全身免疫炎癥指數(shù)與2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

昌路艷 杜瑞琴 李全民

既往研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病(T2DM)是一種慢性低度的炎癥反應(yīng),主要危害是其并發(fā)癥,但目前臨床上篩查T2DM慢性并發(fā)癥的手段相對復(fù)雜,且價格高、患者依從性差,導(dǎo)致很多T2DM患者不能盡早發(fā)現(xiàn)、及時治療[1]。血常規(guī)是臨床上最常用的檢驗項目,研究發(fā)現(xiàn),血常規(guī)中的相關(guān)比值,如血小板與淋巴細(xì)胞的比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)均在T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義[2]。全身免疫炎癥指數(shù)(SII)是一個新型的炎性指標(biāo),能更精準(zhǔn)地反映炎癥的狀態(tài),對一些疾病的預(yù)后具有預(yù)測作用[3-4]。其在T2DM及其并發(fā)癥中的價值也是近年的研究熱點。本文旨在對近年發(fā)表的SII與T2DM及其并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

一、SII的定義

SII集合中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞3種血細(xì)胞成分,是一種新型、且容易獲得的全身免疫炎癥標(biāo)志物,相比于NLR或PLR能更全面地反映體內(nèi)炎癥和免疫的平衡。中性粒細(xì)胞是體內(nèi)發(fā)生炎癥時,首先發(fā)生反應(yīng)的免疫細(xì)胞,中性粒細(xì)胞可以通過協(xié)助聚集巨噬細(xì)胞并與抗原呈遞細(xì)胞相互作用進(jìn)一步促進(jìn)慢性炎癥。血小板作為“炎癥細(xì)胞”具有關(guān)鍵作用,活化的血小板粘附在內(nèi)皮和WBC上,通過釋放促炎化合物誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。而淋巴細(xì)胞作為介導(dǎo)適應(yīng)性免疫的一員,在先天免疫中發(fā)揮重要作用,是具有調(diào)節(jié)和保護(hù)功能的炎癥介質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn),SII是肝細(xì)胞癌(HCC)患者預(yù)后不良的標(biāo)志物[5],最近許多研究探討了SII在慢性炎癥疾病中的作用,發(fā)現(xiàn)SII是許多疾病預(yù)后的獨立影響因素[3,6]。

二、SII與T2DM

研究表明,T2DM患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答與低度炎癥是其重要發(fā)病機(jī)制。T2DM患者體內(nèi)IL-1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥細(xì)胞因子血清水平均明顯升高[1]。一項大型隨機(jī)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),雙水楊酸酯可明顯改善T2DM患者的空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白[7],提示炎癥與T2DM的相關(guān)性。T2DM患者中NLR和PLR顯著異常[8]。SII在NLR、PLR基礎(chǔ)上發(fā)展而來,能夠更好的表達(dá)T2DM患者機(jī)體的免疫炎癥狀態(tài)。一項大型橫斷面研究分析SII與甘油三酯-葡萄糖(TyG)指數(shù)、FPG之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)SII與FPG和TyG指數(shù)呈線性正相關(guān)[9]。FPG升高,胰島素抵抗明顯的患者,SII明顯升高。另一項關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者的研究發(fā)現(xiàn),繼發(fā)于PDAC的糖尿病患者體內(nèi)SII顯著上升,SII與胰島素抵抗顯著相關(guān),并且SII與PDAC患者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān),此研究分析了SII與PDAC繼發(fā)糖尿病之間的相關(guān)性,且進(jìn)一步證實炎癥反應(yīng)在其發(fā)病中的作用[10]。這也支持了既往研究結(jié)果,在胰島細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn),長期激活的胞內(nèi)炎癥通路可能會導(dǎo)致胰島素抵抗[11]。上述研究表明SII與胰島素抵抗關(guān)系密切。

三、SII與T2DM微血管病變

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病的微血管并發(fā)癥。糖尿病微血管病發(fā)生的機(jī)制尚不清楚,其標(biāo)志性病變是基底膜增厚和通透性增加,上述病變可能導(dǎo)致閉塞性血管病、組織缺氧和損傷以及器官衰竭[12]。迄今為止,尚未檢測到對糖尿病微血管病變具有極高預(yù)測價值的特異性生化標(biāo)志物。

在DR中,糖尿病性黃斑水腫(DME)是造成視力下降的主要因素。Kocabora等[13]的研究發(fā)現(xiàn)DME患者血清CRP和TNF-α水平升高,提示炎癥在DME發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Yenihayat等[14]也提出,炎癥是導(dǎo)致T2DM患者DME進(jìn)展的重要因素。一項前瞻性研究探討了SII與DsME之間的關(guān)系,DME患者的SII水平明顯高于無DME患者,對SII和DME的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),SII水平和最佳的矯正視力明顯相關(guān)?；貧w分析結(jié)果顯示,SII和T2DM病程是DME發(fā)生的獨立因素,受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示,應(yīng)用SII診斷DME的敏感度和特異度分別為70%和60%[15],提示SII可能是預(yù)測DME的發(fā)生以及評估預(yù)后的生物標(biāo)志物。另一項研究探討了DME患者炎癥生物標(biāo)志物與光學(xué)相干斷層掃描(OCT)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)OCT上的視網(wǎng)膜內(nèi)高反射點(HRF)數(shù)量與SII、NLR和PLR相關(guān),且與SII呈正相關(guān),提示SII與DME的病變程度有關(guān),SII可能是DME治療決策的潛在標(biāo)志[16]。

DKD是最常見的慢性腎臟病(CKD),腎臟是T2DM最重要的微血管損傷靶點,全身免疫炎癥及局部炎癥在DKD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[17-18]。DKD的發(fā)展過程中存在促炎信號通路異常[19]。Shankar等[20]的研究發(fā)現(xiàn),一些炎性標(biāo)志物(如IL-6、CRP、WBC計數(shù)和TNF-α受體2)與CKD的病情呈正相關(guān),NLR和PLR也在DKD患者中明顯增加。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn),患有DKD的T2DM患者SII水平顯著高于非DKD受試者,多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,高SII水平與DKD的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)[21],提示SII可能在臨床上具有預(yù)測和診斷DKD的作用。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),老年T2DM患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)與NLR、PLR、SII均呈正相關(guān),提示NLR、PLR、SII與老年DKD的嚴(yán)重程度相關(guān),且通過計算ROC曲線下面積(AUC)發(fā)現(xiàn),相對于NLR、PLR,SII對老年T2DM患者DKD的發(fā)病具有更大的預(yù)測價值[22]。

四、SII與糖尿病大血管病變

研究顯示,炎癥、內(nèi)皮功能異常、高凝狀態(tài)在糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。在糖尿病大血管并發(fā)癥患者人群中,炎癥因子、內(nèi)皮因子以及促凝因子等標(biāo)志物水平均增加[23]。提示上述生物標(biāo)志物在T2DM患者大血管病變風(fēng)險的預(yù)測上具有重要價值。

T2DM是腦血管疾病的獨立危險因素。T2DM患者體內(nèi)的炎癥、氧化應(yīng)激、血管損傷和血流動力學(xué)變化可能是動脈粥樣硬化和動脈血栓形成的發(fā)病因素[23]。近年來,國內(nèi)外大量研究證實,NLR和PLR不僅與T2DM患者腦卒中的嚴(yán)重程度相關(guān),而且對T2DM患者腦卒中的預(yù)后也有重要影響?；谝陨蟽蓚€指標(biāo)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的SII,對T2DM和急性腦梗死的評估可能更合理有效,并顯示出比NLR和PLR更好的預(yù)測能力[24]。最近一項研究分析了T2DM患者合并非心源性急性腦梗死與SII的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)與單純T2DM組相比,合并腦梗死T2DM組患者SII顯著升高,SII是T2DM患者合并非心源性急性腦梗死的獨立危險因素,SII>452可用于早期預(yù)測T2DM非心源性急性腦梗死的發(fā)生[25]。另一項研究分析了SII在T2DM患者合并顱內(nèi)動脈狹窄的作用,顯示SII、NLR是T2DM患者并發(fā)顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素,對T2DM患者合并顱內(nèi)動脈狹窄具有一定的預(yù)測效能,且SII的預(yù)測效能比NLR更有優(yōu)勢[26]。

SII還能更好地預(yù)測外周血管疾病的發(fā)生,并能評估其嚴(yán)重程度。一項回顧性研究分析了T2DM合并外周動脈疾病(PAD)與SII的相關(guān)性,T2DM合并PAD患者的SII水平均顯著高于T2DM未合并PAD患者,且SII與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),同時顯示較高的SII可能是T2DM合并PAD的獨立危險因素[27]。另一項研究探討了SII與中老年T2DM患者頸部血管不穩(wěn)定性斑塊形成的關(guān)系及其預(yù)測價值,得出T2DM合并有不穩(wěn)定斑塊患者的SII高于穩(wěn)定斑塊組,SII是中老年T2DM患者頸部血管不穩(wěn)定性斑塊形成的獨立危險因素,SII可作為T2DM患者發(fā)生缺血性腦血管病的參考指標(biāo)[28]。

五、SII與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

在所有T2DM患者中,超過一半最終會出現(xiàn)DPN,患者通常會出現(xiàn)感覺異常、減弱或缺失,嚴(yán)重者可導(dǎo)致足部潰瘍形成、足部壞疽,甚至有截肢的風(fēng)險。如能及時發(fā)現(xiàn)DPN并積極治療,可大幅度減少足部潰瘍和截肢風(fēng)險。因此,DPN的早期診斷對T2DM患者至關(guān)重要。在DPN的發(fā)病過程中免疫炎癥機(jī)制起著非常重要的作用,包括TNF-α、熱休克蛋白(HSP)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)、其他炎癥因子及免疫細(xì)胞等均參與DPN的發(fā)病過程。既往文獻(xiàn)報道NLR、PLR可作為預(yù)測和診斷DPN的血清學(xué)標(biāo)志物[29]。最近一項研究探討了NLR、PLR、SII與DPN的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)合并DPN的患者NLR、PLR、SII水平較單純T2DM患者均明顯升高,且隨著SII水平的升高,DPN的患病率也增加,SII是DPN的危險因素[30]。由此可推斷T2DM患者SII水平的升高與DPN相關(guān),SII作為一種新型炎性指標(biāo),對DPN的預(yù)測價值優(yōu)于NLR、PLR。

六、小結(jié)

綜上,SII作為一種新型全身免疫炎癥生物標(biāo)志物,是近年研究較多的炎性指標(biāo)。新的研究發(fā)現(xiàn),SII與T2DM及其并發(fā)癥密切相關(guān),SII基于NLR和PLR發(fā)展而來,包括3種“炎癥細(xì)胞”,目前多個臨床研究結(jié)果均證實SII與NLR、PLR比較能更好地反映T2DM及T2DM慢性并發(fā)癥患者體內(nèi)慢性炎癥的發(fā)生狀況[21-22,30]。SII對T2DM及其并發(fā)癥具有更好的預(yù)測效能、穩(wěn)定性更佳,在T2DM及其慢性并發(fā)癥評估中可能更合理、有效,且臨床上極易從常規(guī)血液檢查中獲得,既經(jīng)濟(jì)又方便。因此,SII可能作為一個用來預(yù)測T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展的新指標(biāo)。目前,關(guān)于SII的研究主要集中在腫瘤、心血管等領(lǐng)域,在T2DM及其慢性并發(fā)癥等方面研究相對較少,尤其是其與T2DM并發(fā)癥的嚴(yán)重程度的相關(guān)性,尚需要進(jìn)一步的研究。