究多采用T4替代治療，但隨后學(xué)者發(fā)現(xiàn)，心臟疾病中存在T4向T3的轉(zhuǎn)化障礙，且常合并低T3綜合征，故有研究開(kāi)始嘗試直接補(bǔ)充T3。此外，一些具有選擇性靶點(diǎn)的甲狀腺激素類似物，如3,5-二碘代甲狀腺丙酸（DITPA）、甲狀腺激素受體（TR）β1激動(dòng)劑（如GC-1、KB-141）、TRα1激動(dòng)劑等也可能用于后續(xù)臨床試驗(yàn)。

2.1 合并亞臨床甲減的心力衰竭

甲減患者需要補(bǔ)充甲狀腺激素以維持正常甲狀腺功能。及時(shí)、適量補(bǔ)充甲狀腺激素有利于患者的心臟功能改善[5]。亞臨床甲減是否應(yīng)及時(shí)考慮補(bǔ)充甲狀腺激素仍存在爭(zhēng)議。

亞臨床甲減患者在接受甲狀腺激素替代治療后，心功能參數(shù)可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。1項(xiàng)回顧性研究分析了294例亞臨床甲減患者補(bǔ)充左旋甲狀腺素（LT4）前后的心臟形態(tài)和功能變化，結(jié)果表明與基線水平相比，補(bǔ)充L-T4后患者心輸出量、LVEF和E峰值速度與A峰值速度的比值均顯著增加，這提示補(bǔ)充L-T4可有效改善亞臨床甲減患者普遍存在的心臟收縮和舒張功能障礙[19]。Dereli等[20]通過(guò)超聲心動(dòng)圖證明亞臨床甲減患者左房舒張末期容積增大，左房舒張功能受損，接受L-T4治療后相關(guān)參數(shù)明顯改善。有研究表明，L-T4治療顯著延緩了頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的增加，增強(qiáng)了血管舒張功能，提示L-T4替代治療可改善亞臨床甲減患者的內(nèi)皮功能障礙，并產(chǎn)生長(zhǎng)期有益的心血管效應(yīng)[21]。另有研究認(rèn)為L(zhǎng)-T4替代治療可以改善亞臨床甲減患者的臨床癥狀及部分心血管危險(xiǎn)因素，如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、內(nèi)皮功能障礙等[22-24]。

已有小型隨機(jī)對(duì)照研究涉及心衰合并亞臨床甲減患者。Curotto等[25]給予心衰合并亞臨床甲減患者激素替代治療，治療30 d后患者的6 min步行距離顯著提升，差異為（58±11）m（P＜0.011）。1項(xiàng)持續(xù)隨訪6個(gè)月的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，心衰合并亞臨床甲減患者在接受甲狀腺激素替代治療后，LVEF較對(duì)照組顯著提升，不良心血管事件發(fā)生率顯著降低[26]。國(guó)內(nèi)1項(xiàng)多中心研究探究上述人群經(jīng)過(guò)6個(gè)月甲狀腺替代治療后，6 min步行距離、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、心血管死亡、因心衰再住院等指標(biāo)有無(wú)改善，目前試驗(yàn)尚在進(jìn)行中[27]。

有證據(jù)表明，在老年人群（＞80歲）中，TSH的干預(yù)界值已從4.5 mIU/L升高到7.55 mIU/L[28]。現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為，TSH水平的輕微升高代表正常衰老而不是真正的甲狀腺功能不全，對(duì)于這類TSH輕微升高的人群，應(yīng)謹(jǐn)慎觀察，盡量避免激素替代治療。

由于亞臨床甲減僅存在TSH異常，因此在決定治療前必須排除能夠短暫導(dǎo)致血清TSH異常的原因。2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)（AHA/ACC/HFSA）心衰管理指南[29]提出應(yīng)對(duì)心衰患者常規(guī)檢查T(mén)SH以優(yōu)化管理，但并未說(shuō)明不同TSH水平產(chǎn)生的影響。TSH與心衰發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系及以其為靶點(diǎn)進(jìn)行治療能否使患者獲益仍存在爭(zhēng)議。2013年，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)關(guān)于亞臨床甲減的管理指南提出，對(duì)65歲以下存在甲減癥狀且TSH＜10 mIU/L的患者，應(yīng)考慮給予甲狀腺激素治療，即使沒(méi)有癥狀，也應(yīng)該對(duì)65歲以下且TSH＞10 mIU/L的年輕患者給予甲狀腺激素替代治療[30]。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)共同制定的臨床實(shí)踐指南中提出TSH＞10 mIU/L的65歲以上患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，而65歲以下未接受甲狀腺激素治療的TSH＞10 mIU/L的患者具有更高的全因死亡率[31]。我國(guó)成人甲狀腺功能減退癥診治指南推薦對(duì)于重度亞臨床甲減（TSH≥10 mIU/L）患者給予L-T4替代治療，對(duì)于輕度亞臨床甲減（TSH＜10 mIU/L）患者，如伴有甲減癥狀、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性、血脂異?；騽?dòng)脈粥樣硬化性疾病，也應(yīng)給予L-T4治療[32]。

2.2 TSH正常的心衰

甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)有著廣泛影響，低T3綜合征是心臟病患者甲狀腺激素代謝最常見(jiàn)的改變，部分學(xué)者由此提出能否在甲狀腺功能正?；騼H有低T3綜合征的心衰患者中補(bǔ)充甲狀腺激素以改善患者心功能及預(yù)后。然而目前尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)有結(jié)論具有爭(zhēng)議。

對(duì)于單純心衰患者，部分研究認(rèn)為補(bǔ)充甲狀腺激素可改善患者心功能。Badran等[33]將60例接受常規(guī)抗心衰治療的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為口服L-T4組和安慰劑組，結(jié)果表明所有接受L-T4治療的患者的NYHA心功能分級(jí)，超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、二尖瓣反流嚴(yán)重程度、射血分?jǐn)?shù)、縱向和周向的心肌應(yīng)變均有顯著改善。Chen等[34]通過(guò)meta分析探究擴(kuò)張型心肌病患者補(bǔ)充甲狀腺激素的安全性及有效性，結(jié)果顯示激素治療后患者LVEF、心輸出量增加，左室舒張末期內(nèi)徑減小，提示在擴(kuò)張型心肌病患者的常規(guī)抗心衰治療中加入甲狀腺激素可能是有效且耐受性良好的治療選擇。

對(duì)于心衰合并低T3綜合征的患者，補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)患者的癥狀及預(yù)后具有有益作用。Pingitore等[35]的小型隨機(jī)對(duì)照研究表明，穩(wěn)定的缺血性或非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者短期輸注替代劑量的合成左旋三碘甲狀腺原氨酸（L-T3）可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的啟動(dòng)及激活，改善心室功能障礙和左室每搏輸出量。Amin等[36]認(rèn)為口服T3可以顯著提高心衰合并低T3綜合征患者的LVEF、6 min步行距離。Shi等[37]通過(guò)meta分析評(píng)估甲狀腺激素治療對(duì)心衰合并低T3綜合征患者的療效，結(jié)果表明甲狀腺激素替代治療對(duì)心衰合并低T3綜合征患者有效。然而，Holmager等[38]卻認(rèn)為對(duì)于只有適度收縮功能障礙和血清低T3水平的穩(wěn)定型慢性心衰患者，持續(xù)口服T3可能沒(méi)有益處。

現(xiàn)有研究多采用靜脈或口服T4替代治療，結(jié)果表明既往無(wú)甲狀腺疾病的患者也可能通過(guò)補(bǔ)充甲狀腺激素獲益，這為心衰患者的治療和管理提供了新的思路。近年來(lái)關(guān)于T3替代治療的研究增加，但鑒于T3半衰期較短，劑量較難掌握，易引起血清水平的波動(dòng)，且在骨代謝和整體安全性方面尚無(wú)明確的臨床資料，故現(xiàn)有指南并不支持單獨(dú)應(yīng)用L-T3作為甲減的替代治療藥物，部分新型甲狀腺激素類似物仍需進(jìn)行深入臨床研究。

3 小結(jié)

心衰與甲減關(guān)系密切，互為因果。不論是臨床甲減還是亞臨床甲減，都可能會(huì)在一定程度上增加心衰的發(fā)生率。同時(shí)，心衰也可能導(dǎo)致血清T3水平下降，心衰患者一旦合并甲減往往預(yù)后較差。雖然目前心衰合并亞臨床甲減患者采用甲狀腺激素替代治療能否獲益尚存在爭(zhēng)議，但是在某些亞組分析中仍可以觀察到替代治療的有益作用。結(jié)合相關(guān)臨床研究和指南，年齡＜65歲、TSH較高（TSH≥10 mIU/L）、具有甲減的相關(guān)癥狀、TPOAb陽(yáng)性、血脂異常、患有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、存在心血管疾病易患因素等的患者更可能從中獲益[30,32]。甲狀腺激素替代治療的劑量尚未統(tǒng)一，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）指南認(rèn)為普通患者應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量，每日補(bǔ)充T4 1.5 μg/kg，而合并心臟病的患者應(yīng)從小劑量（25～50 μg）起始，每14～21 d增加25 μg直至目標(biāo)劑量[30]。目前，多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究?jī)A向于補(bǔ)充甲狀腺激素替代治療應(yīng)從小劑量（12.5 μg）起始[26-27]，服用2個(gè)月后再次檢測(cè)血清TSH水平以調(diào)整激素劑量，此后定期復(fù)查。未來(lái)尚需要進(jìn)一步研究以明確激素替代療法在預(yù)測(cè)心衰風(fēng)險(xiǎn)及改善心衰患者預(yù)后方面的作用，進(jìn)而完善心衰患者的管理與治療方案。