• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    噬菌體療法:多重耐藥菌患者的新希望?

    2024-06-04 03:15:28穆牧
    海外文摘 2024年6期
    關(guān)鍵詞:漢諾威尼爾噬菌體

    穆牧

    13歲的阿尼爾是一名肺部慢性感染患者,他在漢諾威的一家醫(yī)院接受治療。在理療師克爾斯汀·卡普斯的幫助下,他正在吸入能夠摧毀細(xì)菌的病毒。

    | 消滅細(xì)菌的病毒 |

    阿尼爾第一次吸入病毒是在12歲。他坐在漢諾威醫(yī)學(xué)院兒科病房的病床上,想象著病毒會(huì)怎樣涌入他的支氣管,隨后開啟一場(chǎng)對(duì)抗慢性肺部感染的戰(zhàn)斗。胸腔內(nèi)部會(huì)發(fā)熱嗎?會(huì)疼嗎?“我什么感覺都沒有?!彼缃襁@樣回憶當(dāng)時(shí)的情景。

    阿尼爾母子二人從距漢諾威500公里之遙的辛德爾芬根市專程前來治療。他們?cè)谄嚿暇驮诼犇赣H下載的播客和電臺(tái)節(jié)目,這些報(bào)道都在講述一種長(zhǎng)期被忽略的療法——噬菌體療法。

    噬菌體是不會(huì)引發(fā)疾病,卻能滅殺細(xì)菌、治療感染的病毒。與抗生素不同,每種噬菌體只特異性地攻擊一種細(xì)菌,并且?guī)缀醪粫?huì)損害腸道菌群。

    噬菌體于1917年被法國(guó)微生物學(xué)家費(fèi)利克斯·德埃雷勒發(fā)現(xiàn),噬菌體療法在19世紀(jì)二三十年代經(jīng)歷了發(fā)展的鼎盛時(shí)期。醫(yī)生們利用噬菌體治療瘟疫、霍亂、傷口感染、膿腫和腹膜炎,并取得了可喜的治療成果。但接下來,青霉素出現(xiàn)了,抗生素的時(shí)代隨之開啟——抗生素使用簡(jiǎn)便,可批量生產(chǎn)且十分高效,這導(dǎo)致噬菌體療法被西方世界拋諸腦后。

    阿尼爾得的是一種新陳代謝疾病——肺纖維囊泡癥。這是一種由基因缺陷導(dǎo)致的疾病,他的身體分泌物含水量太少,肺部充滿了難以流動(dòng)的黏液——對(duì)很多細(xì)菌來說,這就是最理想的溫床。

    阿尼爾五歲時(shí)感染上了對(duì)肺纖維囊泡癥患者來說具有致命危險(xiǎn)的病原菌——伯克霍爾德菌。德國(guó)圖賓根大學(xué)醫(yī)院兒科的醫(yī)生們耗費(fèi)了八年時(shí)間,嘗試用抗生素去消滅這種細(xì)菌,卻徒勞無功。阿尼爾不但沒有好轉(zhuǎn),感染還越來越嚴(yán)重,甚至伴隨著高燒?!白铋_始差不多每月發(fā)作一次,”他母親說,“后來他就虛弱得連床也起不來了,血氧飽和度一直降,他開始不吃不喝,每次都要搞到住院。”

    阿尼爾瘦到皮包骨頭,不得不通過插胃管來保證每日攝入足夠的蛋白質(zhì)。他的肺部受損嚴(yán)重,以至于需要進(jìn)行肺移植,因此他才來到在這一領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的漢諾威醫(yī)學(xué)院治療。但心胸外科醫(yī)生克里斯蒂安·奎恩認(rèn)為,這種細(xì)菌對(duì)移植后的器官仍然存在威脅:病原菌可能會(huì)在取出器官時(shí)感染胸膜,從而引發(fā)嚴(yán)重的胸膜炎,同樣的問題仍會(huì)出現(xiàn)在新植入的肺中。因此,奎恩醫(yī)生建議采用噬菌體療法作為“針對(duì)個(gè)體的治療嘗試”,治療的結(jié)果是不確定的。

    1.一位女護(hù)理師正在通過按摩幫助阿尼爾咳出肺部的黏液。阿尼爾患有肺纖維囊泡癥。

    ?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

    ?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

    德國(guó)只有幾所醫(yī)院敢于進(jìn)行類似的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn),漢諾威醫(yī)學(xué)院就是其中之一,它也是德國(guó)唯一一家得到了貿(mào)易監(jiān)察局特別許可,可以自主培養(yǎng)噬菌體用于治療的醫(yī)院。

    3.細(xì)菌在培養(yǎng)皿上增殖。噬菌體侵蝕掉細(xì)菌的地方會(huì)形成孔洞。

    4.來自加拿大的丹尼爾·赫瑞萬恩正在吞服一支治療附睪炎的噬菌體混合制劑。??

    如若成功,這也并非噬菌體療法第一次創(chuàng)造奇跡,讓患者絕處逢生。在專業(yè)醫(yī)學(xué)雜志中,可以找到很多關(guān)于該療法成功治愈患者的報(bào)道,這些報(bào)道大多講述了一位時(shí)年30歲的比利時(shí)女性的故事。她在2016年3月針對(duì)布魯塞爾機(jī)場(chǎng)的一次炸彈襲擊中受了重傷,傷口中出現(xiàn)了不斷增殖的多重耐藥菌。救了她性命的噬菌體提取自格魯吉亞首都第比利斯的一個(gè)污水凈化設(shè)備。

    另一個(gè)案例的主角是一個(gè)因?yàn)橄忍烊毕菰跐h堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院接受了三次肝移植的嬰兒。第一次手術(shù)時(shí),多重耐藥菌就入侵了他的身體,它們最后通過噬菌體靜脈注射被消滅。這個(gè)案例中的噬菌體來自耶路撒冷。

    還有一個(gè)很出名的案例,患者是一個(gè)女孩,和阿尼爾一樣患有肺纖維囊泡癥。她的救命噬菌體則來自美國(guó)匹茲堡,那里有世界上最大的抗分歧桿菌噬菌體庫(kù),其中保存著1.5萬個(gè)噬菌體樣本。

    這些記載著成功案例的文獻(xiàn)有力地說明了,當(dāng)全球網(wǎng)絡(luò)傾力協(xié)作時(shí),噬菌體療法在21世紀(jì)能達(dá)成怎樣的成就。布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院的比利時(shí)微生物學(xué)家讓·保羅–皮爾尼是噬菌體療法的積極探索者。他與很多國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)保持著聯(lián)系,即使遇到他本人無能為力的案例,他也可以幫助病患向其他專家尋求幫助。

    三年前,皮爾尼與比利時(shí)和荷蘭的其他研究人員一起編寫了一本關(guān)于噬菌體專業(yè)文獻(xiàn)的簡(jiǎn)介。該研究團(tuán)隊(duì)一共收集了涉及2241位患者的59項(xiàng)研究,在其中4/5的案例里,噬菌體療法都使病人的情況得到了好轉(zhuǎn),甚至完全治愈了他們。治療中也很少出現(xiàn)副作用,大多數(shù)副作用都是溫和而短暫的。副作用小是因?yàn)槭删w具有極強(qiáng)的特異性。

    噬菌體會(huì)通過所謂的“尾絲”牢牢吸附在細(xì)菌上,并將其遺傳物質(zhì)注入細(xì)菌體內(nèi)。此時(shí)細(xì)菌體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的新噬菌體顆粒,它們會(huì)從內(nèi)部摧毀細(xì)菌。

    盡管有如此之多的成功案例,但現(xiàn)在人們還未能準(zhǔn)確判斷出在哪些情況下噬菌體療法能出奇制勝,哪些情況則收效甚微。因此,阿尼爾的醫(yī)生奎恩在應(yīng)用噬菌體療法時(shí)也受到了限制?!爸挥挟?dāng)所有被許可的治療方案都無效時(shí),我們才能采用噬菌體療法?!边@是《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》第37條的規(guī)定,該宣言規(guī)定了以人為受試對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則和限制條件。據(jù)奎恩自述,他迄今為止已經(jīng)采用該療法治療了大約30名患者,幾乎全部獲得了成功。

    | 噬菌體藥劑的制備和療效 |

    噬菌體只會(huì)出現(xiàn)在它們的死對(duì)頭細(xì)菌出沒的地方,例如海水中、泥土里以及我們的腸道內(nèi)。如果想找到能夠?qū)刮kU(xiǎn)病原菌的噬菌體,就得到細(xì)菌肆虐的地方去搜尋,比如污水中。用來殺死阿尼爾身上致病菌的噬菌體來源于漢諾威的一臺(tái)污水凈化設(shè)備。2018年8月,伊烏根涅·盧布斯基醫(yī)生在那臺(tái)設(shè)備上接了兩玻璃瓶的水,并把它們裝在背包里帶回了實(shí)驗(yàn)室。他受托在漢諾威醫(yī)學(xué)院建立起一個(gè)噬菌體樣本庫(kù)。盧布斯基從事噬菌體的研究工作,擁有時(shí)下相當(dāng)熱門的專業(yè)技能?!八褪俏覀冞@一行的利昂內(nèi)爾·梅西。”他的同事奎恩這樣評(píng)價(jià)他,奎恩是盧布斯基和上司從莫斯科的一個(gè)國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室挖來的人才。

    盧布斯基在漢諾威醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室中對(duì)從凈化設(shè)備里帶回來的污水進(jìn)行過濾和離心,直到只剩下最細(xì)小的微粒,然后把它們冷凍起來?!斑@樣它們就能存活很多年?!边@位研究員解釋道。

    四年之后,當(dāng)阿尼爾首次造訪漢諾威醫(yī)學(xué)院時(shí),盧布斯基正在培養(yǎng)基上培養(yǎng)病原菌,他將過濾后的污水滴在培養(yǎng)基上,再將培養(yǎng)皿放入保溫箱中。那里將發(fā)生一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的吞食大戰(zhàn),一場(chǎng)細(xì)菌和病毒之戰(zhàn)。通常細(xì)菌是更強(qiáng)大的一方,它們大快朵頤,將所有病毒吃干抹凈——除非它們遇上的是專門以摧毀為己任的噬菌體。這時(shí),培養(yǎng)基上就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)洞,就在那兒,從阿尼爾的支氣管中提取出來的細(xì)菌被溶解了,噬菌體獵殺了它。

    現(xiàn)在,耗費(fèi)頗巨的藥劑制備過程才剛剛開始:基因分析、增殖、化學(xué)和機(jī)械凈化、質(zhì)量控制。整個(gè)流程將持續(xù)兩周的時(shí)間,最后盧布斯基會(huì)把噬菌體溶液裝進(jìn)30個(gè)安瓿瓶里。

    這是專為阿尼爾研發(fā)的藥劑。

    這個(gè)男孩每年會(huì)到漢諾威接受三次治療,每個(gè)療程持續(xù)兩周多的時(shí)間。在此期間,他需要早晚各霧化吸入一次噬菌體。此外,還需要靜脈注射萬不得已才會(huì)使用的頂級(jí)抗生素。萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司的噬菌體研究員克里斯蒂娜·羅德表示:“未來,在很多情況下,結(jié)合噬菌體和抗生素進(jìn)行治療可能都會(huì)成為最終實(shí)施的治療方案。噬菌體不會(huì)完全替代抗生素,而是會(huì)成為抗生素的補(bǔ)充治療手段。”

    阿尼爾成為噬菌體療法的直接受益人。這個(gè)男孩現(xiàn)在已經(jīng)可以自己爬上四樓了,甚至還可以完成短距離慢跑?!爸斑@孩子每次感染都伴隨著高燒,發(fā)育嚴(yán)重受阻,現(xiàn)在這一癥狀已經(jīng)消失了?!彼哪赣H說。

    但是,2022年9月,阿尼爾的病情又開始反復(fù)。他的致病菌對(duì)之前還有效的頂級(jí)抗生素也產(chǎn)生了耐藥性,現(xiàn)在連這種終極武器也不起作用了。但是,盧布斯基在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn),噬菌體仍然有效;這只是一種幸運(yùn)的偶然,因?yàn)榧?xì)菌可能也會(huì)對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。但不管怎樣,阿尼爾目前還能繼續(xù)接受治療。

    阿尼爾的案例說明:目前針對(duì)如何選擇合適的噬菌體,如何確定噬菌體療法的應(yīng)用時(shí)間和應(yīng)用形式還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。德國(guó)現(xiàn)在計(jì)劃對(duì)接受了噬菌體療法的患者進(jìn)行登記,以便把所有病例記錄在案。另外,不久之后,還會(huì)出臺(tái)針對(duì)不同手段治療效果的研究計(jì)劃。柏林聯(lián)邦國(guó)防軍醫(yī)院內(nèi)的創(chuàng)傷外科患者將像阿尼爾一樣接受個(gè)性化的特異噬菌體治療。相反,夏里特醫(yī)學(xué)院則在研究一種治療慢性肺炎的成藥。研究所用的有益病毒由不倫瑞克的萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司提供,目前正由其相鄰的弗勞恩霍夫毒理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所在最嚴(yán)格的衛(wèi)生條件下進(jìn)行制備。

    | 警惕噬菌體炒作熱 |

    說起西方發(fā)達(dá)國(guó)家為噬菌體研究付出的巨額花費(fèi),格魯吉亞的女微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤不由得直搖頭?!坝腥讼Ml(fā)明出一種全新的噬菌體療法,但其實(shí)我們?cè)谑删w的臨床應(yīng)用上已經(jīng)擁有幾十年的成功經(jīng)驗(yàn)了。”庫(kù)塔捷拉澤計(jì)劃在第比利斯的艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所中建立世界上最大的噬菌體庫(kù)。

    據(jù)統(tǒng)計(jì),多重耐藥菌感染每年直接導(dǎo)致全球約130萬人死亡,而到2050年,這個(gè)數(shù)字可能會(huì)變成1000萬——比現(xiàn)在死于交通事故和癌癥的總?cè)藬?shù)還多。多重耐藥菌已經(jīng)動(dòng)搖了20世紀(jì)最重要的成就——抗生素的地位,特別是孕婦、新生兒、慢性病患者和必須動(dòng)手術(shù)的傷病患者的健康受到了嚴(yán)重的威脅。發(fā)明新的抗生素刻不容緩,但這筆生意卻無利可圖——畢竟頂級(jí)抗生素僅被作為萬不得已的救濟(jì)手段,正因如此,藥企并沒有研發(fā)新型抗生素的動(dòng)力。人們把最殷切的希望寄托在噬菌體身上,但這一領(lǐng)域還有待通過更多研究去探索。只有當(dāng)其他療法都無效時(shí),醫(yī)生們才可以采用噬菌體療法。由于人們可以在東歐買到噬菌體,現(xiàn)在已經(jīng)興起了一股噬菌體的“炒作熱”。網(wǎng)絡(luò)上就能買到噬菌體,越來越多的人正將其作為一種可能的替代醫(yī)療手段,但如果因此武斷地中止已經(jīng)開始的治療,或是噬菌體藥品受到了污染,都將是極為危險(xiǎn)的。

    走廊里的黑白照片講述著噬菌體曾經(jīng)經(jīng)歷的大時(shí)代。一張老照片上,一位戴著白色口罩的女性工作人員站在鋼爐旁,她正在進(jìn)行噬菌體藥品制備,并監(jiān)控整個(gè)過程。“當(dāng)時(shí)我們成噸地向整個(gè)蘇聯(lián)供給噬菌體藥品。”庫(kù)塔捷拉澤說。另一張照片上是兩位穿著黑西裝微笑的紳士,他們正是艾力亞瓦研究所的創(chuàng)始人吉?dú)W吉·艾力亞瓦和噬菌體的發(fā)現(xiàn)者費(fèi)利克斯·德埃雷勒。

    庫(kù)塔捷拉澤不愿透露目前研究所庫(kù)存的噬菌體體量?!翱隙ㄓ袔装俜N之多,其中年代最久遠(yuǎn)的一批從創(chuàng)始人艾力亞瓦的時(shí)代就保存在這里了,至今仍然有效?!卑喭哐芯克缃竦闹饕獦I(yè)務(wù)是出售噬菌體混合制劑,這種混合制劑在格魯吉亞每一個(gè)分門別類、品種齊全的藥店里都能買到。并且,該研究所已經(jīng)成為全世界走投無路的患者們最后的希望。研究所為他們提供總價(jià)3900歐元、為期兩周的一攬子綜合診療方案。如果需要重新培育新的噬菌體,還得再加1400歐元。“我們每個(gè)月會(huì)接待三四十名病人,他們來自歐洲、澳大利亞和阿拉伯國(guó)家,來自世界各地?!睅?kù)塔捷拉澤說。

    絕望的患者們紛紛前往第比利斯尋找一線生機(jī),然而噬菌體療法無法保證能讓病人快速痊愈。慢性感染病例的病原體潛藏在腸道深處或支氣管最細(xì)的分支中,噬菌體無法進(jìn)入這些角落。又或者,病原體會(huì)構(gòu)筑起“生物膜”,這是一種難以穿透的黏液層。19歲的加拿大男孩丹尼爾·赫瑞萬恩的情況就屬于后者,迄今為止,他已經(jīng)斷斷續(xù)續(xù)在第比利斯接受治療兩年了。

    赫瑞萬恩受到泌尿系統(tǒng)感染和附睪感染的困擾。加拿大的醫(yī)生已經(jīng)把各種抗生素都給他試了個(gè)遍?!坝幸惶欤t(yī)生們告訴我,我余生都得靠吃止痛片過活,他們對(duì)我的病已經(jīng)無能為力了?!焙杖鹑f恩說。艾力亞瓦研究所幫他找到了兩種致病菌,在研究所接受半年噬菌體治療后,他的病情明顯好轉(zhuǎn),甚至能夠再次跑步了。但這兩種致病菌仍然在他體內(nèi)繼續(xù)存活了一年半之久,直到2022年6月才沒了蹤跡?!艾F(xiàn)在說他已經(jīng)痊愈還為時(shí)過早,”赫瑞萬恩的醫(yī)生麗婭·娜妲雷什維利直言,“還得再等一年,那時(shí)我們才能作出確切的判斷?!?/p>

    只要西方發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)還未將噬菌體治療納入醫(yī)療規(guī)范許可范圍,病人們似乎就只有長(zhǎng)途跋涉前往格魯吉亞這一條路可走,好在歐洲藥品管理局已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了事情的緊迫性。一個(gè)工作小組正致力于在《歐洲藥典》中專門增補(bǔ)一章關(guān)于噬菌體產(chǎn)品的內(nèi)容。《歐洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局出版,規(guī)定了歐洲范圍內(nèi)的藥品在制備、品質(zhì)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存等方面的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。這將成為噬菌體療法回歸常用臨床治療實(shí)踐的第一步。

    在與抗生素耐藥性的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中,一個(gè)新的紀(jì)元可能正在開啟,但只要仍然缺乏令人信服的廣泛研究,噬菌體療法獲得法律許可的門檻就依然高不可攀,在奎恩看來簡(jiǎn)直難于上青天。

    微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤是格魯吉亞第比利斯艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所的所長(zhǎng)。該研究所生產(chǎn)混合噬菌體的成品制劑,從格魯吉亞的藥店里就可以買到它。

    阿尼爾怎么樣了呢?在完成第三階段的噬菌體治療以后,這個(gè)男孩有超過兩個(gè)月的時(shí)間狀態(tài)很好——盡管這是他第一次沒有同時(shí)使用抗生素?!拔覀?cè)诖酥皬膩頉]敢使用這個(gè)方案?!笨髡f。但細(xì)菌就在那時(shí)發(fā)起了反擊——噬菌體僅僅是擊退了它們,并未徹底取得勝利。阿尼爾的致病菌躲到了他體內(nèi)一個(gè)藥物很難進(jìn)入的區(qū)域,并且構(gòu)筑起了防護(hù)層,就像第比利斯的赫瑞萬恩那個(gè)案例一樣。

    奎恩想等下次阿尼爾完成治療出院后,把噬菌體安瓿一起交給他的母親,這樣阿尼爾就可以在家進(jìn)行霧化吸入治療了。

    而另一個(gè)問題只能由阿尼爾自行解決——青春期。“他犟得很,”他母親說,“必須整天跟在他后面盯著他,他才會(huì)完成每天的治療?!边@些治療和練習(xí)對(duì)他的生存至關(guān)重要,霧化吸入、叩擊肺部、咳出黏液,這個(gè)流程要持續(xù)數(shù)小時(shí)。當(dāng)青春期的荷爾蒙不安躁動(dòng)時(shí),要老老實(shí)實(shí)完成這一套操作就很困難。但阿尼爾仍然有可能戰(zhàn)勝病魔、實(shí)現(xiàn)他的目標(biāo):清除掉體內(nèi)的致病菌,然后進(jìn)行肺移植,開始嶄新的人生。

    編輯:周丹丹

    猜你喜歡
    漢諾威尼爾噬菌體
    不同富集培養(yǎng)方法對(duì)噬菌體PEf771的滴度影響
    高效裂解多重耐藥金黃色葡萄球菌的噬菌體分離及裂解酶的制備
    漢諾威應(yīng)用科學(xué)大學(xué)
    第67屆漢諾威商用車展 帶領(lǐng)全行業(yè)駛向明天
    專用汽車(2018年10期)2018-11-02 05:32:20
    納撒尼爾·霍桑的《紅字》
    尼爾絲歷險(xiǎn)記
    副溶血弧菌噬菌體微膠囊的制備及在餌料中的應(yīng)用
    卡尼爾廣告等
    漫畫農(nóng)機(jī)-漢諾威
    噬菌體治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的綜述
    免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 一级黄片播放器| 国产69精品久久久久777片| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲三级黄色毛片| 91狼人影院| 美女高潮的动态| 中文字幕免费在线视频6| 永久网站在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 一本久久中文字幕| 老司机福利观看| 99久国产av精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲人成网站在线观看播放| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲成人久久性| 国产精品福利在线免费观看| 精品午夜福利在线看| 亚洲性夜色夜夜综合| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日本爱情动作片www.在线观看 | 99久久精品国产国产毛片| 毛片女人毛片| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品久久久噜噜| 国产久久久一区二区三区| 国产色婷婷99| 在线观看66精品国产| 1000部很黄的大片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 一区福利在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 99在线人妻在线中文字幕| 日本爱情动作片www.在线观看 | 黄色日韩在线| 国产毛片a区久久久久| 永久网站在线| 国产精品一及| 卡戴珊不雅视频在线播放| 精品人妻熟女av久视频| 国产精品一区二区免费欧美| 大香蕉久久网| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久久久久国产a免费观看| 国产av不卡久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产亚洲欧美98| 99热这里只有精品一区| 99久久精品一区二区三区| 亚洲av二区三区四区| 亚洲真实伦在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产私拍福利视频在线观看| 欧美zozozo另类| 日本免费a在线| 可以在线观看的亚洲视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲自拍偷在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| videossex国产| 国产精品一二三区在线看| 欧美一级a爱片免费观看看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 12—13女人毛片做爰片一| 日韩制服骚丝袜av| 日日干狠狠操夜夜爽| 三级毛片av免费| 亚洲第一电影网av| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 日本 av在线| 十八禁网站免费在线| 男女之事视频高清在线观看| 麻豆国产av国片精品| 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美日韩综合久久久久久| 看免费成人av毛片| 亚洲最大成人中文| 日本熟妇午夜| 十八禁网站免费在线| 男人舔奶头视频| 婷婷亚洲欧美| 亚洲丝袜综合中文字幕| 97超碰精品成人国产| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品一及| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产男人的电影天堂91| 国产高清有码在线观看视频| 国产中年淑女户外野战色| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美日韩国产亚洲二区| 色综合色国产| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲av免费在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 免费在线观看成人毛片| 久久久久久久久久久丰满| 欧美高清成人免费视频www| 国产极品精品免费视频能看的| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 最好的美女福利视频网| 亚洲综合色惰| 我要看日韩黄色一级片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品爽爽va在线观看网站| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产成人一区二区在线| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲国产精品sss在线观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 观看免费一级毛片| av在线亚洲专区| 免费观看在线日韩| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲精品色激情综合| 免费观看人在逋| 国产精品嫩草影院av在线观看| 精品久久久久久成人av| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久午夜亚洲精品久久| 久久人人爽人人片av| 国产69精品久久久久777片| 少妇的逼水好多| 黄色配什么色好看| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲自拍偷在线| 国产一区二区激情短视频| 床上黄色一级片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲久久久久久中文字幕| 大香蕉久久网| 91久久精品电影网| 高清日韩中文字幕在线| 免费观看人在逋| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品99久久久久久久久| 午夜影院日韩av| 超碰av人人做人人爽久久| 午夜激情欧美在线| 麻豆一二三区av精品| 国产爱豆传媒在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 丝袜美腿在线中文| 国产v大片淫在线免费观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| ponron亚洲| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费观看人在逋| 在线看三级毛片| 国产精品电影一区二区三区| 三级经典国产精品| 最新中文字幕久久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜福利成人在线免费观看| 久久久久国产网址| 最好的美女福利视频网| 俄罗斯特黄特色一大片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久久国产网址| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 日韩成人伦理影院| 国产男靠女视频免费网站| 91av网一区二区| 久久综合国产亚洲精品| 国模一区二区三区四区视频| 女人被狂操c到高潮| 国产色婷婷99| 色哟哟哟哟哟哟| 丰满人妻一区二区三区视频av| 97热精品久久久久久| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产黄片美女视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一级毛片电影观看 | 在线播放无遮挡| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 久久九九热精品免费| 国内精品久久久久精免费| 国产成人精品久久久久久| 免费电影在线观看免费观看| 最近手机中文字幕大全| 中文在线观看免费www的网站| 看免费成人av毛片| 日韩精品有码人妻一区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产91av在线免费观看| 看十八女毛片水多多多| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 99久久成人亚洲精品观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 日韩欧美在线乱码| 亚州av有码| 国产单亲对白刺激| 国产爱豆传媒在线观看| 日本一二三区视频观看| 国产伦在线观看视频一区| av免费在线看不卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 身体一侧抽搐| 最后的刺客免费高清国语| 日韩欧美在线乱码| 久久精品影院6| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 国产成人a∨麻豆精品| 99久久精品一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 能在线免费观看的黄片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 舔av片在线| 亚洲天堂国产精品一区在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国内精品宾馆在线| 国产精品1区2区在线观看.| 久久久精品94久久精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久精品人妻少妇| 亚洲最大成人手机在线| 久久鲁丝午夜福利片| 国产一区二区激情短视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲精品在线观看二区| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲无线在线观看| 在线播放国产精品三级| 亚洲精品成人久久久久久| 国产三级在线视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| av在线亚洲专区| 长腿黑丝高跟| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 在线免费十八禁| 伊人久久精品亚洲午夜| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产三级中文精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产视频一区二区在线看| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品午夜福利在线看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 此物有八面人人有两片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线天堂最新版资源| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产精品亚洲美女久久久| 有码 亚洲区| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲电影在线观看av| 成人午夜高清在线视频| 亚洲欧美日韩东京热| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧美极品一区二区三区四区| 色在线成人网| 少妇熟女欧美另类| 精品人妻偷拍中文字幕| 国内精品宾馆在线| 国语自产精品视频在线第100页| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲人成网站高清观看| 草草在线视频免费看| 乱系列少妇在线播放| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩成人av中文字幕在线观看 | а√天堂www在线а√下载| 亚洲无线观看免费| 97在线视频观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 一本一本综合久久| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 一边摸一边抽搐一进一小说| 变态另类成人亚洲欧美熟女| av视频在线观看入口| av在线亚洲专区| 97在线视频观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久久久久伊人网av| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲美女黄片视频| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 综合色丁香网| 国产精品不卡视频一区二区| 中国国产av一级| 99热精品在线国产| 国产黄a三级三级三级人| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品久久电影中文字幕| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 成年免费大片在线观看| 国产三级在线视频| 免费看av在线观看网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 三级毛片av免费| 国产精品综合久久久久久久免费| av在线播放精品| 中文资源天堂在线| 听说在线观看完整版免费高清| 免费观看精品视频网站| 我的女老师完整版在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产成人91sexporn| 人妻久久中文字幕网| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久人人爽人人片av| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日本欧美国产在线视频| 国产成人精品久久久久久| 春色校园在线视频观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | www.色视频.com| 午夜激情福利司机影院| 此物有八面人人有两片| a级毛色黄片| 亚洲精品在线观看二区| 午夜激情福利司机影院| 人人妻人人澡欧美一区二区| 性欧美人与动物交配| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一区二区三区高清视频在线| 简卡轻食公司| 在线观看av片永久免费下载| 午夜激情欧美在线| 日本与韩国留学比较| 国产中年淑女户外野战色| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久久国产成人免费| 国产午夜福利久久久久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲成人av在线免费| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美区成人在线视频| 亚洲五月天丁香| 少妇高潮的动态图| 午夜福利在线观看吧| 伦理电影大哥的女人| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美日韩国产亚洲二区| av视频在线观看入口| 日韩精品中文字幕看吧| 中国美女看黄片| 欧美日韩综合久久久久久| 最后的刺客免费高清国语| 99视频精品全部免费 在线| 俺也久久电影网| 日本黄色视频三级网站网址| 国产亚洲精品久久久com| 免费观看在线日韩| 午夜爱爱视频在线播放| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 三级毛片av免费| 久久久午夜欧美精品| a级毛色黄片| 亚洲自拍偷在线| 久久草成人影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 特大巨黑吊av在线直播| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 免费高清视频大片| 麻豆一二三区av精品| or卡值多少钱| 伦精品一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 久久久久国产网址| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 村上凉子中文字幕在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 亚洲av成人av| 亚洲人成网站在线观看播放| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩高清综合在线| 国产高清视频在线播放一区| 在线免费观看不下载黄p国产| 最好的美女福利视频网| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜久久久久精精品| 一进一出好大好爽视频| 久久久精品大字幕| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产精品野战在线观看| 免费观看人在逋| 欧美不卡视频在线免费观看| 男插女下体视频免费在线播放| 寂寞人妻少妇视频99o| 麻豆成人午夜福利视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲人成网站在线播| 精品国产三级普通话版| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 日日干狠狠操夜夜爽| av天堂中文字幕网| 亚洲av免费高清在线观看| 久久热精品热| 亚洲一区高清亚洲精品| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 美女大奶头视频| 深爱激情五月婷婷| 日本三级黄在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 1024手机看黄色片| 亚洲av二区三区四区| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久久久精品国产欧美久久久| 精华霜和精华液先用哪个| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲欧美清纯卡通| 天天一区二区日本电影三级| 一级毛片久久久久久久久女| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 草草在线视频免费看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久午夜欧美精品| 亚洲欧美清纯卡通| av福利片在线观看| 成人特级av手机在线观看| av黄色大香蕉| 悠悠久久av| 亚洲四区av| 全区人妻精品视频| 午夜精品在线福利| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲va在线va天堂va国产| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 两个人视频免费观看高清| 国产成人freesex在线 | 不卡视频在线观看欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 嫩草影视91久久| av卡一久久| 婷婷亚洲欧美| 亚洲五月天丁香| 熟女电影av网| 一本一本综合久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久久大精品| 赤兔流量卡办理| 九色成人免费人妻av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲精品日韩av片在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 精品人妻视频免费看| 久久精品国产亚洲网站| 成年女人看的毛片在线观看| 欧美zozozo另类| 亚洲性久久影院| 在线观看一区二区三区| 俺也久久电影网| 精品福利观看| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品野战在线观看| 波多野结衣高清作品| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产一区二区在线观看日韩| 午夜激情欧美在线| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日本欧美国产在线视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲精品国产av成人精品 | 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 成人午夜高清在线视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩欧美免费精品| 欧美人与善性xxx| 日本免费a在线| 国产探花极品一区二区| 精品免费久久久久久久清纯| 国产成人一区二区在线| 日本免费a在线| 成人高潮视频无遮挡免费网站| av视频在线观看入口| 大香蕉久久网| 国产成人a∨麻豆精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在线观看午夜福利视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 美女免费视频网站| 亚洲人成网站高清观看| 一个人免费在线观看电影| av天堂中文字幕网| 久久精品国产亚洲网站| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 毛片女人毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 国产精品一区二区性色av| 免费看av在线观看网站| 美女黄网站色视频| 特级一级黄色大片| 毛片女人毛片| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲三级黄色毛片| 色播亚洲综合网| 国产乱人视频| 国产乱人偷精品视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 女同久久另类99精品国产91| 成年免费大片在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 国产成人一区二区在线| 午夜老司机福利剧场| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日韩欧美国产在线观看| 日韩欧美免费精品| 麻豆久久精品国产亚洲av| 色av中文字幕| 亚洲内射少妇av| 精品福利观看| 久久久久性生活片| 黑人高潮一二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美色视频一区免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 联通29元200g的流量卡| 毛片一级片免费看久久久久| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| a级毛片a级免费在线| 一个人看的www免费观看视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 日日撸夜夜添| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 成人av在线播放网站| 婷婷色综合大香蕉| 波多野结衣巨乳人妻| 精品久久久久久久末码| 亚洲美女黄片视频| 国产探花在线观看一区二区| 性插视频无遮挡在线免费观看| 悠悠久久av| 国产精品永久免费网站| 一级毛片久久久久久久久女| 1000部很黄的大片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| aaaaa片日本免费| 最好的美女福利视频网| 中文字幕久久专区| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 国产精品久久久久久久久免| 国产成年人精品一区二区| 中国美白少妇内射xxxbb| 卡戴珊不雅视频在线播放| 我的老师免费观看完整版| 一级黄片播放器| 一区福利在线观看| 天堂网av新在线| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲成人av在线免费| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美bdsm另类| 亚洲国产精品国产精品| 欧美精品国产亚洲| 亚洲国产精品合色在线| 99热全是精品| 少妇丰满av| 亚洲无线观看免费| 国产真实乱freesex| 久久精品国产清高在天天线|