非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷的影響因素及對(duì)健康結(jié)局影響的研究進(jìn)展

梁聰 蒲玉翠 張佩 陳小愛(ài) 廖姿藝 王蓉

Research progress of influencing factors of allostatic load and its impact on health outcomes

LIANG Cong，PU Yucui，ZHANG Pei，CHEN Xiaoai，LIAO Ziyi，WANG RongSchool of Nursing，University of South China，Hunan 421001 ChinaCorresponding Author WANG Rong，E-mail：wwrr77@163.com

Keywords ?allostatic load;measurement tools;influencing factors;health outcomes;review

摘要 ?綜述國(guó)內(nèi)外關(guān)于非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷的概念、測(cè)量工具、影響因素及對(duì)健康結(jié)局的影響，以期為我國(guó)開(kāi)展相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 ?非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷；測(cè)量工具；影響因素；健康結(jié)局；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.012

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的快速發(fā)展，人們的生活節(jié)奏明顯加快，伴隨著后疫情時(shí)代各種應(yīng)激源的不斷出現(xiàn)，人們面臨著高負(fù)荷的壓力，其心理健康問(wèn)題日益凸顯，從而引發(fā)了一系列的社會(huì)心理問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激反應(yīng)是非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷（allostatic load，AL）的最佳體現(xiàn)。AL ?［1］ 是指應(yīng)激性生活事件和慢性應(yīng)激的累計(jì)負(fù)擔(dān)造成機(jī)體生理系統(tǒng)紊亂，用于量化生命過(guò)程中的應(yīng)激因素造成的生理失調(diào)，主要反映人體多項(xiàng)生理系統(tǒng)受到壓力應(yīng)激感受的累計(jì)影響，可作為人體健康、功能紊亂以及傷殘等生理失調(diào)的早期預(yù)兆。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的AL狀態(tài)與人體的不良健康結(jié)局密切相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。因此，本研究通過(guò)對(duì)AL的概念、測(cè)量工具、影響因素及AL對(duì)健康結(jié)局的影響進(jìn)行綜述，并提出對(duì)AL研究的思考與建議，為進(jìn)一步開(kāi)展AL的相關(guān)研究，早期識(shí)別其保護(hù)因素，制定相應(yīng)的干預(yù)措施，促進(jìn)人群的整體健康提供參考。

1 ?AL的相關(guān)概念

神經(jīng)生物學(xué)家Sterling和流行病學(xué)家Eyer于1988年提出了非穩(wěn)態(tài)（allostatic）的概念，描述動(dòng)態(tài)的、 多方面的過(guò)程，通過(guò)重新調(diào)整穩(wěn)態(tài)參數(shù)以適應(yīng)環(huán)境需求來(lái)維持生理穩(wěn)定。AL的概念由Mc Ewen等 ?［2］ 于1993年首次提出，是指長(zhǎng)期暴露于慢性應(yīng)激和生活事件下所產(chǎn)生的累積性生理磨損，涉及不同的生理系統(tǒng)在不同程度活動(dòng)中的相互作用，當(dāng)其超過(guò)個(gè)人的應(yīng)對(duì)能力時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)AL水平升高。AL升高在健康人群 ?［3］ 、普通人群 ?［4］ 和各種疾病病人 ?［5-7］ 中都會(huì)出現(xiàn)，可作為人體健康風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，近年來(lái)AL作為應(yīng)激研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題被諸多學(xué)者關(guān)注。

2 AL的測(cè)量方法

目前，AL的測(cè)量方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有研究常使用的測(cè)量方法主要包括2種。其中，采用生物標(biāo)志物高風(fēng)險(xiǎn)四分位數(shù)的總和是最常見(jiàn)的測(cè)量方法 ?［8-10］ 。生物標(biāo)志物指標(biāo)主要涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝、免疫和心血管系統(tǒng)等。目前，納入評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)志物尚未統(tǒng)一。研究發(fā)現(xiàn)，心率、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和C反應(yīng)蛋白是最常用的生物標(biāo)志物 ?［8］ 。Cathal等 ?［11］ 通過(guò)對(duì)多隊(duì)列、多系統(tǒng)及廣泛的生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、靜息心率、高密度脂蛋白、腰臀比和糖化血紅蛋白這5項(xiàng)生物標(biāo)志物可作為核心標(biāo)志物將AL這一概念具體化，可有效測(cè)量非負(fù)荷穩(wěn)態(tài)水平。每個(gè)生物標(biāo)志物根據(jù)四分位數(shù)風(fēng)險(xiǎn)截點(diǎn)被分為0或1，處于高風(fēng)險(xiǎn)的賦值為1分，低風(fēng)險(xiǎn)的賦值為0分，將生物標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)得分相加得到AL指數(shù)。但在不同研究中的分組不同 ?［10，12］ ，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)其得分范圍從0（最低）到最高分將其分為低水平組、中水平組和高水平組。另外，F(xiàn)ava等 ?［13］ 基于心身醫(yī)學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)（diagnostic criteria for psychosomatic research，DCPR）制定了AL臨床診斷量表。該診斷量表分為25個(gè)條目，通過(guò)主觀的評(píng)估方式綜合評(píng)估生活事件、環(huán)境因素等對(duì)疾病的影響，包括近期生活事件、慢性應(yīng)激、環(huán)境控制、睡眠、軀體化癥狀和心理困擾等方面綜合反映AL水平 ?［14］ 。目前，現(xiàn)有研究中多采用一種方法進(jìn)行評(píng)估，未來(lái)可考慮采用包括生物標(biāo)志物和臨床標(biāo)準(zhǔn)的綜合方法評(píng)估個(gè)體的AL水平，以提高評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

3 AL的影響因素

AL受到多個(gè)因素的影響，主要包括一般人口學(xué)資料、生活經(jīng)歷及健康行為方式、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境因素等。其中，保護(hù)性因素可以幫助個(gè)體對(duì) 應(yīng)激源作出積極反應(yīng)，提高機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激源的能力，從而降低AL水平。

3.1 一般人口學(xué)資料

年齡增長(zhǎng)與較高的AL水平有相關(guān)性 ?［15-16］ 。AL與老年人認(rèn)知能力和身體機(jī)能的下降有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了對(duì)老年人日常生活應(yīng)激事件進(jìn)行干預(yù)的必要性。長(zhǎng)期暴露于應(yīng)激因素下導(dǎo)致健康受損，而在不同種族間的研究結(jié)論不一致。研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)人群中黑種人和拉美裔人的AL水平尤為嚴(yán)重 ?［17］ 。高等教育是健康的社會(huì)決定因素。研究發(fā)現(xiàn)，擁有更高教育程度的人非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷水平更低 ?［18］ 。此外，一項(xiàng)針對(duì)60歲及以上參與者的研究數(shù)據(jù)顯示，在對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，AL水平的增加與視力惡化之間密切相關(guān)，且AL在視力惡化與死亡發(fā)生之間起中介作用。因此，要更加關(guān)注老年人日常生活應(yīng)激事件，及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行必要的干預(yù)，并確保少數(shù)種族/族裔和移民獲得最佳健康的機(jī)會(huì)。

3.2 生活經(jīng)歷及健康行為方式

從生命歷程角度出發(fā)，早期的生活經(jīng)歷及健康行為方式可能會(huì)在隨后的AL水平中發(fā)揮作用，過(guò)去生活中經(jīng)歷的慢性應(yīng)激和生活事件會(huì)對(duì)未來(lái)身體的AL產(chǎn)生影響。例如，童年期逆境（ACEs）、肥胖、吸煙、飲酒、睡眠紊亂和缺乏體育鍛煉等生活經(jīng)歷及健康行為方式有可能通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵生物過(guò)程（如炎癥）促進(jìn)和加劇病情，從而引起AL加重。

早年的不良經(jīng)歷會(huì)影響孩子對(duì)壓力的生理和情緒反應(yīng)的發(fā)展，從而對(duì)孩子的一生造成長(zhǎng)期的影響。研究發(fā)現(xiàn)，ACEs會(huì)對(duì)兒童和成人的內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的變化產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致AL水平升高 ?［19］ 。因此，ACEs對(duì)青少年和成年期身心健康的影響具有重要意義。Incollingo等 ?［20］ 指出，肥胖與AL升高有關(guān)。肥胖是受到早期生活環(huán)境的一種嚴(yán)重的代謝紊亂疾病，長(zhǎng)期應(yīng)激引起的皮質(zhì)醇升高，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪堆積，從而導(dǎo)致體重增加。此外，研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、飲酒與個(gè)體的各生理系統(tǒng)相關(guān)，會(huì)增加其AL水平 ?［21-22］ 。而體育鍛煉有利于降低個(gè)體的AL水平，是AL的保護(hù)因素。研究發(fā)現(xiàn)，增加體育鍛煉可減少社會(huì)心理壓力，降低皮質(zhì)醇和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的反應(yīng)性 ?［23-24］ ，從而減少AL的積累。此外，睡眠是驅(qū)動(dòng)激素釋放、心血管活動(dòng)和新陳代謝的重要機(jī)制 ?［25-27］ 。因此，睡眠會(huì)影響人體的AL水平。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，睡眠障礙和睡眠時(shí)間延長(zhǎng)可能與AL值升高有關(guān) ?［28］ 。應(yīng)激是AL的核心，而出現(xiàn)睡眠問(wèn)題是應(yīng)激反應(yīng)的后果 ?［29-30］ ，這種聯(lián)系可能是雙向的，如，HPA軸的生理失調(diào)可能反過(guò)來(lái)降低睡眠質(zhì)量 ?［31-32］ 。最后，由于睡眠不足已被證明會(huì)增加應(yīng)激反應(yīng)性 ?［31，33］ ，這可能會(huì)造成一種惡性循環(huán)，即睡眠不足會(huì)增加個(gè)體對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的敏感性。因此，了解個(gè)體的生活經(jīng)歷及健康行為方式可預(yù)測(cè)其AL的水平，未來(lái)可探討通過(guò)積極參加體育活動(dòng)、減重、戒煙、戒酒、改善睡眠質(zhì)量等健康行為干預(yù)的有效性，為降低個(gè)體的AL水平，提升健康水平提供參考依據(jù)。

3.3 社會(huì)及環(huán)境因素

一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，家庭收入與AL呈負(fù)相關(guān) ?［15］ 。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下的人群擁有較少的社會(huì)資源，可獲得的醫(yī)療保健質(zhì)量較低，且面臨更多的環(huán)境危害和壓力。此外，空氣污染也是一種慢性應(yīng)激源，PM2.5、PM10和臭氧（O3）等常見(jiàn)污染物可激活HPA軸，并釋放糖皮質(zhì)激素，影響認(rèn)知和心理健康，增加生理應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期暴露于此可能會(huì)增加AL水平 ?［34］ 。Peng等 ?［35］ 研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)支持和整體幸福感是對(duì)抗AL的獨(dú)立保護(hù)因素；而精神癥狀和異常疾病行為則是加劇AL升高的風(fēng)險(xiǎn)因素 ?［36］ 。因此，應(yīng)尋求減少結(jié)構(gòu)性和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的暴露，提高家庭收入、改善空氣質(zhì)量、增強(qiáng)社會(huì)支持以作為改善個(gè)體AL的干預(yù)靶點(diǎn)，進(jìn)而有助于降低AL水平。

綜上所述，積極參加體育活動(dòng)、改善睡眠質(zhì)量等健康的生活方式，以及積極的社會(huì)關(guān)系和情感支持，是降低AL水平和減緩其變化速度的潛在干預(yù)途徑。

4 AL對(duì)健康結(jié)局的影響

創(chuàng)傷、傳染性和炎癥暴露等身體壓力源，以及抑郁、社會(huì)隔離和財(cái)務(wù)不穩(wěn)定等社會(huì)心理壓力源都可能導(dǎo)致生理系統(tǒng)失調(diào)。長(zhǎng)期暴露于急性和慢性壓力下導(dǎo)致的AL水平升高與包括心血管疾病和癌癥在內(nèi)的多個(gè)不良健康狀況密切相關(guān)。然而，不同個(gè)體對(duì)這種壓力源的反應(yīng)有很大差異，主要包括心血管疾病、代謝性疾病、不良妊娠結(jié)局、精神障礙、癌癥、死亡等。

4.1 AL與心血管疾病

AL水平能反映機(jī)體多個(gè)生理系統(tǒng)的磨損情況。研究發(fā)現(xiàn)，AL升高與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括高血壓 ?［5］ 、心力衰竭 ?［37］ 、冠心病 ?［38］ 、缺血性心臟病 ?［39］ 、外周動(dòng)脈疾病 ?［40］ 等。在原發(fā)性高血壓病人中，32.5%病人的AL水平較高，并表現(xiàn)出明顯較高的心理壓力水平 ?［5］ 。較高的AL水平與心力衰竭有關(guān)，尤其是在65歲以下人群中最為明顯 ?［37］ ，在充血性心力衰竭病人中，AL水平過(guò)高的發(fā)生率高達(dá)32.9% ?［7］ 。此外，抑郁癥狀相關(guān)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)部分原因是代謝性AL負(fù)擔(dān)介導(dǎo)的，AL水平越高，冠心病發(fā)病率也隨之增高 ?［38］ 。AL可能是一個(gè)重要且易被忽視的心血管疾病的危險(xiǎn)因素。因此，有必要對(duì)心血管疾病病人進(jìn)行心理評(píng)估，且可將AL作為未來(lái)預(yù)防心血管疾病干預(yù)的潛在目標(biāo)。

4.2 AL與代謝性疾病

生活壓力事件的增加在代謝性疾病的各個(gè)階段都起著重要作用，AL升高可能會(huì)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，從而導(dǎo)致代謝綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，AL升高會(huì)引起胰島素抵抗 ?［41］ 。同時(shí)，Steptoe等 ?［42］ 通過(guò)一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病病人的AL水平比對(duì)照組更高，表明AL可能是通過(guò)應(yīng)激暴露導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制之一。因此，管理AL水平可有效控制糖尿病的發(fā)生。

4.3 AL與不良妊娠結(jié)局

妊娠女性在不同時(shí)期的AL水平是動(dòng)態(tài)變化的，超過(guò)30%的女性在妊娠早期、中期和晚期均處于高AL水平狀態(tài) ?［43］ 。王明歡等 ?［44］ 研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期女性高水平AL會(huì)增加早產(chǎn)、巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能與應(yīng)激激活炎癥系統(tǒng)有關(guān)。而一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期的AL與妊娠高血壓綜合征相關(guān)，但與早產(chǎn)無(wú)關(guān) ?［45］ 。因此，有必要針對(duì)女性妊娠的不同時(shí)期展開(kāi)縱向研究，深入分析不同時(shí)期的影響因素，為早期預(yù)防和干預(yù)提供信息，以促進(jìn)母嬰健康。

4.4 AL與精神障礙

抑郁癥是一種令人持續(xù)感覺(jué)憂傷的心境障礙，體現(xiàn)出多種生理指標(biāo)的異常，AL影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。晚年抑郁癥狀與多種生理、心理和社會(huì)因素相關(guān)，包括心血管、新陳代謝和免疫/炎癥系統(tǒng)的功能障礙，所有這些生物系統(tǒng)都參與了人體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)老年人的研究發(fā)現(xiàn)，AL與情感性抑郁癥狀和軀體性抑郁癥狀的嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，AL升高會(huì)增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) ?［46］ 。因此，老年人的AL升高與抑郁癥的關(guān)聯(lián)尤為明顯。在焦慮癥方面，焦慮癥病人的AL水平顯著高于對(duì)照組，這可能與焦慮相關(guān)的神經(jīng)通路的過(guò)度激活有關(guān) ?［47］ 。費(fèi)云等 ?［36］ 發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥病人的AL高于正常對(duì)照，可能與認(rèn)知功能損害有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）涉及多項(xiàng)生理指標(biāo)的改變，會(huì)導(dǎo)致生理系統(tǒng)功能失調(diào)，PTSD病人的AL水平明顯高于健康對(duì)照組 ?［48］ 。此外，慢性應(yīng)激導(dǎo)致的AL升高也會(huì)影響整個(gè)生命過(guò)程中各個(gè)階段的認(rèn)知功能，尤其是生命早期作為神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激影響敏感的時(shí)期。研究發(fā)現(xiàn)，早期生活逆境水平越高，成年后的認(rèn)知功能越差，且認(rèn)知能力下降的速度越快，老年患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)也越高 ?［49］ 。

4.5 AL與癌癥

以往研究表明，AL水平升高可增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與腫瘤不良預(yù)后和癌癥病人生存期縮短密切相關(guān) ?［50-52］ 。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病人的AL水平與白細(xì)胞線粒體的變異數(shù)量呈正相關(guān)，會(huì)加速癌癥的發(fā)展，增加其全因死亡率 ?［40］ 。AL升高通過(guò)擾亂神經(jīng)系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)軸誘導(dǎo)過(guò)多的應(yīng)激激素釋放，導(dǎo)致免疫、心血管、代謝和神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生 ?［52］ 。此外，作為慢性應(yīng)激水平較高的指標(biāo)，AL升高還可能通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)多的應(yīng)激激素（如兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素） ?［50］ 以及增加DNA和基因組穩(wěn)定性的損傷，提高了致癌基因的表達(dá) ?［51］ ，從而促進(jìn)癌變，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，AL在癌癥的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。因此，可考慮將AL作為癌癥高危人群的篩查工具。

4.6 AL與死亡

高水平的AL會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中，增加22%的全因死亡率和31%的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn) ?［9］ 。一項(xiàng)納入13 725名成年人的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn) ?［53］ ，AL 指數(shù)可有力預(yù)測(cè)全因死亡率，中高水平AL衡量的生理負(fù)擔(dān)升高與死亡率的增加相關(guān)，可作為死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這證明可以使用AL指數(shù)作為基礎(chǔ)，有針對(duì)性地降低持續(xù)的壓力暴露，從而防止這些暴露對(duì)健康的潛在不利影響。因此，AL是一種新出現(xiàn)的、可有效調(diào)節(jié)的全因和心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)因素，有望成為死亡率的預(yù)后指標(biāo)。

5 小結(jié)

AL模型擴(kuò)展了應(yīng)激-疾病的相關(guān)研究，提出了導(dǎo)致疾病軌跡的多系統(tǒng)生理失調(diào)的動(dòng)態(tài)變化。AL通過(guò)納入代表神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、新陳代謝和心血管系統(tǒng)功能的生物標(biāo)志物，對(duì)多種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率等的預(yù)測(cè)能力超過(guò)了生物醫(yī)學(xué)實(shí)踐中采用的傳統(tǒng)檢測(cè)方法，可作為后續(xù)疾病的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，未來(lái)研究者可從以下方面開(kāi)展相關(guān)研究：1）完善測(cè)量方法。驗(yàn)證針對(duì)不同群體測(cè)量方法的有效性及可行性，以形成標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估AL的測(cè)量方法，提高其臨床實(shí)用性。2）拓展研究對(duì)象。可通過(guò)對(duì)不同群體進(jìn)行研究，進(jìn)一步明確AL對(duì)個(gè)體的作用路徑。3）拓展研究方向及內(nèi)容。未來(lái)可增加質(zhì)性研究，聯(lián)合訪談深入挖掘人們內(nèi)心的真實(shí)感受，從而為全面探索AL的影響因素提供依據(jù)；確認(rèn)AL在慢性應(yīng)激和不良健康結(jié)局之間的潛在中介作用；了解個(gè)體AL的影響因素之間的相互作用，根據(jù)已知影響因素預(yù)測(cè)AL水平；探究如何在應(yīng)激事件期間及之后（應(yīng)激-反應(yīng)的不同階段），根據(jù)AL水平的動(dòng)態(tài)變化軌跡分別從個(gè)人、家庭、社會(huì)等不同層面制定相關(guān)的干預(yù)措施提高AL水平以抵御應(yīng)激對(duì)人體產(chǎn)生的損傷，改善臨床結(jié)局，促進(jìn)個(gè)體健康。

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（收稿日期：2023-11-29；修回日期：2024-04-25）

（本文編輯 賈小越）