類淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

王 迪 賴夏薇 池宇卿 謝海輝

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東湛江 524023；2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510515

類淋巴系統(tǒng)，主要由血管周圍間隙（perivascular space，PVS）及星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端水通道蛋白組成，其具有清除代謝廢物，維持神經(jīng)系統(tǒng)體液穩(wěn)態(tài)與免疫監(jiān)測功能[1-2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥引起的炎癥反應(yīng)可能會損害類淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致腦內(nèi)的細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)清除減少、液體穩(wěn)態(tài)失衡、神經(jīng)元損傷，引起類淋巴系統(tǒng)內(nèi)液體流動障礙，加重相關(guān)疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、抑郁癥、視神經(jīng)脊髓炎等疾病的發(fā)生、發(fā)展，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確[3-4]。隨著對類淋巴系統(tǒng)的深入研究，對中樞炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)知，目前提出的類淋巴系統(tǒng)內(nèi)靶向給藥，改善其廢物清除速率等治療方案，有望成為新的治療導(dǎo)向?，F(xiàn)基于類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、生理功能及影響因素對中樞炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及潛在的治療方法進(jìn)行綜述。

1 類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能

腦脊液是包裹在人腦周圍的一種清澈的血漿超濾液，長期以來一直被認(rèn)為有助于大腦間質(zhì)液的清除，glymphatic 系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)提出了新的液體流動途徑[5]。glymphatic 系統(tǒng)是一個(gè)具有高度組織性的流體運(yùn)輸系統(tǒng)，通過3 個(gè)步驟完成。首先，腦脊液從蛛網(wǎng)膜下腔通過硬腦膜動脈的PVS 流入大腦；其次，通過動脈周圍的間隙進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，此過程主要受腦脊液壓力與動脈搏動調(diào)節(jié)；最后，腦脊液流經(jīng)基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），在腦實(shí)質(zhì)中與大腦間質(zhì)液混合，從間質(zhì)進(jìn)入特定的靜脈周圍通路，并通過腦膜淋巴管排出，到達(dá)頸部淋巴系統(tǒng)[6-7]。類淋巴系統(tǒng)的主要功能是清除大腦代謝廢物，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)及免疫監(jiān)視。glymphatic系統(tǒng)的功能受睡眠和清醒周期、衰老過程及遺傳因素影響[8]。

2 glymphatic 系統(tǒng)與中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病

2.1 AD

AD 的特征是β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）過量沉積，其前體是淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）[9]。它是遺傳性AD 的主要致病因素，在AD 中，可以觀察到Aβ，以及與過度磷酸化tau 蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)[10]。類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能改變?nèi)缢ダ弦鸬纳硇愿淖冇绊懩X內(nèi)有害蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)速率，AQP4 的缺失影響腦內(nèi)液體流動與AD 的病理、生理機(jī)制密切相關(guān)。

2.1.1 衰老AD 淀粉樣變晚期glymphatic 功能受損，星形膠質(zhì)細(xì)胞病變和淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致腦脊液內(nèi)流減少，影響腦內(nèi)正常液體流動，加重AD 神經(jīng)炎癥反應(yīng)[11]。隨著年齡的增長，類淋巴系統(tǒng)的腦脊液流動減慢，動脈硬化導(dǎo)致動脈搏動性降低，從而導(dǎo)致動脈周圍腦脊液進(jìn)入實(shí)質(zhì)減少，物質(zhì)清除速率降低[2]。此外，由于老年人非快速眼動睡眠時(shí)間短，睡眠結(jié)構(gòu)和深度的中斷影響腦內(nèi)液體流動和蛋白質(zhì)廢物的清除，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率增加和病程加速[12]。隨著年齡的增加，各項(xiàng)生理機(jī)制逐漸衰退，也成為了類淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變的重要因素，反之，通過改善血管彈性、睡眠質(zhì)量、免疫系統(tǒng)等提高類淋巴系統(tǒng)內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)效率也為臨床治療方案的研發(fā)提供了新方向。

2.1.2 AQP4 AQP4 是類淋巴系統(tǒng)的組成結(jié)構(gòu)。在AD 的雙敲擊小鼠模型中，通過插入小鼠-人突變型APP 和人突變型早老蛋白1（presenilin-1，PS1）增強(qiáng)了Aβ 斑塊的形成，與表達(dá)AQP4的APP/PS1 小鼠比較，敲除AQP4 可導(dǎo)致Aβ 的實(shí)質(zhì)清除率降低[13]。AQP4 的缺失導(dǎo)致在星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管足突末端表達(dá)的水通道蛋白的遺傳缺失也會降低glymphatic 功能和Aβ 清除[14]。因此，AQP4 也可能通過對Aβ 的炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)或其他尚未確定的機(jī)制發(fā)揮保護(hù)功能，AQP4 與AD 神經(jīng)病理學(xué)之間的相互作用可能與生物標(biāo)志物或影像學(xué)的早期改變有關(guān)，在AD 過表達(dá)Aβ（APP/PS1）的動物模型中，與久坐不動的動物比較，成年小鼠接觸跑步輪會增加類淋巴系統(tǒng)內(nèi)流，降低細(xì)胞外Aβ 和神經(jīng)炎癥水平，從而提高可塑性和認(rèn)知能力[15]。APP/PS1轉(zhuǎn)基因動物敲除AQP4 后，自主跑輪對空間學(xué)習(xí)記憶的改善作用被抵消[16]。綜上，體育鍛煉對類淋巴系統(tǒng)功能的增強(qiáng)與AQP4極化表達(dá)的增加有關(guān)。改變生活方式因素可以調(diào)節(jié)年輕成年小鼠的類淋巴系統(tǒng)的功能，但對老年大鼠的影響尚不明確，需進(jìn)一步研究探索。因此需要更多的相關(guān)研究了解類淋巴系統(tǒng)和AD 潛在的聯(lián)系。

2.2 重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）

MDD 是一種嚴(yán)重的情緒障礙，其特征是缺乏快感和精力喪失，通常表現(xiàn)為情緒低落和興趣喪失[17]。然而抑郁癥的病理特征為廣泛的神經(jīng)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增加激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥小體如炎癥小體3，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-γ 導(dǎo)致MDD[18]。而glymphatic 系統(tǒng)功能障礙可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，其部分原因是ROS 和炎癥的清除減少及睡眠障礙[19]。因此推測類淋巴系統(tǒng)功能障礙也通過炎癥因子聚集，誘發(fā)中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)而影響MDD 進(jìn)程。最近動物研究表明，在抑郁癥動物模型中AQP4 和星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)清除速率下降[20]；但抗抑郁藥物可通過促進(jìn)AQP4 和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)而緩解癥狀，且治療效果在AQP4 敲除型小鼠中受到抑制[21]。因此，類淋巴系統(tǒng)中的AQP4，及其引起的炎癥反應(yīng)可能是MDD 的1 個(gè)重要因素，但清除ROS 與炎癥因子的具體機(jī)制尚未明確，未來可能通過增加類淋巴系統(tǒng)的清除能力為MDD 治療提供新的方向。單胺是清醒和睡眠的主要神經(jīng)遞質(zhì)，類淋巴系統(tǒng)在睡眠時(shí)異?；钴S，通過去甲腎上腺素釋放可降低類淋巴系統(tǒng)內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)效率，增加有害物質(zhì)積累[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的去甲腎上腺素釋放可以降低AQP4 的極化，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，抑制淋巴系統(tǒng)功能，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[23]。因此，改善腦內(nèi)單胺類物質(zhì)也可通過影響睡眠與覺醒間接影響類淋巴系統(tǒng)功能，但具體機(jī)制尚未明確。MDD 和類淋巴系統(tǒng)的研究局限在動物實(shí)驗(yàn)層面，通過glymphatic 實(shí)現(xiàn)炎癥因子及ROS 的清除，進(jìn)而改善MDD 仍需更多的臨床研究，但對未來MDD 藥物的開發(fā)及給藥方式的革新提供了新思路。

2.3 視神經(jīng)脊髓炎

視神經(jīng)脊髓炎主要的免疫損傷靶點(diǎn)是AQP4，對星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)發(fā)生在PVS，且PVS 和AQP4 是類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分[24]。此外，自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病、Beh?et 的病例報(bào)告中同樣發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大的PVS 中炎癥因子浸潤[25-26]。因此，擴(kuò)大的PVS 中炎癥細(xì)胞因子浸潤與視神經(jīng)脊髓炎等神經(jīng)炎癥相關(guān)性疾病病因相關(guān)，其可能是炎癥因子腦內(nèi)循環(huán)的途徑，有效的干預(yù)擴(kuò)大的PVS 可能成為視神經(jīng)脊髓炎的治療新方法。星形膠質(zhì)細(xì)胞上的抗AQP4 抗體會損害視神經(jīng)脊髓炎中腦脊液從PVS 流入神經(jīng)纖維網(wǎng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廢物和促炎性細(xì)胞因子的清除減少[27]。目前，根據(jù)PVS 內(nèi)液體流動特點(diǎn)，使用沿PVS 彌散張量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指數(shù)可量化評估PVS 內(nèi)水?dāng)U散率[28]。研究證實(shí)，腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時(shí)可造成PVS 通路受阻，出現(xiàn)ALPS 指數(shù)減低。DTI-ALPS 是非侵入性的磁共振成像方法，可用于可視化腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)循環(huán)功能障礙[29-30]。DTI-ALPS 與視神經(jīng)脊髓炎具有一定的相關(guān)性，但是用于診斷疾病的精準(zhǔn)度有待進(jìn)一步研究。因此，glymphatic 系統(tǒng)和擴(kuò)大的PVS 在視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮更重要的作用，DTI-ALPS 可以為探究視神經(jīng)脊髓炎病理生理機(jī)制提供依據(jù)，為脫髓鞘疾病臨床診斷與治療效果提供新的思路。

3 小結(jié)

類淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中起重要作用，通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)液體流動，參與代謝廢物清除，進(jìn)行免疫監(jiān)測等功能影響AD、視神經(jīng)脊髓炎、抑郁癥等疾病的進(jìn)程。類淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)受損及功能紊亂與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但也為臨床治療提供新的方向，目前，通過類淋巴系統(tǒng)內(nèi)靶向給藥在動物模型中被證實(shí)可以通過改善類淋巴系統(tǒng)而延緩疾病進(jìn)程，為相關(guān)藥物走向臨床奠定了良好的基礎(chǔ)。盡管類淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的研究日益增多，但在機(jī)制和治療方面仍處于起步階段，還需更多的研究對類淋巴系統(tǒng)的功能和內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行深入探討，隨著進(jìn)一步對信號通路的研究，未來有望開發(fā)相關(guān)靶向藥物及影像學(xué)診斷指標(biāo)，并應(yīng)用于臨床，為早期疾病防治提供指導(dǎo)依據(jù)。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。