肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\療進(jìn)展

周靜 陳恩強(qiáng)

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q為Wilson病,是位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的ATP7B基因突變導(dǎo)致銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶功能障礙,進(jìn)而引起體內(nèi)銅排泄障礙的一種常染色體隱性遺傳病[1]。過(guò)量的銅蓄積可導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)受損,以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累多見(jiàn),治療不及時(shí)會(huì)帶來(lái)致死性結(jié)局。

肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病呈全球分布。既往估計(jì)本病發(fā)病率為1∶35 000～45 000人,而一些基因研究所報(bào)道的發(fā)病率更高,約為1∶7 026人[2]。發(fā)病人群和發(fā)病年齡不具針對(duì)性,已報(bào)道患者年齡跨度為3～85歲[3]。

1921年,Kinnie Wilson首次詳細(xì)描述了Wilson病,稱其為“進(jìn)行性豆?fàn)詈俗冃浴?是一種伴有肝硬化的家族性致命性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]。隨后幾十年里,人們認(rèn)識(shí)到肝臟在疾病機(jī)制中的核心地位,將本病更名為“肝豆?fàn)詈俗冃浴?并逐步確立了銅的病因作用及銅藍(lán)蛋白與疾病診斷的相關(guān)性[5]。20世紀(jì)50年代～60年代,多種口服螯合劑和鋅制劑的陸續(xù)上市使Wilson病的致死性結(jié)局轉(zhuǎn)變?yōu)榕c健康人群相當(dāng)?shù)念A(yù)期壽命。至20世紀(jì)50年代末,本病為常染色體隱性遺傳得以明確;直至1993年,遺傳學(xué)的進(jìn)展推動(dòng)了ATP7B基因突變與Wilson病相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)[1,6]。而后二十余年里,越來(lái)越多的專家學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向此病,撰寫了相關(guān)指南并設(shè)計(jì)了定量評(píng)分系統(tǒng)來(lái)提高臨床診斷率。

截至目前,國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威協(xié)會(huì)陸續(xù)更新了Wilson病的診療指南。國(guó)內(nèi)神經(jīng)病學(xué)和肝病學(xué)專家組相繼于2021年、2022年頒布了具有專業(yè)特色的臨床指南;國(guó)際上,印度于2019年發(fā)布了其多學(xué)科協(xié)作制定的臨床指南;美國(guó)和英國(guó)肝病協(xié)會(huì)也于2022年在線發(fā)布了其更新指南。此外,一些新開(kāi)發(fā)或處于臨床試驗(yàn)階段的診療新方法打開(kāi)了疾病診療的新藍(lán)圖,被寄予殷切期盼。本文將結(jié)合新近的國(guó)內(nèi)外指南和研究報(bào)道,對(duì)Wilson病的診療進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

一、診斷進(jìn)展

考慮到延誤診斷帶來(lái)的嚴(yán)重后果,各指南均提出,對(duì)于存在任何原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀(尤其是錐體外系癥狀)或神經(jīng)癥狀的患者,均因考慮Wilson病的可能性[7-9]。因臨床表現(xiàn)不具特異性,單一檢測(cè)指標(biāo)的診斷效能有限,故Wilson病的診斷為綜合性診斷,需要綜合評(píng)估患者的癥狀、體征和多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo);其次,Wilson病診斷屬于證據(jù)性診斷而非排除性診斷,證據(jù)越充分,診斷正確率越高[10]。

1.肝臟組織病理活檢(簡(jiǎn)稱肝活檢)

Wilson病患者的肝臟組織病理學(xué)變化缺少特異性;肝銅的組織化學(xué)染色通常敏感度低,染色陰性并不能排除診斷[11];肝銅定量檢測(cè)似乎略勝一籌,但其準(zhǔn)確性也會(huì)因肝硬化假小葉形成、銅分布不均、樣本重量不足、組織樣本處理不當(dāng)?shù)纫蛩赜绊懚档蚚12]。對(duì)此,各國(guó)指南給出了不同的建議:我國(guó)指南的診斷流程傾向?qū)⑦@項(xiàng)有創(chuàng)檢查置于基因檢查之后[7,13];而美國(guó)指南則剛好相反,肝銅定量檢測(cè)優(yōu)先于費(fèi)用相對(duì)昂貴的基因檢測(cè)[8];印度指南則從檢查可及性和技術(shù)方法學(xué)角度出發(fā),認(rèn)識(shí)到肝銅定量檢測(cè)的臨床實(shí)用價(jià)值有限,并把肝銅染色陽(yáng)性視為診斷的支持性證據(jù)而非主要依據(jù)[3];英國(guó)指南則推薦肝銅定量檢測(cè)作為診斷不明時(shí)的選擇,肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)不作為Wilson病的排除依據(jù)[9]?？梢?jiàn)是否通過(guò)肝活檢來(lái)診斷Wilson病,應(yīng)結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室能力和患者經(jīng)濟(jì)條件,靈活決定。

2.Leipzig評(píng)分系統(tǒng)

為提高疾病的臨床診斷率,2001年德國(guó)的Wilson病專家設(shè)計(jì)了Leipzig評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)囊括了臨床表現(xiàn)、銅代謝相關(guān)生化檢查、ATP7B基因檢測(cè)及肝活檢結(jié)果,被納入的參數(shù)按照有無(wú)或程度不同分別設(shè)置為1～4分不等。其中總分≥4分時(shí)診斷為Wilson病的可能性非常大;總分2～3分則為疑診,需進(jìn)一步檢查以助診斷;總分0～1分則基本不考慮Wilson病[14]。

對(duì)于Leipzig評(píng)分系統(tǒng),學(xué)者們的態(tài)度褒貶不一。其優(yōu)點(diǎn)在于:評(píng)分系統(tǒng)納入了多個(gè)層面的指標(biāo),符合Wilson病綜合診斷的要求;對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)賦予權(quán)重,量化了Wilson病的診斷概率,對(duì)于多個(gè)診斷指標(biāo)輕度異常的患者及缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生,借助該評(píng)分系統(tǒng)可更準(zhǔn)確判定Wilson病。不盡人意之處是該評(píng)分系統(tǒng)的形成是基于專家觀點(diǎn)而非人群研究,其診斷有效性還需大樣本驗(yàn)證;使用該評(píng)分系統(tǒng)的前提是盡可能多地獲取相關(guān)指標(biāo)信息,當(dāng)無(wú)法行肝臟穿刺或基因檢測(cè)導(dǎo)致總分≤1分時(shí),則無(wú)法排除Wilson病診斷;面對(duì)一些患者,如原發(fā)性膽汁性肝硬化、MDR3缺乏癥、Wilson病雜合子合并其他疾病(如乙型肝炎),該評(píng)分系統(tǒng)存在假陽(yáng)性的情況。

盡管存有爭(zhēng)議,Leipzig評(píng)分仍被多國(guó)指南推薦使用。最新美國(guó)(2022年)和我國(guó)(2022年)指南將其與Wilson病診斷流程相結(jié)合,提高了診斷流程的臨床實(shí)用性和便捷性[7-8]。最新英國(guó)指南肯定了該評(píng)分系統(tǒng)的疾病診斷價(jià)值,但建議使用前應(yīng)與具有Wilson病管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生討論,避免因肝臟穿刺或基因檢測(cè)延誤治療[9]。考慮到肝銅定量測(cè)量獲取困難及D-青霉胺激發(fā)試驗(yàn)的診斷效能未被充分驗(yàn)證,最新版印度指南引入了改良版Leipzig評(píng)分系統(tǒng),不僅剔除了前述兩項(xiàng)指標(biāo),還對(duì)新納入指標(biāo)——Wilson病陽(yáng)性家族史和血清銅藍(lán)蛋白<5 mg/dl賦予了評(píng)分權(quán)重[3]。

基于前述,給臨床醫(yī)生的提示是,盡管Leipzig評(píng)分系統(tǒng)有不完善之處,但其在實(shí)際臨床工作中發(fā)揮著重要的診斷價(jià)值,應(yīng)被合理采納。與此同時(shí),配合仔細(xì)的疾病間鑒別,有助于提高確診率。

3.ATP7B基因檢測(cè)

ATP7B是一個(gè)相對(duì)較大的基因,包含21個(gè)外顯子、20個(gè)內(nèi)含子,編碼區(qū)長(zhǎng)4.1 kb。與Wilson病相關(guān)的致病性突變達(dá)700多種[15]。Wilson病患者最常見(jiàn)的基因變化是錯(cuò)義突變、缺失或插入,多發(fā)生在ATP7B的所有21個(gè)外顯子中[16]。大多數(shù)患者是復(fù)合雜合子,在每個(gè)等位基因上都有不同的突變。當(dāng)前,確定某一給定基因突變的致病性,或者在具有復(fù)合雜合突變的情況下,確定成對(duì)不同突變的功能影響還較為困難。

基因檢測(cè)是一種無(wú)創(chuàng)、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高的診斷技術(shù),若兩條染色體上均檢測(cè)出ATP7B致病突變即可診斷。此外,基因檢測(cè)還有助于鑒別與Wilson病具有相似表型特征的其他遺傳代謝性疾病,如MDR3缺乏癥。據(jù)已有報(bào)道,Wilson病患者的基因型與表型之間的相關(guān)性尚存有爭(zhēng)議,日益新增的ATP7B突變型也使得兩者的相關(guān)性更為復(fù)雜[17]。因此,目前ATP7B基因檢查主要用于疾病診斷,而不用于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。

基因檢測(cè)雖是Wilson病診斷的一把利器,但不可濫用,以免給患者造成不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)或延誤治療。目前指南普遍推薦ATP7B基因檢測(cè)用于以下情況[3,7-9]:(1)臨床表現(xiàn)和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)法診斷而又高度疑診Wilson病;(2)對(duì)于Wilson病先證者的一級(jí)親屬,基因檢測(cè)有助于早期診斷和評(píng)估治療;(3)鑒別具有相似表型的其他遺傳性疾病。需注意的是,若只發(fā)現(xiàn)1個(gè)突變不能確診Wilson病,未發(fā)現(xiàn)突變也不能排除本病。

4.新興診斷指標(biāo)

(1)相對(duì)交換銅(REC):正常情況下,血清銅約90%與銅藍(lán)蛋白穩(wěn)定結(jié)合(銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅),非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅(亦稱游離銅或生物可交換銅)則占比小,不足5%[8]。REC是血清游離銅與血清總銅的比值[18]。

Wilson病患者表現(xiàn)為血清銅藍(lán)蛋白降低,血清游離銅升高。多數(shù)實(shí)驗(yàn)室采用免疫比濁法測(cè)量血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅,但該方法無(wú)法區(qū)分銅藍(lán)蛋白前體,使得計(jì)算出的血清游離銅低于實(shí)際值[19]。已有研究者利用螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)進(jìn)行了血清游離銅測(cè)量,并報(bào)道當(dāng)REC臨界值設(shè)定為18.5%時(shí),診斷的敏感度和特異度高達(dá)100%[20]。此外,REC也能將Wilson病患者與正常人、雜合突變攜帶者及患有其他慢性肝病的成人和兒童區(qū)分開(kāi)來(lái)[21-22]。因此,REC將有助于確定可能受益于ATP7B突變篩查的患者,也可因減少基因篩查的使用而節(jié)約醫(yī)療成本。但有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)這一指標(biāo)的可靠性。

(2)ATP7B肽:ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP7B肽缺失或水平降低,使其能夠作為Wilson病篩查、診斷標(biāo)志物。在一項(xiàng)納入264例不同基因突變類型的Wilson病患者和150例健康對(duì)照者的大型隊(duì)列研究中,直接測(cè)量干血點(diǎn)中的ATP7B肽濃度的診斷敏感度為91%、特異度為98%;在血清銅藍(lán)蛋白正常(>20 mg/dl)和無(wú)基因檢測(cè)結(jié)果的Wilsom病患者中,ATP7B肽濃度低于診斷臨界值的占比分別為88%、94%[23]。該研究不僅表明ATP7B肽有望成為診斷Wilson病的一種新指標(biāo),還表明ATP7B肽定量和血清銅藍(lán)蛋白的結(jié)合有助于提高診斷準(zhǔn)確性。

此外,通過(guò)干血點(diǎn)檢測(cè)ATP7B肽,有可能重塑Wilson病的篩查方法。借助該方法可在一些初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)有神經(jīng)或精神癥狀的患者進(jìn)行廣泛篩查,也能夠在新生兒中進(jìn)行Wilson病篩查[24]。目前該指標(biāo)尚處于研發(fā)階段,有待驗(yàn)證。

(3)放射性64Cu:64Cu為一種放射性核素,具有理想半衰期和衰變特性,廣泛應(yīng)用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)成像、生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、影像引導(dǎo)治療等領(lǐng)域。

正常情況下,肝細(xì)胞內(nèi)的ATP7B蛋白一方面轉(zhuǎn)運(yùn)銅至反高爾基體網(wǎng)并與銅藍(lán)蛋白前體結(jié)合,形成功能性的全銅藍(lán)蛋白入血,另一方面轉(zhuǎn)運(yùn)銅至膽道隨膽汁排泄[7]。當(dāng)ATP7B基因發(fā)生突變時(shí),Wilson病患者表現(xiàn)為肝臟攝取銅的能力正常,但肝內(nèi)銅與銅藍(lán)蛋白前體結(jié)合障礙,血清全銅藍(lán)蛋白降低、血清游離銅增多。靜脈注射64Gu標(biāo)記的CuCl2后,人們最初利用Wilson病所特有的64Cu與銅藍(lán)蛋白前體結(jié)合障礙可引起血清放射性降低的特征進(jìn)行輔助診斷。而后,有研究者報(bào)道測(cè)量24小時(shí)/2小時(shí)和48小時(shí)/2小時(shí)的血清放射性64Cu比率,用于鑒別ATP7B雙突變(純合/復(fù)合雜合突變)的Wilson病患者與雜合攜帶者時(shí)的準(zhǔn)確性極高(AUC接近1)[25]。近來(lái),有研究者以64Cu為示蹤劑用于PET顯像,能夠?qū)崟r(shí)、動(dòng)態(tài)分析人體肝臟對(duì)Cu離子的攝取和再分配情況,并可對(duì)Wilson病患者肝臟的銅滯留特性進(jìn)行可視化和量化[26];且PET顯像所使用的64CuCl2劑量具有良好的生物安全性和輻射安全性[27]。再者,借助PET顯像能夠可視化肝臟恢復(fù)膽道銅排泄的情況,為基因治療和肝細(xì)胞移植治療提供了療效評(píng)估的有效手段。目前,這種療效評(píng)估價(jià)值已在接受基因治療后的Wilson病動(dòng)物模型上獲得了認(rèn)可[28]。最后,這種可重復(fù)、無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)評(píng)估體內(nèi)銅代謝的方法,對(duì)已存在肝硬化、不適合肝臟穿刺的患者或許是一種值得考慮的診斷手段,對(duì)于僅有基因突變而無(wú)臨床表現(xiàn)的患者,亦可有助于臨床醫(yī)生評(píng)估其治療時(shí)機(jī)。

二、治療進(jìn)展

一旦確診Wilson病,常需終身藥物治療。驅(qū)銅治療是Wilson病治療的核心,同時(shí)輔以對(duì)癥和低銅飲食治療。對(duì)于急性肝衰竭、失代償期肝硬化合并藥物應(yīng)答不佳者,應(yīng)及時(shí)評(píng)估肝移植適應(yīng)證。需指明的是,疾病表型受到遺傳和環(huán)境因素的共同影響,即有突變未必患病,故對(duì)于基因篩查診斷而無(wú)明確器官或系統(tǒng)損傷的人群,是否立即啟動(dòng)抗銅治療,還需要進(jìn)一步研究解答[7]。

目前能夠減少體內(nèi)銅蓄積、實(shí)現(xiàn)銅負(fù)平衡的藥物有兩大類:一類是銅螯合劑,能夠增加尿銅排泄,目前國(guó)內(nèi)外均可及的有D-青霉胺和曲恩汀,國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的螯合劑有二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸;另一類藥物是通過(guò)阻止銅吸收發(fā)揮作用,主要為鋅制劑。治療方案應(yīng)根據(jù)器官損傷情況個(gè)體化實(shí)施,治療目標(biāo)取決于疾病的階段,同時(shí)必須考慮藥物安全性和療效。下面將對(duì)Wilson病的治療新進(jìn)展進(jìn)行介紹[8]。

1.雙膽堿四硫代鉬酸鹽(BTTM)

BTTM是四硫代鉬酸銨(ATTM)的藥劑等效制劑,兩者的體內(nèi)活性成分均為四硫代鉬酸鹽(TTM)。BTTM較ATTM結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物利用度更高,每天只需給藥1次,因而具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。BTTM有望成為Wilson病治療的新策略,尤其是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)病變占主導(dǎo)的病例[29]。在包括28例Wilson病患者治療24周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明,BTTM可顯著降低血清游離銅水平并改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[30]。來(lái)自包含214例Wilson病患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)顯示,BTTM治療48周后血清游離銅降低水平較傳統(tǒng)螯合劑(D-青霉胺、曲恩汀)或鋅劑更為顯著,總體安全性良好,轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見(jiàn)的不良事件(達(dá)14.6%)[29]。BTTM的作用機(jī)制尚不完全清楚。基于64Cu PET/CT的最新臨床研究結(jié)果顯示,BTTM可有效地抑制腸道64Cu攝取,并能將其保留在血液中,減少肝臟、腦組織的銅攝取,但未能增加64Cu的膽汁排泄量[31]。目前,關(guān)于BTTM的長(zhǎng)期使用的療效和安全性尚缺少臨床數(shù)據(jù),該藥物是可擴(kuò)大到所有患者還是僅限于某些亞組,是用于疾病治療的初始階段還是維持治療階段,這些問(wèn)題還需未來(lái)Ⅳ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)澄清[32]。

2.肝移植

大多數(shù)Wilson病患者可通過(guò)藥物治療來(lái)控制疾病進(jìn)展,對(duì)于已進(jìn)展為終末期肝病的患者,肝移植是挽救生命的有效措施。目前,各國(guó)指南均推薦將肝移植治療保留給急性或慢性進(jìn)行性肝衰竭和對(duì)藥物應(yīng)答不佳或不耐受的失代償期肝硬化患者[3,7-9]。未受到疾病影響的雜合突變攜帶者可作為肝移植的活體供體,大量的數(shù)據(jù)也表明肝移植術(shù)后患者的近遠(yuǎn)期生存率和移植物存活率均較高[33-34]。

神經(jīng)性Wilson病作為移植的主要適應(yīng)證存有爭(zhēng)議:一方面是與已有研究結(jié)果相互矛盾;另一方面盡管有數(shù)據(jù)顯示肝移植可能成為嚴(yán)重神經(jīng)型Wilson病患者的挽救措施,但這些研究在研究設(shè)計(jì)、樣本量等方面的不足使其難以成為有力的循證依據(jù)[35-36];再者,關(guān)于神經(jīng)型Wilson病的肝移植治療尚有較多問(wèn)題難以回答,如最佳獲益人群、最佳移植時(shí)期。

3.肝細(xì)胞移植

細(xì)胞治療已成為挽救代謝性肝病的一種替代療法[37]。相比于肝移植,肝細(xì)胞移植更加靈活且創(chuàng)傷小,少量肝細(xì)胞就能有效移除過(guò)剩的銅,已有研究在Wilson病動(dòng)物模型上證實(shí)了細(xì)胞移植的有效性[38]。然而,同種異體肝細(xì)胞移植依然需要抗免疫排斥,此外,移植細(xì)胞的來(lái)源是個(gè)問(wèn)題,新分離的原代肝細(xì)胞會(huì)迅速失去肝臟基因表達(dá)特征,且無(wú)法在體外增殖。近期有兩項(xiàng)研究成果找到了突破口。一種策略是對(duì)Wilson病患者來(lái)源的多能干細(xì)胞進(jìn)行ATP7B基因矯正,再誘導(dǎo)為肝細(xì)胞[39];另一種則是對(duì)自體肝細(xì)胞進(jìn)行重編程使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袕?qiáng)大增殖分化能力的肝祖細(xì)胞,再進(jìn)行ATP7B基因修復(fù)和誘導(dǎo)分化[40]。兩種方法均能使肝細(xì)胞重獲編碼正常ATP7B蛋白的能力,且在動(dòng)物模型上初見(jiàn)成效。目前,尚無(wú)肝細(xì)胞移植治療Wilson病的人體試驗(yàn)報(bào)告。

4.基因治療和基因修復(fù)

治療Wilson病最新穎的方法可能為基因治療,其原理是以病毒為載體,將ATP7B基因靶向?qū)胨拗鞲渭?xì)胞,進(jìn)而使肝細(xì)胞合成正常功能的ATP7B蛋白,恢復(fù)其銅代謝功能。此前,人們已用攜帶ATP7B基因的腺相關(guān)病毒載體(AAV)轉(zhuǎn)染W(wǎng)ilson病小鼠模型,發(fā)現(xiàn)模型鼠的肝臟銅濃度降低,恢復(fù)了糞便中的銅排泄,血清銅藍(lán)蛋白活性和轉(zhuǎn)氨酶水平轉(zhuǎn)為正常,且治療效果持續(xù)了至少1年[41]。目前,使用AAV治療Wilson病的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04884815和NCT04537377),第一批結(jié)果暫未公布[29]。

Wilson病的基因修復(fù)則是借助基因編輯工具,如CRISPR/Cas系統(tǒng),靶向刪除、修復(fù)或替換異常的ATP7B基因,從而恢復(fù)肝細(xì)胞的銅代謝功能。目前,該項(xiàng)技術(shù)尚處于動(dòng)物試驗(yàn)階段,同時(shí)面臨著諸多挑戰(zhàn),如脫靶效應(yīng)、傳遞系統(tǒng)的有效性和安全性、免疫排斥反應(yīng)、倫理爭(zhēng)論等[42]。對(duì)于罕見(jiàn)突變的患者而言,此項(xiàng)技術(shù)的開(kāi)發(fā)成本將會(huì)很高;由于某些類型的突變不適合基因修復(fù),這種治療方法并不適用于所有Wilson病患者[43]。

三、總結(jié)

Wilson病作為一種可采用藥物治療的遺傳代謝性疾病,早期正確診斷和及時(shí)啟動(dòng)治療,可使Wilson病患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量不亞于健康人。然而,Wilson病的臨床表現(xiàn)多樣且缺少特異性,尚無(wú)具有足夠可靠性的單一實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或癥狀體征能夠診斷或排除本病,故及時(shí)、準(zhǔn)確診斷,之于患者和醫(yī)生,是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)?；仡橶ilson病從發(fā)現(xiàn)到治療的百余年歷史,我們?cè)谏飿?biāo)志物和新療法方面都有著令人興奮的進(jìn)展,這些進(jìn)展可能會(huì)在未來(lái)幾年改變Wilson病的現(xiàn)狀。但在迎來(lái)更大希望的曙光前,加強(qiáng)對(duì)Wilson病診斷、治療和多學(xué)科的管理極為重要。此外,在國(guó)家、國(guó)際層面構(gòu)建良好的合作科學(xué)平臺(tái),共享臨床數(shù)據(jù)將推動(dòng)Wilson病在未來(lái)收獲更大的診療突破。