嵌合抗原受體T細胞治療后并發(fā)心律失?；颊叩淖o理

程 瓊,成 蔭,蔡凌霞,陳桑桑,劉 念,丁淑怡

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,浙江杭州 310003

嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T-cells,CAR-T)免疫治療是指通過對人體T細胞進行基因工程化改造,使T細胞可以特異性識別腫瘤抗原,從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷作用的治療方式[1-2]。目前國內(nèi)已被批準上市用于治療復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)的CAR-T產(chǎn)品有瑞基奧侖賽注射液、阿基倫賽注射液。盡管CAR-T免疫治療取得了突破性療效,但治療相關并發(fā)癥仍然是該療法的重大挑戰(zhàn)。細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)是CAR-T免疫治療后常見的嚴重并發(fā)癥之一,也是導致嚴重心血管并發(fā)癥的重要因素,常與心臟毒性合并發(fā)生[3]。CAR-T治療心臟毒性的危險因素包括≥2級CRS、既往接觸心臟毒素(包括蒽環(huán)類藥物、輻射和酪氨酸激酶抑制劑)、疾病負擔高、心功能不全[4],主要臨床表現(xiàn)為竇性心動過速、低血壓、血清肌鈣蛋白水平升高、左心室射血分數(shù)降低、心源性休克、心律失常、失代償性心力衰竭和死亡等[2-3]。2022年7月,浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院血液科收治1例DLBCL合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)患者,在輸注阿基倫賽注射液后發(fā)生了2級CRS,并發(fā)惡性心律失常、肺不張等并發(fā)癥,經(jīng)治療及護理后,患者順利完成治療,疾病緩解,現(xiàn)將護理經(jīng)驗總結如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者,男,65歲,5年前因左心房增大、右冠狀動脈遠端狹窄,行冠狀動脈支架植入術,1年前因反復腹痛、肝臟穿刺活檢確診為DLBCL,全身PET-CT顯示右肺、雙肺門、肝臟、脾臟、縱隔、上端腹主動脈旁及胸椎、肋骨多處累及。經(jīng)多次常規(guī)一線、二線方案治療無效,疾病進入復發(fā)難治階段?；颊邽樾蠧AR-T免疫治療,于2022年7月25日收住醫(yī)院血液科?；颊咭蛲耆杂沂鲗ё铚环吓R床試驗的納入標準,因此患者及家屬選擇使用阿基倫賽注射液治療。

1.2 治療及轉歸

患者完善相關檢查后,于2022年7月25日起連續(xù)3 d接受氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺化學治療方案進行清除淋巴細胞預處理。預處理結束后患者白細胞計數(shù)下降至1.19×109/L,超敏C反應蛋白103.61 mg/L,出現(xiàn)反復高熱,不排除感染可能。若患者在CAR-T輸注前已出現(xiàn)感染,CAR-T治療可能會進一步加重感染嚴重程度并與CRS疊加,加重CRS反應[4],遂予暫緩輸注。8月5日,患者外周血病原宏基因測序結果陰性,排除感染可能,予以輸注阿基倫賽注射液68 mL。輸注1周后,患者出現(xiàn)低血壓、血氧飽和度低、尿量減少、血鉀及肌酐上升等腫瘤溶解綜合征表現(xiàn)以及2級CRS反應,醫(yī)囑予呋塞米20 mg靜脈注射,托珠單抗注射液640 mg靜脈滴注1 h,糖皮質(zhì)激素與非甾體抗炎藥交替使用,CRS反應及腫瘤溶解癥狀緩解。輸注后第12天,患者出現(xiàn)數(shù)次室性心動過速,心室率>180次/min,感胸悶、心悸,予去乙酰毛花苷及胺碘酮靜脈給藥未見效,且出現(xiàn)血壓下降,心肌酶譜、肌鈣蛋白指標升高。心內(nèi)科、麻醉科會診后,床邊全身麻醉下行2次同步直流電復律,成功轉竇性心律。輸注后第13天,患者左肺聽診呼吸音減弱。急診肺部CT提示:右肺、右側胸膜多發(fā)實性結節(jié),右肺多發(fā)炎性灶;氣管隆突下腫大淋巴結,推壓左支氣管后壁,較前相仿;雙側胸腔積液,左肺不張。經(jīng)積極治療后,患者未再發(fā)生惡性心律失常。復查肺部CT提示:左肺部分復張;右肺多發(fā)炎性灶較前吸收好轉。1個月后復查PET-CT,結果顯示疾病部分緩解,患者順利出院。

2 護理

2.1 治療早期風險評估及處理

患者入院后,根據(jù)既往病程回顧,評估患者為CAR-T輸注后出現(xiàn)心血管不良反應的高風險人群,突發(fā)心律失常、猝死風險高,且>2級以上的CRS是發(fā)生心臟毒性的重要危險因素[3]。本例患者于8月5日回輸阿基倫賽注射液68 mL。輸注前1 h給予氯苯那敏片4 mg口服,預防輸注反應。醫(yī)護人員密切觀察患者病情,早期識別及處理并發(fā)癥是改善預后的關鍵。CAR-T輸注當天起,給予患者持續(xù)心電監(jiān)護,密切觀察心電圖T波、QRS波等形態(tài)。除血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、超敏C反應蛋白、炎性細胞因子等常規(guī)監(jiān)測指標外,同時重點關注肌鈣蛋白、心肌酶譜、B型利鈉肽等指標水平,每日監(jiān)測出入量、體溫、血氧飽和度、血壓情況。至少每12 h進行一次CRS分級評估,及時發(fā)現(xiàn)重度CRS信號,預防心血管等嚴重并發(fā)癥。

2.2 CRS期間循環(huán)系統(tǒng)監(jiān)測與容量管理

患者CAR-T輸注后第6天,出現(xiàn)以反復高熱為首發(fā)癥狀的CRS反應,最高體溫為39.3℃,遵醫(yī)囑給予對乙酰氨基酚片、布洛芬混懸液交替退熱并補液后,體溫可短暫降至正常?；颊呒韧泄谛牟∈?且已發(fā)展為結構性心臟病,存在發(fā)生心力衰竭的風險[5]。如何在高熱期間進行合理的容量管理,既保持血流動力學穩(wěn)定又預防心力衰竭的發(fā)生,是本例患者護理工作的難點。護理重點如下:每日醫(yī)護聯(lián)合查房,確定患者預期血壓維持范圍,收縮壓維持在100～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒張壓維持在55～90 mmHg,平均動脈壓維持在65～105 mmHg,保證器官組織灌注良好;至少每1 h測量1次血壓、血氧飽和度、呼吸頻率,高熱且血流動力學不穩(wěn)定期間,半小時監(jiān)測1次生命體征,同時,精確記錄出入量,入量包括飲食、飲水、輸液量,出量包括尿量、大便量、呼吸道及皮膚的額外失水量等[6];每班觀察患者是否有顏面、四肢浮腫,有無胸悶、氣促等容量負荷過重表現(xiàn),保證患者每日出入量保持平衡或負平衡,如正平衡量達500 mL以上,則使用利尿劑,以降低心臟負荷,同時密切關注電解質(zhì)情況。后續(xù)治療期間,患者未發(fā)生因容量管理不佳引起的嚴重心力衰竭。

2.3 嚴重心血管并發(fā)癥預防及急救護理

有統(tǒng)計報告[7]顯示,CAR-T治療相關不良事件中,心血管不良事件占比20%,心律失常最常見。本案例中患者既往已有心律失常病史,在CRS期間繼發(fā)惡性心律失?；蛐牟E停風險增加。早期高風險因素的識別和預防,以及突發(fā)心血管不良事件的急救護理,是本案例患者CAR-T輸注后護理工作中的重點。遵醫(yī)囑每日監(jiān)測患者電解質(zhì)情況,持續(xù)心電監(jiān)護,每小時1次測量生命體征并記錄。本例患者在CAR-T輸注后第12天,心電監(jiān)護顯示心率198次/min,體溫38.4℃,鼻導管吸氧下血氧飽和度下降至92%,有胸悶及心悸主訴,改面罩吸氧,動脈血氣分析血鉀3.1 mmol/L,床邊心電圖顯示持續(xù)室性心動過速,遵醫(yī)囑通過深靜脈導管補鉀。心內(nèi)科、麻醉科會診后,患者在全身麻醉下行同步直流電復律術,床邊備搶救車、吸引器等搶救設備。經(jīng)2次200 J電復律術后,患者心律轉為竇性,心率77～95次/min。評估患者意識轉清,生命體征穩(wěn)定,觀察患者無皮膚灼傷、低血壓等電復律后并發(fā)癥。醫(yī)囑予保持血鉀水平在4.0～5.0 mmol/L,除遵醫(yī)囑靜脈補鉀外,鼓勵患者進食香蕉、橘子等含鉀豐富水果。此后患者未再發(fā)持續(xù)性惡性心律失常。

2.4 局部CRS癥狀管理

2.4.1密切觀察淋巴瘤累及部位局部癥狀

淋巴瘤雖為惡性腫瘤,但也具有實體腫瘤的特點,治療過程中除全身反應外,亦會出現(xiàn)腫瘤局部反應,被稱為局部CRS。其發(fā)生的主要原因:淋巴瘤癌細胞呈灶性分布,CAR-T細胞輸注后,腫瘤病灶周邊和內(nèi)部聚集大量CAR-T細胞并進行免疫攻擊,導致局部可能產(chǎn)生相應的炎性反應,表現(xiàn)為局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛現(xiàn)象,嚴重炎性反應甚至損傷病灶周邊正常組織,導致腫塊暫時明顯增大隨后又縮小[8]。因此,淋巴瘤累及部位的不同,可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn),對累及部位的相應觀察,是局部CRS的護理重點。本案例中患者累及部位多集中于胸腹部,護士對患者血氧飽和度情況進行持續(xù)監(jiān)控,關注患者有無胸悶、呼吸窘迫癥狀,警惕氣道壓迫;觀察患者有無心臟壓迫癥狀,如胸悶、心悸、心前區(qū)不適癥狀等;每日測量患者腹圍并記錄,觀察患者腹脹、上腹部疼痛情況,監(jiān)測肝脾占位情況。本例患者未發(fā)生局部CRS反應。

2.4.2氣道壓迫癥狀管理及余肺功能鍛煉

CAR-T輸注后第13天,患者左側肺部呼吸音減弱,雙鼻導管吸氧,血氧飽和度96%～99%,活動后感氣急。急診肺部CT示:右肺、右側胸膜多發(fā)實性結節(jié),右肺多發(fā)炎性灶;氣管隆突下腫大淋巴結,推壓左支氣管后壁,較前相仿;雙側胸腔積液,左肺不張。護士持續(xù)監(jiān)測患者血氧飽和度及呼吸頻率,如出現(xiàn)血氧飽和度持續(xù)性下降,警惕呼吸道梗阻加重,必要時做好行氣管支架植入術準備。在患者體能狀態(tài)良好,且血小板計數(shù)及凝血功能指標允許情況下,每日早晨指導患者腹式呼吸訓練,鍛煉右肺功能。協(xié)助患者仰臥位,囑其將右手放于腹部,左手放于胸前,經(jīng)鼻吸氣,再經(jīng)口呼氣,呼吸頻率保持在5～6次/min,練習5～10 min,2次/d,患者精神狀態(tài)不佳時,改為1次/d。遵醫(yī)囑予霧化吸入,2次/d,每次霧化結束后,在患者可耐受情況下,行直立坐位,雙肩放松,頭部及上半身稍前傾,雙臂可支撐于膝上,進行腹式深呼吸,吸氣后屏氣,呼氣時,腹肌收縮同時做咳嗽動作。左肺復張后,鼓勵患者堅持腹式呼吸,鍛煉肺功能。本案例患者治療過程中未出現(xiàn)肺部感染加重癥狀,血氧飽和度維持在95%以上,直至左肺復張。

2.5 感染的預防及控制

患者入院后白細胞計數(shù)始終低于正常范圍,且CAR-T治療后,出現(xiàn)的骨髓抑制、B細胞免疫缺陷等都是引起感染的高危因素。入院后患者住百級層流床,護士每日以500 mg/L含氯消毒液擦拭床單位及層流床,每周清洗過濾網(wǎng),實施保護性隔離措施?；颊逤AR-T輸注后第17天,血清免疫球蛋白下降,IgG 571 mg/dL,巨細胞病毒DNA測定為2.46×104copies/mL。痰培養(yǎng)檢出多重耐藥菌產(chǎn)吲哚金黃桿菌及皮特不動桿菌,中段尿培養(yǎng)檢出阿薩希毛孢子菌及少量白色念珠菌。遵醫(yī)囑予利奈唑胺片、復方磺胺甲惡唑片口服,免疫球蛋白、更昔洛韋、膦甲酸鈉及頭孢哌酮舒巴坦鈉靜脈給藥治療感染?；颊咛蹬囵B(yǎng)出多種條件致病菌,有口咽部細菌定植風險,指導患者4次/d用堿性漱口液鼓漱,即將漱口液含于口中,呈鼓腮狀,可轉動頭部,使每側縫隙均浸泡于漱口液中,持續(xù)5 min后吐出。中性粒細胞計數(shù)低于2.0×109/L期間,患者每次排便后清潔肛周,用5%聚維酮碘棉球肛門濕敷10～15 min。患者中段尿培養(yǎng)出真菌,指導患者每日碘伏1∶500稀釋后清洗會陰部,1次/d,尿道口需將包皮內(nèi)側完全暴露清洗消毒。全身予2%葡萄糖氯己定醫(yī)用衛(wèi)生濕巾擦拭,1次/d,預防局部感染。1周后巨細胞病毒DNA測定為7.8×102copies/mL,免疫球蛋白IgG 777 mg/dL,咳嗽、咳痰癥狀好轉,痰培養(yǎng)無耐藥菌檢出,生命體征平穩(wěn),無繼發(fā)感染出現(xiàn)。

3 小結

CAR-T免疫治療雖在DLBCL治療中取得重大突破,但其帶來的嚴重并發(fā)癥同樣危及患者生命安全,尤其對于有基礎疾病的患者,治療過程中的病情變化更為復雜。早期對嚴重并發(fā)癥的風險評估,細致的病情觀察,全面的個體化護理以及相應的急救能力是關鍵。本案例中患者全身多器官累及,且合并冠心病,在CAR-T治療后,心臟和累及器官的癥狀是護理的重點。通過對循環(huán)系統(tǒng)監(jiān)測與合理容量管理,心臟毒性與心律失常的觀察及處理,局部腫瘤壓迫的癥狀管理,以及感染的預防及控制,患者順利完成治療,疾病得到緩解。