基于德爾菲法構(gòu)建口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引

張新梅 余楊 路虹 彭晶 廖景睿 匡劍英 楊眉

Construction of oral cytotoxic drug delivery guidelines based on the Delphi method

ZHANG Xinmei，YU Yang，LU Hong，PENG Jing，LIAO Jingrui，KUANG Jianying，YANG MeiNational Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital & Shenzhen Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Guangdong 518116 ChinaCorresponding Author LU Hong，E-mail：luhong862525@sina.com

Keywords ?cytotoxic drugs;oral administration;medication guidelines;Delphi method;nursing

摘要 目的： 構(gòu)建口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引，規(guī)范臨床口服細(xì)胞毒性藥物給藥全流程，減少給藥錯(cuò)誤發(fā)生，保障用藥安全。 方法： 由深圳市某三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院多學(xué)科團(tuán)隊(duì)撰寫口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引初稿，形成專家咨詢問卷，對(duì)全國臨床、護(hù)理、藥學(xué)領(lǐng)域15名專家進(jìn)行2輪專家咨詢，運(yùn)用德爾菲法對(duì)其進(jìn)行論證。 結(jié)果： 構(gòu)建包括醫(yī)囑開具、醫(yī)囑審核、藥品儲(chǔ)存、藥物調(diào)劑、藥房發(fā)藥與病區(qū)接收、病區(qū)藥品發(fā)放、門診藥品發(fā)放、用藥后觀察、藥物回收與病人教育10個(gè)環(huán)節(jié)，共31個(gè)條目的給藥全流程。2輪專家咨詢積極系數(shù)均為100％，權(quán)威系數(shù)分別為0.917和0.934。 結(jié)論： 基于德爾菲法構(gòu)建口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引，符合科學(xué)性與可操作性原則，對(duì)規(guī)范口服用藥安全具有積極意義。

關(guān)鍵詞 ?細(xì)胞毒性藥物；口服給藥；給藥指引；德爾菲法；護(hù)理

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.016

在抗腫瘤治療中，藥物治療是主要手段之一，隨著藥物治療的發(fā)展，越來越多的抗腫瘤藥物用于臨床，一半以上癌癥病人使用口服細(xì)胞毒性藥物，用于治療多種處于不同疾病階段的癌癥，細(xì)胞毒性藥物的口服劑型因其給藥的簡便性、無創(chuàng)性及可居家使用性，被越來越多地應(yīng)用于抗腫瘤治療中 ?［1-3］ 。盡管優(yōu)勢眾多，但也存在用藥安全問題。從醫(yī)生開具處方到病人用藥的全程，每個(gè)環(huán)節(jié)都關(guān)乎用藥安全。醫(yī)生的診斷、處方開具、藥品配送及病人用藥，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的失誤都可能對(duì)病人造成不良影響 ?［4-6］ ，甚至危及其生命 ?［7］ 。為保障口服化療的正常進(jìn)行，國外設(shè)計(jì)了口服化療給藥實(shí)踐指南 ?［8-9］ ，這些實(shí)踐指南能有效實(shí)施的原因是國外強(qiáng)大的分級(jí)診療制度以及完善的社區(qū)服務(wù)，這和我國的醫(yī)療護(hù)理結(jié)構(gòu)有著極大的差異，也導(dǎo)致了國外的實(shí)踐指南在國內(nèi)使用困難的情況。在國內(nèi)，口服細(xì)胞毒性藥物用藥安全形勢不容樂觀 ?［10-11］ ，相關(guān)研究較少且多集 中于居家口服化療癌癥病人自我管理 ?［12］ 方面，缺乏對(duì)細(xì)胞毒性藥物口服給藥全流程的研究?；诖?，本課題組運(yùn)用德爾菲法，構(gòu)建口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引，為口服細(xì)胞毒性藥物安全的規(guī)范化管理及質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 成立課題研究小組

研究小組由10名成員組成，工作年限為2～28年；2名從事護(hù)理管理工作，6名從事臨床護(hù)理工作；2名小組成員具有指標(biāo)構(gòu)建的研究經(jīng)驗(yàn)。另外，邀請(qǐng)了2名藥師和1名醫(yī)生作為本研究的顧問專家，3名顧問專家均具有碩士學(xué)位，5年以上工作經(jīng)驗(yàn)。

1.2 初步擬定腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引框架

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法， 以“oral chemotherapy”“neoplasms”“cytotoxic drug”“procedure” 為關(guān)鍵詞檢索PubMed、OVID、EMbase、the Cochrane Library；以“口服化療”“腫瘤”“細(xì)胞毒性藥物”“流程”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。根據(jù)文獻(xiàn)資料、理論分析和訪談內(nèi)容，初步擬定一級(jí)指標(biāo)9個(gè)、二級(jí)指標(biāo)18個(gè)、三級(jí)指標(biāo)31個(gè)。

1.3 編制第1輪專家函詢問卷

根據(jù)初步擬定的指引流程編制第1輪專家函詢問卷。問卷包括問卷說明、問卷主體、專家基本情況3個(gè)部分。問卷主體包括9個(gè)一級(jí)指標(biāo)、18個(gè)二級(jí)指標(biāo)、31個(gè)三級(jí)指標(biāo)，均采用“同意”“修改后同意”及“不同意”讓函詢專家選擇，要求專家選擇“不同意”時(shí)在修改意見欄和補(bǔ)充指標(biāo)欄填寫理由。第2輪專家函詢的內(nèi)容根據(jù)第1輪專家函詢的結(jié)果確定，第2輪特別關(guān)注一級(jí)和二級(jí)指標(biāo)的重要性評(píng)價(jià)。采用Likert 5級(jí)評(píng)分，從“很不重要”到“很重要”分別賦值1～5分，設(shè)有修改和補(bǔ)充指標(biāo)欄。同時(shí)，自設(shè)問卷調(diào)查專家的一般情況（如性別、年齡、工作年限等）和對(duì)本調(diào)查的熟悉程度及其判斷依據(jù)。

1.4 遴選函詢專家

遴選北京、上海、廣東、山東、江蘇5個(gè)省/直轄市的三級(jí)甲等醫(yī)院的專家。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）在相關(guān)領(lǐng)域有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)；2）中級(jí)及 以上職稱；3）本科及以上學(xué)歷，積極參與本研究。共遴選15名專家。年齡35～ 61（47.87±8.21）歲；工作年限5～41（24.53±10.41）年；學(xué)歷：博士3名（20.0%），碩士7名（46.7%），本科5名（33.3%）；職稱：中級(jí)2名（13.3%），副高級(jí)及以上13名（86.7%）。見表1。

1.5 專家函詢

本研究通過電子郵件進(jìn)行了2輪專家咨詢，要求專家2周內(nèi)回復(fù)。研究小組匯總專家的意見、建議和評(píng)分，排除重要性評(píng)分＜3.5分、變異系數(shù)（CV）＞0.25的指標(biāo)；并通過文獻(xiàn)分析和專家小組討論修改評(píng)估指標(biāo)，2輪專家咨詢過后，專家意見基本趨于一致，函詢結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，雙人錄入并核查數(shù)據(jù)。問卷回收率反映專家積極程度；Cr表示專家權(quán)威性；CV和肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)（W）表示專家意見協(xié)調(diào)程度。以 P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 專家積極程度

2輪各發(fā)放15份問卷，全部回收，均有效，有效回收率為100%。第1輪11名專家提出修改意見，意見率為73.33%；第2輪10名專家提出修改意見，意見率66.67%。

2.2 專家權(quán)威程度與意見協(xié)調(diào)程度

專家的權(quán)威和意見協(xié)調(diào)對(duì)研究質(zhì)量和可信度至關(guān)重要。函詢專家的Cr>0.90，說明本研究所邀請(qǐng)的專家權(quán)威性較高，咨詢結(jié)果較可靠。本研究中，2輪專家熟悉程度系數(shù)（Cs）分別為0.847和0.947，判斷依據(jù)系數(shù)（Ca）分別為0.978和0.930，表示判斷 充分合理。綜合得出，專家權(quán)威程度系數(shù)（Cr）分別為0.913和0.939。 本研究的肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)為0.096（ P ＜0.05），說明函詢專家對(duì)指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果具有一致性。

2.3 專家函詢修改意見

根據(jù)重要性評(píng)分＜3.5分、CV＞0.25刪除指標(biāo)。第1輪專家咨詢后修改1個(gè)一級(jí)指標(biāo)，新增1個(gè)二級(jí)指標(biāo)，修改8個(gè)二級(jí)指標(biāo)，修改7個(gè)三級(jí)指標(biāo)。第2輪專家咨詢后新增1個(gè)一級(jí)指標(biāo)，刪除1個(gè)二級(jí)指標(biāo)，增加2個(gè)二級(jí)指標(biāo)，修改2個(gè)二級(jí)指標(biāo)，修改5個(gè)三級(jí)指標(biāo)。最終確定的腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引流程包括10個(gè)一級(jí)指標(biāo)、20個(gè)二級(jí)指標(biāo)、31個(gè)三級(jí)指標(biāo)。見表2。

3 討論

3.1 構(gòu)建的口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引流程的科學(xué)性和可靠性

構(gòu)建的腫瘤病人細(xì)胞毒性藥物口服給藥流程具有可靠性，2輪專家函詢均發(fā)放咨詢問卷15份，回收15份，回收率100％，2輪專家函詢 均給予建議和指導(dǎo)，表明專家積極投入。本研究中2輪函詢的Cr均超過0.8 ，顯示出專家的權(quán)威性。函詢專家在醫(yī)療、護(hù)理、藥學(xué)等領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富，理論知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，職稱及學(xué)歷較高。本研究選取了5個(gè)省及直轄市三級(jí)甲等醫(yī)院的專家進(jìn)行咨詢，有較好的代表性。本課題組成員涵蓋了臨床醫(yī)生、臨床藥師、臨床護(hù)理人員，基于臨床實(shí)踐，建立給藥指引，覆蓋了給藥全流程的各個(gè)環(huán)節(jié)，并驗(yàn)證于臨床工作中，具有可行性。給藥流程建立有充分的理論依據(jù)，各條目的篩選遵循篩選標(biāo)準(zhǔn)，具有科學(xué) 價(jià)值 。

3.2 腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥流程的特點(diǎn)

3.2.1 口服細(xì)胞毒性藥物給藥的全環(huán)節(jié)安全管理

Magrabi等 ?［13］ 報(bào)道在使用電子處方的住院部，其醫(yī)囑的平均錯(cuò)誤率仍有1.5％～2.6％。Cho等 ?［14］ 研究顯示，超過一半的處方存在錯(cuò)誤，盡管其中有93％的錯(cuò)誤處方被護(hù)士攔截，但是仍然有7％的錯(cuò)誤醫(yī)囑（其中約4％為口頭醫(yī)囑）執(zhí)行在病人身上。國內(nèi)口服細(xì)胞毒性藥物管理存在高危藥品管理制度不健全、口服化療藥質(zhì)量監(jiān)管松懈、化療藥發(fā)放流程不合理、健康宣教不到位等問題。由于各種不同原因?qū)е伦≡翰∪丝诜?xì)胞毒性藥物的發(fā)放環(huán)節(jié)存在漏洞，病人容易漏服、錯(cuò)服以及很難正確識(shí)別口服化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)等 ?［15］ 。本研究在對(duì)于口服細(xì)胞毒性藥物全流程管理中，以安全為第一要素，從藥物開具、 審方、擺放、取藥、發(fā)藥、居家保存等都作出了明確的細(xì)節(jié)要求，并通過2輪專家認(rèn)可，為確保病人服藥的安全性提供了有力保障。

3.2.2 口服細(xì)胞毒性藥物給藥的全方位職業(yè)防護(hù)

目前，關(guān)于細(xì)胞毒性藥物靜脈給藥的危害及職業(yè)防護(hù)的文獻(xiàn) ?［16］ 較多，而關(guān)于口服細(xì)胞毒性藥物所帶來的危害及防護(hù)知識(shí)相對(duì)匱乏，國家相關(guān)的醫(yī)療廢物管理部門也暫未出臺(tái)口服細(xì)胞毒性藥物管理規(guī)范 ?［11］ 。本研究關(guān)注口服細(xì)胞毒性藥物發(fā)放過程中工作人員職業(yè)暴露環(huán)節(jié)和公眾暴露環(huán)節(jié)，針對(duì)藥學(xué)部藥品發(fā)放時(shí)、護(hù)理人員給藥時(shí)、病人服藥時(shí)，以及居家服藥等多環(huán)節(jié)的防護(hù)等做出詳細(xì)指導(dǎo)，并循證建立初步的口服細(xì)胞毒性藥物使用職業(yè)防護(hù)指引、廢藥的回收機(jī)制。設(shè)計(jì)了專用于細(xì)胞毒性口服藥病人使用的藥袋，規(guī)避居家使用時(shí)兒童誤接觸和廢棄藥物的環(huán)境污染等方面的不良影響，具有較好的推廣和示范意義。

3.2.3 口服細(xì)胞毒性藥物給藥的全過程病人教育

口服細(xì)胞毒性藥物雖然優(yōu)勢眾多，但在臨床使用過程中仍暴露出諸多弊端，最突出之處為，由于口服化療藥持續(xù)時(shí)間長，決定了大部分的口服化療藥均需居家完成，在脫離了醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)管和指導(dǎo)后，病人的用藥依從性以及廢藥回收成為口服細(xì)胞毒性藥物的最 大短 板。在國內(nèi)，研究顯示口服化療依從率均不超過61.2% ?［17］ 。國外研究顯示，依從性差的腫瘤病人人群，其總體生存比依從性好的人群差，且不規(guī)律的服藥有可能刺激引發(fā)腫瘤的進(jìn)展 ?［18］ 。病人的健康教育是影響口服細(xì)胞毒性藥物用藥安全的重要因素之一 ?［19］ 。2013年，美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)和腫瘤護(hù)理協(xié)會(huì)更新的《化療安全管理標(biāo)準(zhǔn)》中指出，健康教育內(nèi)容的內(nèi)容包括藥物的儲(chǔ)存、處理、準(zhǔn)備、給藥和處置 ?［20-21］ 、癌癥治療和藥物支持性護(hù)理或相關(guān)措施、藥物或食物間的相互作用以及漏服后的處理方法 ?［22］ 。本研究的指標(biāo)包括健康教育和用藥后觀察，給予病人全程的、全方位的口服用藥指導(dǎo)和教育，包括合適的教育時(shí)機(jī)：在病人商討方案時(shí)、確定方案時(shí)、發(fā)放藥物時(shí)、出院時(shí)、居家時(shí)等進(jìn)行健康教育；采用服藥卡、服藥包、宣傳手冊(cè)、健康教育處方等方法；對(duì)病人和家屬提供一對(duì)一在院教育、微信群、QQ群線上教育和咨詢、集體患教會(huì)等方式，集束化為細(xì)胞毒性口服藥治療病人提供健康教育。

綜上所述，建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理口服細(xì)胞毒性藥物已成為未來的發(fā)展趨勢，國內(nèi)的相關(guān)研究樣本量較少 ?［23］ ，且多集中于居家口服化療藥自我管理方面，缺乏對(duì)細(xì)胞毒性藥物口服給藥發(fā)放流程的研究。本研究基于德爾菲法構(gòu)建了腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥流程，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)的疏漏進(jìn)行分析，加強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物安全管理，從醫(yī)院到科室設(shè)立各層級(jí)的檢查小組和督導(dǎo)人員，從臨床醫(yī)囑管理、藥學(xué)部管理、護(hù)理給藥環(huán)節(jié)、病人健康教育、居家服藥安全、職業(yè)防護(hù)等全流程，構(gòu)建科學(xué)的給藥指引，給予病人全程的、全方位的口服用藥指導(dǎo)，力爭在每個(gè)環(huán)節(jié)、每個(gè)關(guān)卡保證規(guī)范口服細(xì)胞毒性藥物使用安全，減少給藥錯(cuò)誤，保障病人用藥安全。同時(shí)，循證建立口服細(xì)胞毒性藥物使用職業(yè)防護(hù)指引、廢藥的回收機(jī)制等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，明確了口服細(xì)胞毒性藥物管理關(guān)鍵要素。

3.3 構(gòu)建腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥流程的 意義

口服細(xì)胞毒性藥物作為抗腫瘤治療的重要組成部分，與抗腫瘤治療的效果息息相關(guān)。為了保障病人口服細(xì)胞毒性藥物正常進(jìn)行，國外設(shè)計(jì)了口服化療給藥實(shí)踐指南主要實(shí)施場所是社區(qū)乃至病人家中，實(shí)施主體是社區(qū)醫(yī)生、家庭醫(yī)生以及社區(qū)志愿者，其實(shí)施基礎(chǔ)是國外強(qiáng)大的分級(jí)診療制度以及完善的社區(qū)服務(wù)，這和我國的醫(yī)療護(hù)理結(jié)構(gòu)有著極大的差異，也導(dǎo)致了國外的實(shí)踐指南在國內(nèi)使用的困難。依據(jù)腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物管理的現(xiàn)狀、職業(yè)安全管理等發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外尚無完善成熟的給藥指引。本研究基于我國龐大的口服細(xì)胞毒性藥物的腫瘤病人對(duì)全方位口服用藥指引的需求，構(gòu)建相對(duì)完善的腫瘤病人口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引，并建立與之匹配的、科學(xué)的給藥指引評(píng)價(jià)體系。有利于腫瘤病人享受到更便捷、更安全、更全面的全程用藥指導(dǎo)和護(hù)理，提高腫瘤病人的治療依從性和抗腫瘤治療的完成度，一定程度上有利于提高病人的生存和生存質(zhì)量。同時(shí)，關(guān)注口服細(xì)胞毒性藥物使用過程中工作人員職業(yè)暴露環(huán)節(jié)和公眾暴露環(huán)節(jié)，循證建立初步口服細(xì)胞毒性藥物使用職業(yè)防護(hù)指引、廢藥的回收機(jī)制。本研究的實(shí)施，填補(bǔ)行業(yè)內(nèi)特殊用藥指引中關(guān)于口服細(xì)胞毒性藥物給藥指引的空白，有著深遠(yuǎn)的研究意義和前景。綜合而言對(duì)病人、醫(yī)護(hù)以及社會(huì)提供更高規(guī)格的安全保護(hù)。本指引對(duì)于口服細(xì)胞毒性藥物的全環(huán)節(jié)安全管理、全方面職業(yè)防護(hù)、全過程病人教育有先進(jìn)性和指導(dǎo)意義。

3.4 局限性與不足

本研究核心目標(biāo)是構(gòu)建科學(xué)的給藥指引和評(píng)價(jià)體系，同時(shí)關(guān)注職業(yè)防護(hù)及公眾暴露環(huán)節(jié)，為病人、醫(yī)護(hù)以及社會(huì)提供更高規(guī)格的安全保護(hù)。但在研究過程中，未關(guān)注病人居家服用藥物依從性，口服細(xì)胞毒性藥物是個(gè)長期服藥過程，居家服用時(shí)，脫離了醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)管和指導(dǎo)后，病人依從性成為最大的短板。接下來需加強(qiáng)關(guān)注腫瘤病人居家服藥依從性；同時(shí)因課題設(shè)置原因，邀請(qǐng)的專家小組成員及函詢專家樣本量較少，故本研究成果是否適用于全國范圍，還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，本研究成果在臨床使用樣本量還較小，實(shí)際應(yīng)用效果還有待臨床使用過程中進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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（收稿日期：2023-09-19；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯 賈小越）