ω-3多不飽和脂肪酸在高血壓中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用前景

趙瑞芳 白春林

高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，患病率逐年上升[1]?！?019年全球疾病、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)研究》提出，心血管疾病是導(dǎo)致960萬男性和890萬女性死亡的根本原因，約占全球死亡人數(shù)的1/3，中國的心血管疾病死亡人數(shù)居于首位，在歸因風(fēng)險(xiǎn)中，高血壓和低密度脂蛋白膽固醇升高分別排在第一位和第三位[2]。

高血壓的主要特征是血管舒張功能受損，涉及多種血管舒張機(jī)制障礙[3]。藥物治療在高血壓的防治中占主要地位。體育鍛煉、控制體質(zhì)量、健康的飲食習(xí)慣等生活方式的干預(yù)可以預(yù)防和輔助治療高血壓[4]。生活方式的改善是高血壓防治的基石，飲食中推薦增加富含ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）食物的攝入[5-6]。富含ω-3 PUFA的飲食及膳食補(bǔ)充劑已被推薦用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防[7]。ω-3 PUFA主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），EPA和DHA主要來自海洋中的魚類、磷蝦和魷魚[8]。目前關(guān)于ω-3 PUFA的研究多集中在ω-3 PUFA可降低三酰甘油水平，降低心血管死亡，改善心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA還可以舒張血管，起降壓作用[10–12]。薈萃分析表明，降低血壓最佳的ω-3 PUFA攝入量可能在2～3 g/d。在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群中，大于3 g/d的ω-3 PUFA攝入量可能會使患者獲得降壓的額外收益[13]。

1 ω-3 PUFA通過內(nèi)皮依賴機(jī)制舒張血管

1.1 增加一氧化氮的生物利用度

ω-3 PUFA通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生和利用，引起血管舒張。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA改善正常和受損內(nèi)皮的功能，主要是通過增加一氧化氮的生物利用度，特別是通過增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性實(shí)現(xiàn)的[14]。長期補(bǔ)充富含ω-3 PUFA的食物或藥物時(shí)，血管內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生會增加，血管舒張功能也會增強(qiáng)[3]。1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究給予2組SD大鼠含有5%脂質(zhì)的半純化飲食（玉米油或鯡魚油），持續(xù)8周后分離出主動脈節(jié)段，檢測發(fā)現(xiàn)喂食富含鯡魚油飲食大鼠的主動脈中內(nèi)皮一氧化氮合酶mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，一氧化氮合酶活性增強(qiáng)，一氧化氮增加90%，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）增加100%，表明主動脈中一氧化氮水平的變化與鯡魚油飲食有關(guān)，鯡魚油可通過作用于內(nèi)皮一氧化氮合酶-cGMP通路維持血管穩(wěn)態(tài)[15]。此外，長期補(bǔ)充ω-3PUFA可減少睪丸切除大鼠前列腺素和活性氧的釋放，增加一氧化氮的生成，增強(qiáng)血管抗氧化能力[16]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，短期補(bǔ)充ω-3 PUFA可通過增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合酶活性和增加一氧化氮的生成，增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，表明ω-3 PUFA引起的血管舒張效應(yīng)不僅限于長期補(bǔ)充。

1.2 通過代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用

ω-3 PUFA通過其代謝產(chǎn)物環(huán)氧化物和類花生酸介導(dǎo)血管舒張。ω-3 PUFA中的α-亞麻酸在去飽和酶和伸長酶的作用下產(chǎn)生EPA。EPA可以代謝為DHA。環(huán)氧合酶和脂氧合酶作用于EPA后可生成引起血管舒張的三系前列腺素和五系白三烯。DHA和EPA均可通過細(xì)胞色素P450代謝為脂肪環(huán)氧化物，包括環(huán)氧二十二碳五烯酸和17,18-環(huán)氧二十碳四烯酸環(huán)氧化物，其可通過激活鈣依賴性鉀通道，引起血管舒張[17]。

花生四烯酸（AA）主要來源于亞油酸（LA），是存在于膳食中的ω-6 PUFA。AA可以通過細(xì)胞色素P450代謝，形成活性代謝物20-羥基二十碳四烯酸（20-HETE）和環(huán)氧二十碳三烯酸，這些化合物已被證明與動物模型中的高血壓發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA補(bǔ)充劑或富含ω-3 PUFA的食物的抗高血壓作用可能通過降低ω-6 PUFA與ω-3 PUFA的比值來實(shí)現(xiàn)，ω-3 PUFA可與ω-6 PUFA中的AA競爭結(jié)合細(xì)胞色素P450，促進(jìn)血管擴(kuò)張介質(zhì)的產(chǎn)生[18]。因此，適當(dāng)增加ω-3 PUFA補(bǔ)充劑或富含ω-3 PUFA的食物可以通過其代謝產(chǎn)物起到心血管保護(hù)作用，降低血壓，維持血管穩(wěn)態(tài)。

2 ω-3 PUFA通過作用于血管平滑肌促進(jìn)血管舒張

研究證實(shí)，去除大鼠的血管內(nèi)皮后，大鼠腸系膜動脈中DHA和EPA誘導(dǎo)的血管舒張會部分受抑[19]，表明DHA和EPA介導(dǎo)的血管舒張不僅通過內(nèi)皮依賴途徑實(shí)現(xiàn)，還可能存在其他機(jī)制。利用分離的動物血管進(jìn)行的研究表明，在抑制一氧化氮合酶或去除內(nèi)皮后，DHA或EPA仍會引起血管舒張，表明ω-3 PUFA也可能通過作用于血管平滑肌引起血管舒張。血管的收縮和舒張功能主要依靠鈣離子內(nèi)流引起的去極化和鉀離子外流引起的復(fù)極化或超極化。目前，關(guān)于ω-3 PUFA抑制L型鈣離子通道引起血管舒張的研究較少[3]，證據(jù)不足。大量的證據(jù)集中在ω-3 PUFA激活鉀離子通道，導(dǎo)致鉀離子外排和細(xì)胞膜的復(fù)極化或超極化，進(jìn)而減少鈣通道的開放，引起血管舒張。

2.1 作用于大電導(dǎo)鈣激活鉀通道

大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa通道）是細(xì)胞膜中重要的離子通道，在包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，在調(diào)節(jié)心血管活動中起重要作用[20]。BKCa通道在血管平滑肌細(xì)胞中密集表達(dá)，具有高電導(dǎo)率，是控制靜息膜電位的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究提供證據(jù)表明，ω-3 PUFA作用于BKCa通道后引起細(xì)胞膜超極化。DHA和EPA可激活BKCa通道并增強(qiáng)其電流。與健康受試者肺動脈平滑肌細(xì)胞相比，特發(fā)性肺動脈高壓患者的平滑肌細(xì)胞膜電位出現(xiàn)去極化，而DHA可激活BKCa通道，并將靜息膜電位恢復(fù)到與健康受試者一致的水平。BKCa通道由4個α亞基和4個β亞基組成，Slo1α亞基和β1亞基為通道的關(guān)鍵亞基。阻斷BKCa通道將會減弱DHA誘導(dǎo)的血管舒張，在缺乏BKCa通道Slo1α亞基時(shí)，DHA誘導(dǎo)的血管舒張也會減弱[20]。抑制BKCa通道可明顯減弱DHA介導(dǎo)的大鼠主動脈和腸系膜動脈的舒張作用[19]。Slo1α亞基是ω-3 PUFA的高親和受體。DHA而不是其乙酯衍生物可通過破壞離子通道的封閉構(gòu)象，直接激活BKCa通道，引起鉀離子外流增加，進(jìn)而引起超極化及血管舒張。DHA通過破壞BKCa通道的封閉構(gòu)象促進(jìn)離子通道開放，而不需要任何電壓傳感器激活BKCa通道或與鈣離子結(jié)合。ω-3 PUFA 對BKCa通道的調(diào)節(jié)具有結(jié)構(gòu)特異性，不同的ω-3 PUFA結(jié)構(gòu)可對血壓產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用。非極性DHA乙酯不會出現(xiàn)類似DHA對BKCa通道電流、活化動力學(xué)或血壓的影響，表明脂肪族尾部和極性羧酸頭部基團(tuán)在激活BKCa通道中發(fā)揮重要作用[17]。

2.2 作用于電壓門控鉀通道

ω-3 PUFA可作用于電壓門控鉀離子通道（Kv通道）的不同亞型，起到調(diào)節(jié)血壓的作用。Kv7通道在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。Kv7.1，Kv7.4和Kv 7.5通道是血管平滑肌中的主要亞型，其中Kv7.4和Kv7.5通道被認(rèn)為是調(diào)節(jié)血管張力的關(guān)鍵通道[21]，而Kv7.1通道是研究最多的與ω-3 PUFA相互作用的亞型。DHA和EPA帶負(fù)電荷的頭部基團(tuán)和多不飽和酰基可激活Kv7.1通道，增加電導(dǎo)和超極化電流的幅度。研究表明，ω-3 PUFA可激活大鼠心肌細(xì)胞和非洲爪蟾卵母細(xì)胞中的Kv7.1通道[22]，導(dǎo)致電導(dǎo)增加和負(fù)向電流增加。此外，ω-3 PUFA也可通過激活Kv7.4 和 Kv7.5通道，調(diào)節(jié)血管張力和血壓[23-24]。

2.3 作用于ATP敏感型鉀通道

ATP敏感型鉀通道（KATP通道）在ADP與ATP的比值升高時(shí)激活。血管KATP通道是平滑肌細(xì)胞中的主要鉀通道，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮KATP通道具有保護(hù)內(nèi)皮，維持血管穩(wěn)態(tài)的作用[25]，也是目前用于血壓調(diào)節(jié)的藥物靶點(diǎn)。作用于KATP通道的藥物，如米諾地爾，已在臨床上用于治療高血壓。KATP通道在內(nèi)皮和平滑肌中均有表達(dá)，研究表明在內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中敲除該通道相關(guān)基因，對冠狀動脈循環(huán)均可產(chǎn)生不利影響[26]。研究發(fā)現(xiàn)前列腺素和一氧化氮可激活KATP通道，引起平滑肌細(xì)胞超極化，導(dǎo)致血管舒張。ω-3 PUFA攝入的增加會促進(jìn)前列腺類及一氧化氮的產(chǎn)生，從而引起血管舒張，這可能是ω-3多不飽和脂肪酸引起血管舒張的潛在機(jī)制。Bercea等[27]研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠血管平滑肌KATP通道中Kir6.1亞基，EPA和DHA介導(dǎo)的血管舒張作用不受影響，加用Kir6.1通道阻斷劑后該舒張作用減弱，表明DHA和EPA可引起小鼠血管舒張，KATP通道不參與ω-3 PUFA誘導(dǎo)的血管舒張。因此，ω-3 PUFA引起的血管舒張是否通過KATP通道發(fā)揮作用還存在爭議，有待進(jìn)一步深入研究。

3 ω-3 PUFA降壓的臨床應(yīng)用前景

ω-3 PUFA可降低血壓，但目前尚缺乏相關(guān)指南推薦[28]。早期研究中，Knapp等[29]及Levinson等[30]發(fā)現(xiàn)每日攝入高劑量膳食魚油（含15 g ω-3脂肪酸）可有效降低輕度高血壓患者的血壓。Bercea等[3]在長期隊(duì)列研究及短期隨機(jī)對照研究中證實(shí)，增加ω-3脂肪酸的攝入量與高血壓患者血壓降低有關(guān)，但在血壓正常的人群中證據(jù)不足。Miller等[31]的薈萃研究證實(shí)，與安慰劑相比，ω-3 PUFA可將血壓降低1.52/0.99 mmHg。血壓正常者和高血壓患者的血壓分別下降1.25/0.62 mmHg和4.51/3.05 mmHg。Zhang等[13]通過薈萃分析證實(shí)，ω-3 PUFA降低血壓的最佳劑量為2～3 g/d，在高血壓、高脂血癥患者及老年人群中劑量-反應(yīng)關(guān)系幾乎為線性。雖然ω-3 PUFA在多項(xiàng)臨床及薈萃研究中的降壓效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其降壓效果較弱。近期發(fā)布的相關(guān)指南和專家共識提出，ω-3 PUFA對高血壓僅顯示出適度的益處，暫不足以支持其臨床應(yīng)用[28]。

4 小結(jié)

ω-3 PUFA及其衍生物通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞起到舒張血管、適度降低血壓的作用。藥物降壓仍然是目前臨床上治療高血壓的主要方式。非藥物措施，包括適當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕罘绞礁淖?，適用于所有人群，有利于以更少的成本控制血壓并發(fā)揮獨(dú)立于降壓的心血管保護(hù)作用，可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。ω-3 PUFA大多存在于海洋性食物中，通過膳食添加或服用藥物補(bǔ)充劑，不僅可降低血壓，還可在預(yù)防動脈粥樣硬化、改善心力衰竭、抗心律失常、減少不良心血管事件發(fā)生等方面發(fā)揮作用。2022年5月7日，ω-3脂肪酸乙酯90軟膠囊（Omacor）獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于嚴(yán)重高三酰甘油血癥成年患者。Omacor是首款進(jìn)口的魚油類口服原研處方藥，標(biāo)志著我國ω-3 PUFA的應(yīng)用進(jìn)入新階段。