碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌致嚴(yán)重顱內(nèi)感染治療的臨床研究

李慶崗，程 崗，孫君昭，張劍寧，劉如恩，李小勇

（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，北京 100044；2.北京北亞骨科醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 102445；3.解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)部，北京 100039）

碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenemresistant Gram-negative bacilli，CRGNB）廣泛傳播已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。碳青霉烯耐藥腸桿菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、碳青霉素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和碳青霉素耐藥銅綠假單胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）為全球抗生素耐藥細(xì)菌優(yōu)先名單中的嚴(yán)重威脅病原體[1]，中國(guó)抗菌藥物監(jiān)測(cè)網(wǎng)（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）數(shù)據(jù)顯示：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌是中國(guó)各地醫(yī)院臨床分離株中排名前5名的細(xì)菌[2-3]。隨著時(shí)間推移，CRGNB 流行率不斷上升，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（Carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）從2005 年的3%上升到2021 年的23.1%，CRAB 從31.0%上升到71.5%[4]。CRGNB 分離株通常具有廣泛耐藥性（extensively drug resistant，XDR）或泛藥物耐藥性（pandrug resistance，PDR），其抗菌治療選擇有限。這種難以治療的CRGNB 感染導(dǎo)致較高的病死率，最高達(dá)71%[5]。近年來(lái)，一些新型抗菌藥物已被批準(zhǔn)用于臨床治療CRGNB 感染，但在國(guó)內(nèi)新藥的推出有所滯后，限制臨床抗微生物藥物的選擇，并增加有效治療的難度。

顱內(nèi)感染是開(kāi)顱術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一。手術(shù)次數(shù)、腦脊液漏、腦脊液引流、手術(shù)持續(xù)時(shí)間（＞4h）及靜脈竇進(jìn)入是開(kāi)顱術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[6]。非標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，腦脊液滲漏和引流裝置密封性差可能是顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素。特別是在重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU），一旦發(fā)生腦脊液滲漏，細(xì)菌通常由多重耐藥細(xì)菌組成，涉及革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌等[7-10]。持續(xù)有效的引流、敏感抗生素的應(yīng)用和提高個(gè)體免疫力是治療顱內(nèi)感染的重要手段。因此，顱內(nèi)感染的控制取決于持續(xù)有效的引流與敏感合理抗生素的應(yīng)用[11-12]。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2020 年12 月-2023 年3 月54 例神經(jīng)外科術(shù)后繼發(fā)CRGNB 致顱內(nèi)感染病人，病人均有三甲醫(yī)院治療史，且感染控制不佳，臨床資料均完整，主要納入標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性且均為CRGNB，其中同一病人在7d內(nèi)培養(yǎng)出相同病原，視為一株細(xì)菌，不重復(fù)計(jì)數(shù)。細(xì)菌培養(yǎng)均為腦室引流抽取腦脊液，注入到血培養(yǎng)瓶，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。結(jié)果由病原專家和神經(jīng)外科專家根據(jù)病原學(xué)和臨床特征共同判斷，排除污染菌株。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫理批件號(hào)：醫(yī)研倫審2023第003號(hào)）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法： 病人顱內(nèi)感染均明確，治療方案均先行腦室外引流，待腦脊液連續(xù)多次（＞4 次以上）培養(yǎng)陰性，且引流液無(wú)膿液，改為腦室腹壁外引流，繼續(xù)持續(xù)引流及藥物治療。

靜脈滴注及腦室內(nèi)給藥方案。靜脈抗生素選擇依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果：靜脈首選多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素，肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌根據(jù)藥敏試驗(yàn)替加環(huán)素耐藥者，將替加環(huán)素改為頭孢他啶阿維巴坦鈉，靜脈抗感染治療在持續(xù)到腦脊液培養(yǎng)、宏基因組二代基因測(cè)序（Metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）均陰性后可停藥，一般持續(xù)靜脈用藥1～2 個(gè)月，根據(jù)病人具體情況可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間。腦室內(nèi)注射按照多黏菌素藥品說(shuō)明書(shū)，均選擇給予黏菌素5 萬(wàn)U 腦室內(nèi)注射，每日1次，至連續(xù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陰性（連續(xù)培養(yǎng)＞4次），可改為隔日1 次，持續(xù)到腦脊液培養(yǎng)mNGS 均陰性，腦脊液生化常規(guī)檢驗(yàn)（白細(xì)胞、蛋白、糖、氯）恢復(fù)到正常參考值范圍，停止腦室內(nèi)用藥。

1.2.2 觀察指標(biāo)： 收集病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（包括性別、年齡等）、入院診斷、感染細(xì)菌種類、治療轉(zhuǎn)歸，分析顱內(nèi)感染病原體分布及耐藥性狀況和預(yù)后情況等。

1.2.3 感染轉(zhuǎn)歸評(píng)估： ①感染控制：腦脊液連續(xù)培養(yǎng)陰性，腦脊液生化常規(guī)檢驗(yàn)（白細(xì)胞、蛋白下降，糖、氯升高)均恢復(fù)到正常參考值范圍，顱內(nèi)感染治療結(jié)束。②感染好轉(zhuǎn)：腦脊液連續(xù)培養(yǎng)陰性，但腦脊液生化常規(guī)尚未達(dá)到正常范圍，感染治療未結(jié)束而出院。③無(wú)效：感染治療未結(jié)束病人死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS23.0.軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。兩組細(xì)菌感染控制情況的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料（表1～2） 如表1，54 例顱內(nèi)感染病人，全部經(jīng)腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)確診為CRGNB 感染，其中男性40 例（74.07%），女性14 例（25.93%）；平均年齡（42.85±17.40）歲。入院診斷：?jiǎn)渭冿B內(nèi)感染7 例（12.96%），顱內(nèi)感染合并腦積水44 例（81.48%），顱內(nèi)感染合并腦膿腫2例（3.70%），顱內(nèi)感染合并腦室積膿6 例（11.11%）（圖1～2），顱內(nèi)感染合并化膿性腦室炎癥1 例（1.85%）。感染細(xì)菌：鮑曼不動(dòng)桿菌感染29 例（53.70%），（其中1 例合并惡臭假單胞菌感染），肺炎克雷伯菌感染22例（40.74%），銅綠假單胞菌感染2例（3.70%），陰溝腸桿菌1 例（1.85%）。按照治療方案進(jìn)行治療后，腦室內(nèi)積膿在充分引流后消失、感染控制、腦積水緩解（圖3）。

圖1 顱腦CT 示CRGNB 感染加重形成腦室內(nèi)積膿1A、1B 腦室擴(kuò)大，腦室內(nèi)積膿，枕部三角區(qū)可能出現(xiàn)黏連1C、1D 腦室內(nèi)大量積膿，腦脊液與膿液平面形成，腦室黏連堵塞 圖2 膿液情況 2A 引流膿液2B、2C 抽出的膿液 圖3 腦室積膿治療前后對(duì)比3A、3C 治療前3B、3D 治療后

表2 銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.2 感染治療轉(zhuǎn)歸情況 病人經(jīng)治療后感染好轉(zhuǎn)17例（31.48%），感染控制27例（50.00%），無(wú)效10例（18.52%）；有效率為81.48%。病人經(jīng)治療后救治成功率明顯提高。

2.3 不同感染細(xì)菌的轉(zhuǎn)歸的對(duì)比 考慮到肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌為本研究占比最高的兩種感染菌，對(duì)以上兩種感染菌病人的預(yù)后進(jìn)行對(duì)比（表3），兩組病人在感染轉(zhuǎn)歸情況上無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

表3 不同細(xì)菌的感染轉(zhuǎn)歸情況對(duì)比（n，%）

3 討 論

3.1 顱內(nèi)感染的現(xiàn)狀 顱內(nèi)感染多發(fā)生于顱腦外傷、神經(jīng)外科手術(shù)后，主要為細(xì)菌性腦膜炎，這是一種臨床常見(jiàn)的手術(shù)并發(fā)癥[13-14]。一旦發(fā)生顱內(nèi)感染，對(duì)病人預(yù)后產(chǎn)生巨大影響，不僅給家庭及社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且致殘率和病死率高[15-16]。因此，對(duì)各種原因引起的顱內(nèi)感染性疾病，均需要早診斷、早治療，而經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物治療是其治療關(guān)鍵。在制定抗菌藥物方案時(shí)，需要考慮藥物的血腦屏障通透性、致病菌種類及耐藥性等流行病學(xué)特征，同時(shí)還要考慮特殊藥物的不良反應(yīng)情況[17-18]。雖然目前文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)外科術(shù)后感染的主要致病菌仍是以金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽(yáng)性菌，但近年革蘭陰性菌，尤其是革蘭陰性桿菌所占比例不斷增加[19-20]。另一個(gè)明顯的發(fā)展趨勢(shì)是感染細(xì)菌出現(xiàn)多重耐藥菌株的比例不斷增加[21]。這與作者的臨床研究數(shù)據(jù)相符，革蘭陽(yáng)性菌感染病例占多數(shù)，但顱內(nèi)革蘭陰性菌感染病例逐漸增多，多重耐藥菌株最多見(jiàn)。

3.2 顱內(nèi)革蘭陰性桿菌感染情況 目前顱內(nèi)感染病原菌中革蘭陰性桿菌比例增高，且耐藥菌株明顯增多，這是神經(jīng)外科術(shù)后繼發(fā)院內(nèi)感染的主要細(xì)菌[22]。治療CRGNB 引起的顱內(nèi)感染，對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，因細(xì)菌多重耐藥性導(dǎo)致缺乏對(duì)這些細(xì)菌有活性的抗生素，既往常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性藥物療效可能較差，導(dǎo)致感染病情延誤，最后病死率很高[21，23]。盡管這些感染的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增加，但由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的高質(zhì)量證據(jù)，對(duì)于最合適的治療策略尚未達(dá)成共識(shí)[24]。CRGNB導(dǎo)致的嚴(yán)重顱內(nèi)感染呈現(xiàn)多重耐藥，鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌感染多見(jiàn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎、合理地使用抗生素，密切關(guān)注CRGNB 的發(fā)展，一旦出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，將出現(xiàn)感染加重，甚至腦室內(nèi)積膿，進(jìn)而導(dǎo)致腦室內(nèi)黏連，為后續(xù)治療帶來(lái)極大困難，嚴(yán)重者多數(shù)會(huì)造成死亡[25]。文獻(xiàn)報(bào)道腦室腹壁長(zhǎng)時(shí)程外引流治療感染性腦積水有較好的持續(xù)引流效果，減少炎性腦脊液損害腦組織[12]。針對(duì)更復(fù)雜的CRGNB 顱內(nèi)感染，本回顧性研究提出：應(yīng)積極采取有效的靜脈抗生素治療方案，同時(shí)聯(lián)合腦室內(nèi)注射抗生素治療，且持續(xù)有效的腦室腹壁外治療措施不可缺少，通過(guò)綜合治療方案來(lái)控制細(xì)菌感染，提高病人預(yù)后和生存率。腦室腹壁外持續(xù)引流，可降低炎性腦脊液引起的腦神經(jīng)繼發(fā)損害，降低腦室內(nèi)細(xì)菌載量，有利于控制感染，治療更有優(yōu)勢(shì)。

3.3 治療方案及結(jié)果分析 本研究通過(guò)回顧性分析54 例CRGNB 顱內(nèi)感染病例資料，病人均為神經(jīng)外科術(shù)后出現(xiàn)不同程度和不同種類的細(xì)菌感染，其中鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，達(dá)到53.70%和40.74%，是本研究最常見(jiàn)的感染菌。考慮目前臨床抗感染手段有限，同時(shí)考慮到顱內(nèi)感染的難治性，因此均采用綜合治療手段；先行腦室外引流，通過(guò)靜脈及腦室內(nèi)使用抗生素藥物控制感染，繼續(xù)持續(xù)腦脊液長(zhǎng)程引流治療。當(dāng)腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)連續(xù)多次（＞4 次以上）均為陰性且引流腦脊液無(wú)膿性，改為腦室腹壁外引流，繼續(xù)持續(xù)腦脊液引流及藥物治療，直至腦脊液生化、常規(guī)化驗(yàn)（白細(xì)胞、蛋白、糖、氯）恢復(fù)到正常參考值范圍。繼而行腦室腹腔分流術(shù)。根據(jù)2021年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)神經(jīng)外科細(xì)菌耐藥報(bào)告結(jié)果顯示：肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率最高超過(guò)17.2%，而鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率平均為66.5%[2]。

本研究中鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，且培養(yǎng)檢測(cè)出的細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類均耐藥，因此選擇靜脈滴注方案為多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素，若藥敏提示替加環(huán)素耐藥者，將替加環(huán)素更換為頭孢他啶阿維巴坦鈉；腦室內(nèi)用藥方案均選擇給予黏菌素5 萬(wàn)U 腦室內(nèi)注射，每日1 次，至連續(xù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陰性（連續(xù)培養(yǎng)＞4 次），可改為隔日1次；聯(lián)合腦脊液持續(xù)引流的綜合治療方案，主要是考慮CRGNB 的抗生素組合之間存在協(xié)同作用，對(duì)多重耐藥或泛耐藥菌的聯(lián)合作用更強(qiáng)，有利于提高病人的抗感染治療效果。本研究中54例病人中好轉(zhuǎn)17 例，感染得到控制27 例，有效率為81.48%；總體療效較好，對(duì)比文獻(xiàn)數(shù)據(jù)病死率明顯下降[5]。同時(shí)研究中對(duì)感染率最高的鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌病人的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組病人在感染治療情況上對(duì)比，無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3.4 總結(jié)與展望 在針對(duì)神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)繼發(fā)CRGNB 感染的治療時(shí)，應(yīng)選擇綜合治療方案。在進(jìn)行積極靜脈抗感染治療時(shí)，需聯(lián)合腦室內(nèi)用藥，同時(shí)充分有效的引流手段是治療關(guān)鍵部分之一，通過(guò)聯(lián)合治療方法，從而提高臨床救治成功率。

本研究通過(guò)回顧性分析CRGNB 病例資料，可為此類病人的臨床治療提供一定參考依據(jù)。考慮到病人例數(shù)不多，研究結(jié)果可能存在一定偏移，加上每個(gè)病人的治療方案、基線特征不盡相同，且未能設(shè)置對(duì)照組，后期考慮增加樣本量，設(shè)計(jì)大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究，以及通過(guò)細(xì)菌耐藥基因檢測(cè)，繼續(xù)探究針對(duì)CRGNB 致顱內(nèi)感染的治療與臨床研究，得出更可靠的科學(xué)依據(jù)。