活血化瘀法治療冠心病合并慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

劉 用,肖 狄,葉家奇,潘 熠,康靜璠,張玲霞,張立晶

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種由任何結(jié)構(gòu)性或功能性損害導(dǎo)致心室收縮或充盈障礙,從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1-2]?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2021》[3]指出目前我國心力衰竭(心衰)患者高達(dá)890萬,且這一數(shù)字還隨著人口老年化持續(xù)增長(zhǎng),儼然已成為我國心血管病領(lǐng)域重要的公共衛(wèi)生問題。冠心病是心力衰竭的主要病因,研究顯示45%以上慢性心衰的致病因素為冠心病[4]。積極治療冠心病,改善患者的心功能,增加運(yùn)動(dòng)耐量,一直是我國冠心病合并慢性心衰防治的首要任務(wù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然對(duì)冠心病心衰的發(fā)病機(jī)制有了突破性的認(rèn)識(shí),在治療上也取得了一定的進(jìn)展,但慢性心衰患者的30 d再入院率仍高達(dá)21.7%[5],高病死率和再入院率給社會(huì)、家庭及患者本人帶來了極大的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在治療冠心病心衰方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),能夠從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多機(jī)制、多方位發(fā)揮作用,與西醫(yī)治療相輔相成,共同提高臨床療效,在改善患者心功能、提高生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[6]。現(xiàn)將近年來活血化瘀法治療冠心病合并慢性心力衰的進(jìn)展綜述如下,以期為臨床診療工作提供一定的參考。

1 活血化瘀法治療冠心病心衰的理論依據(jù)

冠心病在中醫(yī)學(xué)中歸于“胸痹”“心痛”的范疇,其主要病機(jī)為“氣虛血瘀”,病性屬本虛標(biāo)實(shí)。血瘀作為“標(biāo)實(shí)”的病機(jī),在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色[7],正如《素問·痹證》云“脈者……澀則心痛”,心脈痹阻,不通則痛。心衰病同樣屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,病機(jī)離不開“虛”“瘀”“水”三字[8]?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云:“元?dú)饧忍?心力不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀”,說明了心衰病氣虛血瘀證的發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)大家陳可冀院士、吳以嶺院士、顏德馨國醫(yī)大師、陳伯鈞教授同樣認(rèn)為血瘀是心衰病的中心病理環(huán)節(jié),氣虛與血瘀貫穿本病的始終[9-12]。因此,筆者認(rèn)為冠心病患者本身具有血瘀的病理基礎(chǔ),而瘀和水二者又可相互影響,水腫可致血瘀,血瘀又可加重水腫,形成惡性循環(huán),正如《金匱要略·水氣病脈證并治》中云“血不利則為水”,故活血化瘀法治療冠心病合并慢性心衰有著巨大的潛力。

2 活血化瘀法治療冠心病心衰的臨床證據(jù)

2.1系統(tǒng)評(píng)價(jià) 韓文博等[13]meta分析中,納入12篇文獻(xiàn),1 031例冠心病心衰患者,研究結(jié)果顯示,與西藥常規(guī)治療相比,加用溫陽活血中藥可顯著改善冠心病心衰患者的心功能(RR = 1.24,95%CI:1.15～1.34),增加左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(MD = 2.65,95%CI:2.03～3.28),提高6 min步行距離(6MWD)(MD=38.37,95%CI:24.97～51.78),且具有較好的安全性。田野等[14]在評(píng)價(jià)芪參益氣滴丸(益氣活血、通脈止痛)治療冠心病心衰有效性和安全性的meta分析中也得出類似結(jié)論,在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上,采用“益氣活血通脈法”可有效提高缺血性心衰患者的LVEF [WMD = 6.55,95%CI(5.35,7.74),P<0.01]及6MWD [WMD=71.37,95%CI(53.28,89.47),P<0.01],并降低患者血漿腦鈉肽(BNP)的水平。雖然針對(duì)心衰的不同階段,對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證型有所不同,治法治則也有所差異,但當(dāng)患者同時(shí)具備心衰癥狀及心臟結(jié)構(gòu)功能異常,甚至治療后癥狀仍不緩解時(shí),病機(jī)仍然以氣虛血瘀為主,主要證型為氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證[15]。從以上包含“活血法”的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中也可看出,針對(duì)冠心病心衰的治療,均達(dá)到較好的療效。

2.2臨床試驗(yàn) 喬利杰等[16]采用益氣活血方及其拆方(益氣方、活血方)治療冠心病心衰(NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí))氣虛血瘀證患者研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,益氣活血組可顯著降低患者中醫(yī)證候積分(P<0.05)、NYHA心功能分級(jí)(P<0.01),并改善能量代謝相關(guān)指標(biāo),提示在西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上,應(yīng)用益氣活血方可顯著提高氣虛血瘀證冠心病心衰患者的臨床療效,改善心功能。周苗等[17]采用小樣本的RCT研究,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用溫陽活血方干預(yù)冠心病心衰患者(NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí))3個(gè)月后發(fā)現(xiàn),觀察組和對(duì)照組LVEF、6MWD、SAQ評(píng)分均較治療前明顯升高,NT-proBNP均較前所有下降,且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。在硬終點(diǎn)方面,1年后隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組因心衰再住院率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。吳貽宏[18]在觀察溫陽益氣活血湯輔助治療冠心病心衰患者(NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí))的研究中也得出類似的結(jié)論,研究結(jié)果表明,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫陽益氣活血湯,其總有效率、心功能及心絞痛改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。綜上所述,活血化瘀法在心衰的各階段治療均有所涉及,且均在臨床上取得較好的療效。

2.3文獻(xiàn)研究 喬利杰等[19]通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),在治療冠心病心衰氣虛血瘀證的臨床組方中,使用頻率最高的前3位單藥分別為黃芪、丹參、川芎,其中藥物分類以補(bǔ)虛藥(31.4%)和活血化瘀藥(28.2%)為主,聚類分析以黃芪、丹參、川芎等組合為主,說明治療冠心病心衰氣虛血瘀證以益氣活血為基本治法。賈秋蕾等[20]基于Citespace軟件對(duì)中藥治療心衰的研究進(jìn)行了可視化分析,研究發(fā)現(xiàn)中心性最高的高頻關(guān)鍵詞是“冠心病”,且益氣活血利水中藥聯(lián)合西藥治療冠心病心衰在臨床中取得較好療效,展示了冠心病——心衰依然是未來的研究熱點(diǎn)。曾麗萍等[21]基于文獻(xiàn)研究,在總結(jié)冠心病心衰“和法”的組方用藥規(guī)律中發(fā)現(xiàn),藥物類別使用最高的為補(bǔ)虛藥(29.4%)和活血化瘀藥(9.9%),且聚類分析中得出“理氣活血化瘀”的藥物組合,如川芎、丹參、當(dāng)歸、白芍。從以上文獻(xiàn)研究中可以看出,活血化瘀法在冠心病心衰中的應(yīng)用較為廣泛,在一定程度上可為中醫(yī)藥治療冠心病心衰提供選方用藥的參考。

3 活血化瘀法治療冠心病心衰的效應(yīng)機(jī)制

3.1調(diào)節(jié)金屬蛋白酶系統(tǒng),重構(gòu)心肌細(xì)胞外基質(zhì)孫曉寧等[22]通過結(jié)扎大鼠冠脈前降支制作心梗后心衰模型,采用益氣活血中藥干預(yù)6周后發(fā)現(xiàn):與空白組相比,模型組大鼠心肌組織中金屬蛋白酶基質(zhì)-1(MMP-1)的mRNA及其蛋白表達(dá)明顯升高,Ⅲ型膠原mRNA及蛋白表達(dá)明顯下調(diào)(P<0.05);而中藥組與模型組相比,其MMP-1的mRNA及蛋白表達(dá)明顯下降,Ⅲ型膠原的mRNA及蛋白表達(dá)明顯升高(P<0.05),且超聲結(jié)果提示,中藥組大鼠相較于模型組LVEF明顯升高,左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑明顯降低(P<0.05)。提示益氣活血中藥可通過調(diào)節(jié)金屬蛋白酶系統(tǒng),具體表現(xiàn)為降低心肌組織中MMP-1的含量,抑制Ⅲ型膠原的過度降解,從而起到保護(hù)心肌組織正常結(jié)構(gòu)、改善心功能的作用。其他相關(guān)研究也得出類似結(jié)論,王振濤等[23]在研究益氣升陷活血方對(duì)心梗后心衰大鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型膠原的影響中發(fā)現(xiàn),益氣升陷活血方能下調(diào)心梗后心衰大鼠心?、?、Ⅲ型膠原的含量。張艷等[24]研究基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)-9(MMP-9)在慢性心衰中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn),益氣活血利水中藥可通過抑制心肌組織中MMP-9的表達(dá),從而達(dá)到抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),改善慢性心衰的目的。馬金等[25]在研究益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心梗后慢性心衰大鼠心室重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能減輕心室重構(gòu),其機(jī)制可能與抑制MMP-1的表達(dá),提高Ⅲ型膠原表達(dá),進(jìn)而減輕甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)相關(guān)。

3.2改善心肌纖維化 邢俊娥等[26]在探究益氣活血方改善心衰大鼠心功能的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與假手術(shù)組比較,模型組大鼠心肌Dvl1蛋白和磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)的表達(dá)升高(P均<0.05); 與模型組比較,益氣活血方低、高劑量組大鼠心肌Dvl1、p-GSK-3β表達(dá)下降(P均<0.05)。而Dvl1過表達(dá)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大[27],GSK-3β活性在心肌纖維化中明顯增強(qiáng)[28]。由此提示,益氣活血方可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路中Dvl1和p-GSK-3β的過表達(dá)來改善心衰早期心肌形態(tài)學(xué)的重構(gòu)和心肌纖維化。劉賢嫻等[29]通過結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支構(gòu)造心梗后心衰模型,采用活血復(fù)方干預(yù)28 d后,HE染色顯示正常對(duì)照組大鼠心肌細(xì)胞排列整齊,纖維走行正常,但模型組心肌纖維走行混亂,纖維斷裂、缺失,心肌損傷嚴(yán)重;與模型組相比,中藥組以上微觀表現(xiàn)均有所改善,心肌纖維走行逐漸有序,纖維重組,且心肌中Klotho蛋白含量增多,與模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究顯示Klotho可通過激活核因子E-2-相關(guān)因子2(Nrf 2)促進(jìn)谷胱甘肽還原酶(GR)的表達(dá),而GR心臟特異性過表達(dá)可延緩心肌纖維化的進(jìn)程[30]。

3.3抑制心肌細(xì)胞凋亡 張海燕等[31]通過結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈法建立心梗后心衰動(dòng)物模型,并隨機(jī)分為模型組、活血益氣組、西藥組,治療4周后通過TUNEL法測(cè)定心肌細(xì)胞凋亡,PCR檢測(cè)凋亡基因Bcl-2和Bax的mRNA水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn):中藥組和西藥組心肌細(xì)胞壞死減少,存在輕微結(jié)締組織增生;中藥組和西藥組Bcl-2 mRNA水平顯著高于模型組,Bax mRNA顯著低于模型組(P<0.05)。提示益氣活血中藥可調(diào)節(jié)心梗后心衰大鼠凋亡基因,促進(jìn)抗凋亡基因的表達(dá),抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而改善心功能。邢俊娥等[32]在研究益氣活血方對(duì)心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),益氣活血方可減少心衰大鼠心肌組織的細(xì)胞凋亡,且與陽性藥物組相比,其細(xì)胞凋亡的陽性反應(yīng)面積更低(P<0.05),提示益氣活血方組在改善心衰大鼠心肌組織細(xì)胞凋亡方面效果優(yōu)于陽性對(duì)照組。

3.4調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的能量代謝 寧鑫等[33]研究了益氣活血復(fù)方對(duì)慢性心衰大鼠心肌Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶及線粒體蛋白的影響,在實(shí)驗(yàn)中通過結(jié)扎冠脈前降支聯(lián)合游泳及饑餓等手段構(gòu)建慢性心衰模型。連續(xù)用藥7周后發(fā)現(xiàn),與正常組比較,模型組心肌Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性和線粒體蛋白濃度顯著降低(P<0.05);與模型組比較,曲美他嗪組、益氣活血復(fù)方組Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性及線粒體蛋白濃度顯著上升(P<0.05)。由此得出結(jié)論,益氣活血復(fù)方可能通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的能量代謝過程來發(fā)揮其治療心衰的作用,具體表現(xiàn)為促進(jìn)心肌細(xì)胞Na+,K+-ATP、Ca2+-ATP酶的活性和提高線粒體蛋白濃度。廖佳丹等[34]通過觀察益氣活血復(fù)方對(duì)心梗后心衰大鼠心肌線粒體肌酸激酶(mit-CK)mRNA及mit-CK蛋白表達(dá)的影響,從能量代謝角度探究了中藥在慢性心衰治療中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表達(dá)均下降,與正常組相比有顯著性差異(P<0.01)。與模型組比較, 益氣活血復(fù)方組mi-CK mRNA及mi-CK蛋白表達(dá)均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此得出結(jié)論,益氣活血復(fù)方可以增加心衰大鼠心肌mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表達(dá)、改善ATP轉(zhuǎn)運(yùn)穿梭效率,起到調(diào)節(jié)心肌能量代謝的作用,達(dá)到治療心衰的目的。

4 小 結(jié)

目前西醫(yī)治療心衰的藥物主要為“新四聯(lián)”藥物,盡管取得不錯(cuò)的效果,但近年來多項(xiàng)研究證明中醫(yī)藥在治療冠心病心衰上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。從以上臨床及基礎(chǔ)研究可以看出,活血化瘀相關(guān)治法在冠心病心衰的治療中應(yīng)用廣泛,且取得較好的療效。但由于冠心病心衰的病機(jī)是“虛”—“瘀”—“水”動(dòng)態(tài)演變的過程,因此單純采用活血化瘀法治療冠心病心衰似乎不太可能,在臨床診療工作中需結(jié)合患者情況,在重視活血化瘀的同時(shí)采取辨證施治。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。