• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    噬菌體療法:多重耐藥菌患者的新希望?

    2024-06-04 03:15:28穆牧
    海外文摘 2024年6期
    關(guān)鍵詞:漢諾威尼爾噬菌體

    穆牧

    13歲的阿尼爾是一名肺部慢性感染患者,他在漢諾威的一家醫(yī)院接受治療。在理療師克爾斯汀·卡普斯的幫助下,他正在吸入能夠摧毀細(xì)菌的病毒。

    | 消滅細(xì)菌的病毒 |

    阿尼爾第一次吸入病毒是在12歲。他坐在漢諾威醫(yī)學(xué)院兒科病房的病床上,想象著病毒會(huì)怎樣涌入他的支氣管,隨后開啟一場(chǎng)對(duì)抗慢性肺部感染的戰(zhàn)斗。胸腔內(nèi)部會(huì)發(fā)熱嗎?會(huì)疼嗎?“我什么感覺都沒有?!彼缃襁@樣回憶當(dāng)時(shí)的情景。

    阿尼爾母子二人從距漢諾威500公里之遙的辛德爾芬根市專程前來治療。他們?cè)谄嚿暇驮诼犇赣H下載的播客和電臺(tái)節(jié)目,這些報(bào)道都在講述一種長(zhǎng)期被忽略的療法——噬菌體療法。

    噬菌體是不會(huì)引發(fā)疾病,卻能滅殺細(xì)菌、治療感染的病毒。與抗生素不同,每種噬菌體只特異性地攻擊一種細(xì)菌,并且?guī)缀醪粫?huì)損害腸道菌群。

    噬菌體于1917年被法國(guó)微生物學(xué)家費(fèi)利克斯·德埃雷勒發(fā)現(xiàn),噬菌體療法在19世紀(jì)二三十年代經(jīng)歷了發(fā)展的鼎盛時(shí)期。醫(yī)生們利用噬菌體治療瘟疫、霍亂、傷口感染、膿腫和腹膜炎,并取得了可喜的治療成果。但接下來,青霉素出現(xiàn)了,抗生素的時(shí)代隨之開啟——抗生素使用簡(jiǎn)便,可批量生產(chǎn)且十分高效,這導(dǎo)致噬菌體療法被西方世界拋諸腦后。

    阿尼爾得的是一種新陳代謝疾病——肺纖維囊泡癥。這是一種由基因缺陷導(dǎo)致的疾病,他的身體分泌物含水量太少,肺部充滿了難以流動(dòng)的黏液——對(duì)很多細(xì)菌來說,這就是最理想的溫床。

    阿尼爾五歲時(shí)感染上了對(duì)肺纖維囊泡癥患者來說具有致命危險(xiǎn)的病原菌——伯克霍爾德菌。德國(guó)圖賓根大學(xué)醫(yī)院兒科的醫(yī)生們耗費(fèi)了八年時(shí)間,嘗試用抗生素去消滅這種細(xì)菌,卻徒勞無功。阿尼爾不但沒有好轉(zhuǎn),感染還越來越嚴(yán)重,甚至伴隨著高燒?!白铋_始差不多每月發(fā)作一次,”他母親說,“后來他就虛弱得連床也起不來了,血氧飽和度一直降,他開始不吃不喝,每次都要搞到住院。”

    阿尼爾瘦到皮包骨頭,不得不通過插胃管來保證每日攝入足夠的蛋白質(zhì)。他的肺部受損嚴(yán)重,以至于需要進(jìn)行肺移植,因此他才來到在這一領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的漢諾威醫(yī)學(xué)院治療。但心胸外科醫(yī)生克里斯蒂安·奎恩認(rèn)為,這種細(xì)菌對(duì)移植后的器官仍然存在威脅:病原菌可能會(huì)在取出器官時(shí)感染胸膜,從而引發(fā)嚴(yán)重的胸膜炎,同樣的問題仍會(huì)出現(xiàn)在新植入的肺中。因此,奎恩醫(yī)生建議采用噬菌體療法作為“針對(duì)個(gè)體的治療嘗試”,治療的結(jié)果是不確定的。

    1.一位女護(hù)理師正在通過按摩幫助阿尼爾咳出肺部的黏液。阿尼爾患有肺纖維囊泡癥。

    ?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

    ?2.醫(yī)生伊烏根涅·盧布斯基從凈化水中分離出了大約100個(gè)噬菌體。它們被保存在漢諾威的一個(gè)冰柜中。

    德國(guó)只有幾所醫(yī)院敢于進(jìn)行類似的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn),漢諾威醫(yī)學(xué)院就是其中之一,它也是德國(guó)唯一一家得到了貿(mào)易監(jiān)察局特別許可,可以自主培養(yǎng)噬菌體用于治療的醫(yī)院。

    3.細(xì)菌在培養(yǎng)皿上增殖。噬菌體侵蝕掉細(xì)菌的地方會(huì)形成孔洞。

    4.來自加拿大的丹尼爾·赫瑞萬恩正在吞服一支治療附睪炎的噬菌體混合制劑。??

    如若成功,這也并非噬菌體療法第一次創(chuàng)造奇跡,讓患者絕處逢生。在專業(yè)醫(yī)學(xué)雜志中,可以找到很多關(guān)于該療法成功治愈患者的報(bào)道,這些報(bào)道大多講述了一位時(shí)年30歲的比利時(shí)女性的故事。她在2016年3月針對(duì)布魯塞爾機(jī)場(chǎng)的一次炸彈襲擊中受了重傷,傷口中出現(xiàn)了不斷增殖的多重耐藥菌。救了她性命的噬菌體提取自格魯吉亞首都第比利斯的一個(gè)污水凈化設(shè)備。

    另一個(gè)案例的主角是一個(gè)因?yàn)橄忍烊毕菰跐h堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院接受了三次肝移植的嬰兒。第一次手術(shù)時(shí),多重耐藥菌就入侵了他的身體,它們最后通過噬菌體靜脈注射被消滅。這個(gè)案例中的噬菌體來自耶路撒冷。

    還有一個(gè)很出名的案例,患者是一個(gè)女孩,和阿尼爾一樣患有肺纖維囊泡癥。她的救命噬菌體則來自美國(guó)匹茲堡,那里有世界上最大的抗分歧桿菌噬菌體庫(kù),其中保存著1.5萬個(gè)噬菌體樣本。

    這些記載著成功案例的文獻(xiàn)有力地說明了,當(dāng)全球網(wǎng)絡(luò)傾力協(xié)作時(shí),噬菌體療法在21世紀(jì)能達(dá)成怎樣的成就。布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院的比利時(shí)微生物學(xué)家讓·保羅–皮爾尼是噬菌體療法的積極探索者。他與很多國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)保持著聯(lián)系,即使遇到他本人無能為力的案例,他也可以幫助病患向其他專家尋求幫助。

    三年前,皮爾尼與比利時(shí)和荷蘭的其他研究人員一起編寫了一本關(guān)于噬菌體專業(yè)文獻(xiàn)的簡(jiǎn)介。該研究團(tuán)隊(duì)一共收集了涉及2241位患者的59項(xiàng)研究,在其中4/5的案例里,噬菌體療法都使病人的情況得到了好轉(zhuǎn),甚至完全治愈了他們。治療中也很少出現(xiàn)副作用,大多數(shù)副作用都是溫和而短暫的。副作用小是因?yàn)槭删w具有極強(qiáng)的特異性。

    噬菌體會(huì)通過所謂的“尾絲”牢牢吸附在細(xì)菌上,并將其遺傳物質(zhì)注入細(xì)菌體內(nèi)。此時(shí)細(xì)菌體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的新噬菌體顆粒,它們會(huì)從內(nèi)部摧毀細(xì)菌。

    盡管有如此之多的成功案例,但現(xiàn)在人們還未能準(zhǔn)確判斷出在哪些情況下噬菌體療法能出奇制勝,哪些情況則收效甚微。因此,阿尼爾的醫(yī)生奎恩在應(yīng)用噬菌體療法時(shí)也受到了限制?!爸挥挟?dāng)所有被許可的治療方案都無效時(shí),我們才能采用噬菌體療法?!边@是《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》第37條的規(guī)定,該宣言規(guī)定了以人為受試對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則和限制條件。據(jù)奎恩自述,他迄今為止已經(jīng)采用該療法治療了大約30名患者,幾乎全部獲得了成功。

    | 噬菌體藥劑的制備和療效 |

    噬菌體只會(huì)出現(xiàn)在它們的死對(duì)頭細(xì)菌出沒的地方,例如海水中、泥土里以及我們的腸道內(nèi)。如果想找到能夠?qū)刮kU(xiǎn)病原菌的噬菌體,就得到細(xì)菌肆虐的地方去搜尋,比如污水中。用來殺死阿尼爾身上致病菌的噬菌體來源于漢諾威的一臺(tái)污水凈化設(shè)備。2018年8月,伊烏根涅·盧布斯基醫(yī)生在那臺(tái)設(shè)備上接了兩玻璃瓶的水,并把它們裝在背包里帶回了實(shí)驗(yàn)室。他受托在漢諾威醫(yī)學(xué)院建立起一個(gè)噬菌體樣本庫(kù)。盧布斯基從事噬菌體的研究工作,擁有時(shí)下相當(dāng)熱門的專業(yè)技能?!八褪俏覀冞@一行的利昂內(nèi)爾·梅西。”他的同事奎恩這樣評(píng)價(jià)他,奎恩是盧布斯基和上司從莫斯科的一個(gè)國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室挖來的人才。

    盧布斯基在漢諾威醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室中對(duì)從凈化設(shè)備里帶回來的污水進(jìn)行過濾和離心,直到只剩下最細(xì)小的微粒,然后把它們冷凍起來?!斑@樣它們就能存活很多年?!边@位研究員解釋道。

    四年之后,當(dāng)阿尼爾首次造訪漢諾威醫(yī)學(xué)院時(shí),盧布斯基正在培養(yǎng)基上培養(yǎng)病原菌,他將過濾后的污水滴在培養(yǎng)基上,再將培養(yǎng)皿放入保溫箱中。那里將發(fā)生一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的吞食大戰(zhàn),一場(chǎng)細(xì)菌和病毒之戰(zhàn)。通常細(xì)菌是更強(qiáng)大的一方,它們大快朵頤,將所有病毒吃干抹凈——除非它們遇上的是專門以摧毀為己任的噬菌體。這時(shí),培養(yǎng)基上就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)洞,就在那兒,從阿尼爾的支氣管中提取出來的細(xì)菌被溶解了,噬菌體獵殺了它。

    現(xiàn)在,耗費(fèi)頗巨的藥劑制備過程才剛剛開始:基因分析、增殖、化學(xué)和機(jī)械凈化、質(zhì)量控制。整個(gè)流程將持續(xù)兩周的時(shí)間,最后盧布斯基會(huì)把噬菌體溶液裝進(jìn)30個(gè)安瓿瓶里。

    這是專為阿尼爾研發(fā)的藥劑。

    這個(gè)男孩每年會(huì)到漢諾威接受三次治療,每個(gè)療程持續(xù)兩周多的時(shí)間。在此期間,他需要早晚各霧化吸入一次噬菌體。此外,還需要靜脈注射萬不得已才會(huì)使用的頂級(jí)抗生素。萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司的噬菌體研究員克里斯蒂娜·羅德表示:“未來,在很多情況下,結(jié)合噬菌體和抗生素進(jìn)行治療可能都會(huì)成為最終實(shí)施的治療方案。噬菌體不會(huì)完全替代抗生素,而是會(huì)成為抗生素的補(bǔ)充治療手段。”

    阿尼爾成為噬菌體療法的直接受益人。這個(gè)男孩現(xiàn)在已經(jīng)可以自己爬上四樓了,甚至還可以完成短距離慢跑?!爸斑@孩子每次感染都伴隨著高燒,發(fā)育嚴(yán)重受阻,現(xiàn)在這一癥狀已經(jīng)消失了?!彼哪赣H說。

    但是,2022年9月,阿尼爾的病情又開始反復(fù)。他的致病菌對(duì)之前還有效的頂級(jí)抗生素也產(chǎn)生了耐藥性,現(xiàn)在連這種終極武器也不起作用了。但是,盧布斯基在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn),噬菌體仍然有效;這只是一種幸運(yùn)的偶然,因?yàn)榧?xì)菌可能也會(huì)對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。但不管怎樣,阿尼爾目前還能繼續(xù)接受治療。

    阿尼爾的案例說明:目前針對(duì)如何選擇合適的噬菌體,如何確定噬菌體療法的應(yīng)用時(shí)間和應(yīng)用形式還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。德國(guó)現(xiàn)在計(jì)劃對(duì)接受了噬菌體療法的患者進(jìn)行登記,以便把所有病例記錄在案。另外,不久之后,還會(huì)出臺(tái)針對(duì)不同手段治療效果的研究計(jì)劃。柏林聯(lián)邦國(guó)防軍醫(yī)院內(nèi)的創(chuàng)傷外科患者將像阿尼爾一樣接受個(gè)性化的特異噬菌體治療。相反,夏里特醫(yī)學(xué)院則在研究一種治療慢性肺炎的成藥。研究所用的有益病毒由不倫瑞克的萊布尼茨研究所德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)保存有限公司提供,目前正由其相鄰的弗勞恩霍夫毒理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所在最嚴(yán)格的衛(wèi)生條件下進(jìn)行制備。

    | 警惕噬菌體炒作熱 |

    說起西方發(fā)達(dá)國(guó)家為噬菌體研究付出的巨額花費(fèi),格魯吉亞的女微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤不由得直搖頭?!坝腥讼Ml(fā)明出一種全新的噬菌體療法,但其實(shí)我們?cè)谑删w的臨床應(yīng)用上已經(jīng)擁有幾十年的成功經(jīng)驗(yàn)了。”庫(kù)塔捷拉澤計(jì)劃在第比利斯的艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所中建立世界上最大的噬菌體庫(kù)。

    據(jù)統(tǒng)計(jì),多重耐藥菌感染每年直接導(dǎo)致全球約130萬人死亡,而到2050年,這個(gè)數(shù)字可能會(huì)變成1000萬——比現(xiàn)在死于交通事故和癌癥的總?cè)藬?shù)還多。多重耐藥菌已經(jīng)動(dòng)搖了20世紀(jì)最重要的成就——抗生素的地位,特別是孕婦、新生兒、慢性病患者和必須動(dòng)手術(shù)的傷病患者的健康受到了嚴(yán)重的威脅。發(fā)明新的抗生素刻不容緩,但這筆生意卻無利可圖——畢竟頂級(jí)抗生素僅被作為萬不得已的救濟(jì)手段,正因如此,藥企并沒有研發(fā)新型抗生素的動(dòng)力。人們把最殷切的希望寄托在噬菌體身上,但這一領(lǐng)域還有待通過更多研究去探索。只有當(dāng)其他療法都無效時(shí),醫(yī)生們才可以采用噬菌體療法。由于人們可以在東歐買到噬菌體,現(xiàn)在已經(jīng)興起了一股噬菌體的“炒作熱”。網(wǎng)絡(luò)上就能買到噬菌體,越來越多的人正將其作為一種可能的替代醫(yī)療手段,但如果因此武斷地中止已經(jīng)開始的治療,或是噬菌體藥品受到了污染,都將是極為危險(xiǎn)的。

    走廊里的黑白照片講述著噬菌體曾經(jīng)經(jīng)歷的大時(shí)代。一張老照片上,一位戴著白色口罩的女性工作人員站在鋼爐旁,她正在進(jìn)行噬菌體藥品制備,并監(jiān)控整個(gè)過程。“當(dāng)時(shí)我們成噸地向整個(gè)蘇聯(lián)供給噬菌體藥品。”庫(kù)塔捷拉澤說。另一張照片上是兩位穿著黑西裝微笑的紳士,他們正是艾力亞瓦研究所的創(chuàng)始人吉?dú)W吉·艾力亞瓦和噬菌體的發(fā)現(xiàn)者費(fèi)利克斯·德埃雷勒。

    庫(kù)塔捷拉澤不愿透露目前研究所庫(kù)存的噬菌體體量?!翱隙ㄓ袔装俜N之多,其中年代最久遠(yuǎn)的一批從創(chuàng)始人艾力亞瓦的時(shí)代就保存在這里了,至今仍然有效?!卑喭哐芯克缃竦闹饕獦I(yè)務(wù)是出售噬菌體混合制劑,這種混合制劑在格魯吉亞每一個(gè)分門別類、品種齊全的藥店里都能買到。并且,該研究所已經(jīng)成為全世界走投無路的患者們最后的希望。研究所為他們提供總價(jià)3900歐元、為期兩周的一攬子綜合診療方案。如果需要重新培育新的噬菌體,還得再加1400歐元。“我們每個(gè)月會(huì)接待三四十名病人,他們來自歐洲、澳大利亞和阿拉伯國(guó)家,來自世界各地?!睅?kù)塔捷拉澤說。

    絕望的患者們紛紛前往第比利斯尋找一線生機(jī),然而噬菌體療法無法保證能讓病人快速痊愈。慢性感染病例的病原體潛藏在腸道深處或支氣管最細(xì)的分支中,噬菌體無法進(jìn)入這些角落。又或者,病原體會(huì)構(gòu)筑起“生物膜”,這是一種難以穿透的黏液層。19歲的加拿大男孩丹尼爾·赫瑞萬恩的情況就屬于后者,迄今為止,他已經(jīng)斷斷續(xù)續(xù)在第比利斯接受治療兩年了。

    赫瑞萬恩受到泌尿系統(tǒng)感染和附睪感染的困擾。加拿大的醫(yī)生已經(jīng)把各種抗生素都給他試了個(gè)遍?!坝幸惶欤t(yī)生們告訴我,我余生都得靠吃止痛片過活,他們對(duì)我的病已經(jīng)無能為力了?!焙杖鹑f恩說。艾力亞瓦研究所幫他找到了兩種致病菌,在研究所接受半年噬菌體治療后,他的病情明顯好轉(zhuǎn),甚至能夠再次跑步了。但這兩種致病菌仍然在他體內(nèi)繼續(xù)存活了一年半之久,直到2022年6月才沒了蹤跡?!艾F(xiàn)在說他已經(jīng)痊愈還為時(shí)過早,”赫瑞萬恩的醫(yī)生麗婭·娜妲雷什維利直言,“還得再等一年,那時(shí)我們才能作出確切的判斷?!?/p>

    只要西方發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)還未將噬菌體治療納入醫(yī)療規(guī)范許可范圍,病人們似乎就只有長(zhǎng)途跋涉前往格魯吉亞這一條路可走,好在歐洲藥品管理局已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了事情的緊迫性。一個(gè)工作小組正致力于在《歐洲藥典》中專門增補(bǔ)一章關(guān)于噬菌體產(chǎn)品的內(nèi)容。《歐洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局出版,規(guī)定了歐洲范圍內(nèi)的藥品在制備、品質(zhì)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存等方面的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。這將成為噬菌體療法回歸常用臨床治療實(shí)踐的第一步。

    在與抗生素耐藥性的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)中,一個(gè)新的紀(jì)元可能正在開啟,但只要仍然缺乏令人信服的廣泛研究,噬菌體療法獲得法律許可的門檻就依然高不可攀,在奎恩看來簡(jiǎn)直難于上青天。

    微生物學(xué)家穆齊婭·庫(kù)塔捷拉澤是格魯吉亞第比利斯艾力亞瓦噬菌體微生物及病毒研究所的所長(zhǎng)。該研究所生產(chǎn)混合噬菌體的成品制劑,從格魯吉亞的藥店里就可以買到它。

    阿尼爾怎么樣了呢?在完成第三階段的噬菌體治療以后,這個(gè)男孩有超過兩個(gè)月的時(shí)間狀態(tài)很好——盡管這是他第一次沒有同時(shí)使用抗生素?!拔覀?cè)诖酥皬膩頉]敢使用這個(gè)方案?!笨髡f。但細(xì)菌就在那時(shí)發(fā)起了反擊——噬菌體僅僅是擊退了它們,并未徹底取得勝利。阿尼爾的致病菌躲到了他體內(nèi)一個(gè)藥物很難進(jìn)入的區(qū)域,并且構(gòu)筑起了防護(hù)層,就像第比利斯的赫瑞萬恩那個(gè)案例一樣。

    奎恩想等下次阿尼爾完成治療出院后,把噬菌體安瓿一起交給他的母親,這樣阿尼爾就可以在家進(jìn)行霧化吸入治療了。

    而另一個(gè)問題只能由阿尼爾自行解決——青春期。“他犟得很,”他母親說,“必須整天跟在他后面盯著他,他才會(huì)完成每天的治療?!边@些治療和練習(xí)對(duì)他的生存至關(guān)重要,霧化吸入、叩擊肺部、咳出黏液,這個(gè)流程要持續(xù)數(shù)小時(shí)。當(dāng)青春期的荷爾蒙不安躁動(dòng)時(shí),要老老實(shí)實(shí)完成這一套操作就很困難。但阿尼爾仍然有可能戰(zhàn)勝病魔、實(shí)現(xiàn)他的目標(biāo):清除掉體內(nèi)的致病菌,然后進(jìn)行肺移植,開始嶄新的人生。

    編輯:周丹丹

    猜你喜歡
    漢諾威尼爾噬菌體
    不同富集培養(yǎng)方法對(duì)噬菌體PEf771的滴度影響
    高效裂解多重耐藥金黃色葡萄球菌的噬菌體分離及裂解酶的制備
    漢諾威應(yīng)用科學(xué)大學(xué)
    第67屆漢諾威商用車展 帶領(lǐng)全行業(yè)駛向明天
    專用汽車(2018年10期)2018-11-02 05:32:20
    納撒尼爾·霍桑的《紅字》
    尼爾絲歷險(xiǎn)記
    副溶血弧菌噬菌體微膠囊的制備及在餌料中的應(yīng)用
    卡尼爾廣告等
    漫畫農(nóng)機(jī)-漢諾威
    噬菌體治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的綜述
    大香蕉久久网| 日日啪夜夜撸| 日本wwww免费看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 99久久人妻综合| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日本wwww免费看| 欧美zozozo另类| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产午夜精品一二区理论片| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久精品94久久精品| 秋霞在线观看毛片| 亚洲无线观看免费| 中文欧美无线码| 成人特级av手机在线观看| 国内精品宾馆在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 少妇高潮的动态图| 久久99蜜桃精品久久| 97在线视频观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 草草在线视频免费看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品一区www在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产男女超爽视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 毛片女人毛片| 免费少妇av软件| 国产熟女欧美一区二区| 少妇的逼好多水| 亚洲精品日本国产第一区| 国产爽快片一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 中文字幕av成人在线电影| 成人国产麻豆网| 亚洲av.av天堂| 国产精品av视频在线免费观看| 美女国产视频在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产 一区精品| 日韩制服骚丝袜av| 国产av不卡久久| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 熟女人妻精品中文字幕| 如何舔出高潮| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本熟妇午夜| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国产黄a三级三级三级人| 国产在视频线精品| 亚洲三级黄色毛片| 国产乱人视频| 超碰av人人做人人爽久久| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品99久久久久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲国产精品国产精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 2018国产大陆天天弄谢| 麻豆乱淫一区二区| 国产成人一区二区在线| 日日啪夜夜撸| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲av不卡在线观看| 九草在线视频观看| 色吧在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 国产高清三级在线| 免费大片黄手机在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 草草在线视频免费看| 有码 亚洲区| 国模一区二区三区四区视频| 三级国产精品片| 久久精品国产亚洲av天美| 尾随美女入室| 老司机影院毛片| 日韩国内少妇激情av| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产成人精品福利久久| 精品酒店卫生间| 中文字幕av成人在线电影| 国产成人精品婷婷| 久久久久精品性色| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 在线看a的网站| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久久久久久国产电影| 极品教师在线视频| 黄色欧美视频在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲国产高清在线一区二区三| eeuss影院久久| 亚洲国产欧美人成| 国产在视频线精品| 久久精品久久久久久久性| 直男gayav资源| 免费av不卡在线播放| 七月丁香在线播放| 黄色视频在线播放观看不卡| 尾随美女入室| 日韩制服骚丝袜av| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩成人伦理影院| 草草在线视频免费看| 男插女下体视频免费在线播放| 成人美女网站在线观看视频| 国产精品福利在线免费观看| 美女内射精品一级片tv| 日韩电影二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 丝袜喷水一区| 久久久午夜欧美精品| av在线播放精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲精品aⅴ在线观看| 丰满乱子伦码专区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产 精品1| 国产精品人妻久久久久久| 黄片无遮挡物在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 欧美97在线视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| av国产精品久久久久影院| av线在线观看网站| 国产永久视频网站| 欧美zozozo另类| 老女人水多毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| 嫩草影院入口| 可以在线观看毛片的网站| 久久久午夜欧美精品| 久久6这里有精品| 真实男女啪啪啪动态图| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲不卡免费看| 免费观看av网站的网址| 国产精品女同一区二区软件| 在线观看人妻少妇| 只有这里有精品99| 国产亚洲av嫩草精品影院| a级一级毛片免费在线观看| 久久国产乱子免费精品| 大香蕉97超碰在线| 日韩成人伦理影院| 亚州av有码| 在线 av 中文字幕| 白带黄色成豆腐渣| 男女边吃奶边做爰视频| 丝瓜视频免费看黄片| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国精品久久久久久国模美| 欧美成人午夜免费资源| .国产精品久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 观看免费一级毛片| 两个人的视频大全免费| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 高清av免费在线| 国产精品熟女久久久久浪| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 在线观看三级黄色| 国产综合精华液| 精品人妻熟女av久视频| 特大巨黑吊av在线直播| 精品一区在线观看国产| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产久久久一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费| 国产极品天堂在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 欧美三级亚洲精品| 亚洲综合色惰| 久久午夜福利片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 免费大片黄手机在线观看| xxx大片免费视频| 成人二区视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩欧美精品免费久久| 久久久久久久久久成人| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美xxxx性猛交bbbb| 少妇高潮的动态图| 美女xxoo啪啪120秒动态图| videos熟女内射| 亚洲av中文av极速乱| 国产免费一区二区三区四区乱码| 另类亚洲欧美激情| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久女婷五月综合色啪小说 | 国产综合懂色| 精品人妻视频免费看| 亚洲av一区综合| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 男人舔奶头视频| 国模一区二区三区四区视频| 看免费成人av毛片| 91久久精品国产一区二区三区| av线在线观看网站| 亚洲精品视频女| 毛片一级片免费看久久久久| av在线亚洲专区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 丝袜脚勾引网站| 久久久久久久久久成人| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 晚上一个人看的免费电影| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产高清国产精品国产三级 | 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av一区综合| 日韩视频在线欧美| 亚洲伊人久久精品综合| 成人亚洲精品av一区二区| 1000部很黄的大片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 在线播放无遮挡| 亚洲精品色激情综合| 美女视频免费永久观看网站| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲国产最新在线播放| 成年版毛片免费区| 免费大片18禁| 精品久久久噜噜| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品aⅴ在线观看| 六月丁香七月| 少妇高潮的动态图| 日本爱情动作片www.在线观看| av专区在线播放| 亚洲av成人精品一二三区| a级毛色黄片| 在线看a的网站| 国产精品久久久久久av不卡| 看免费成人av毛片| 色视频在线一区二区三区| 国产欧美日韩精品一区二区| 七月丁香在线播放| 直男gayav资源| 中文欧美无线码| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 成人漫画全彩无遮挡| 直男gayav资源| 国产精品无大码| 熟女人妻精品中文字幕| 永久免费av网站大全| videossex国产| 亚洲性久久影院| 麻豆国产97在线/欧美| 别揉我奶头 嗯啊视频| av播播在线观看一区| 在线免费十八禁| 久久女婷五月综合色啪小说 | 国产精品国产av在线观看| 亚洲av男天堂| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产精品福利在线免费观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 91久久精品电影网| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 97超碰精品成人国产| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲天堂国产精品一区在线| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 美女高潮的动态| 亚洲精品aⅴ在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 内地一区二区视频在线| 欧美最新免费一区二区三区| 精品午夜福利在线看| 最近手机中文字幕大全| 国产久久久一区二区三区| 身体一侧抽搐| 一级毛片久久久久久久久女| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av日韩在线播放| av在线天堂中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 成人特级av手机在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 国产成人精品婷婷| 免费看av在线观看网站| 亚洲av二区三区四区| 久久人人爽人人爽人人片va| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费大片黄手机在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲av福利一区| 中文在线观看免费www的网站| 视频区图区小说| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲国产色片| 国产午夜福利久久久久久| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 在线观看一区二区三区| 成年av动漫网址| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 国产在视频线精品| 国产毛片a区久久久久| 在线观看三级黄色| 免费看日本二区| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲熟女精品中文字幕| 大片免费播放器 马上看| av黄色大香蕉| av在线蜜桃| 青青草视频在线视频观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 欧美zozozo另类| 亚洲三级黄色毛片| 五月伊人婷婷丁香| 大香蕉97超碰在线| 日韩国内少妇激情av| 五月玫瑰六月丁香| 热re99久久精品国产66热6| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产真实伦视频高清在线观看| 老司机影院成人| 成年版毛片免费区| 嫩草影院精品99| 日韩欧美一区视频在线观看 | 我的女老师完整版在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人国产av品久久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 晚上一个人看的免费电影| av免费观看日本| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩欧美精品v在线| 女人被狂操c到高潮| av在线观看视频网站免费| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 午夜激情福利司机影院| 亚洲欧美精品专区久久| 18禁动态无遮挡网站| 精品久久久久久久久亚洲| 晚上一个人看的免费电影| 日韩中字成人| 伊人久久国产一区二区| 久久久久久久久大av| 99久久人妻综合| www.色视频.com| 新久久久久国产一级毛片| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲av成人精品一区久久| 777米奇影视久久| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产成年人精品一区二区| 亚洲在线观看片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕久久专区| 亚洲精品乱久久久久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 嫩草影院精品99| 国产成人一区二区在线| 免费观看无遮挡的男女| 99视频精品全部免费 在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 97超碰精品成人国产| 日本色播在线视频| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 久久久久国产网址| 亚洲精品乱久久久久久| 中文字幕制服av| 网址你懂的国产日韩在线| 久久久久久久久大av| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩欧美 国产精品| 久久韩国三级中文字幕| 国产精品国产av在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 美女高潮的动态| 日韩欧美 国产精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产成人一区二区在线| 国产男女内射视频| 又爽又黄a免费视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产片特级美女逼逼视频| 色网站视频免费| 免费观看性生交大片5| 成人欧美大片| 各种免费的搞黄视频| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲真实伦在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 大香蕉97超碰在线| 亚洲av中文av极速乱| 婷婷色av中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影| 99热这里只有是精品50| 国产精品爽爽va在线观看网站| 99re6热这里在线精品视频| 丝袜美腿在线中文| 插逼视频在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品456在线播放app| 99热国产这里只有精品6| 直男gayav资源| 在线观看三级黄色| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国精品久久久久久国模美| 欧美日韩综合久久久久久| 五月天丁香电影| 日日啪夜夜撸| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久久久久久久大av| 青春草视频在线免费观看| 我要看日韩黄色一级片| 国产毛片a区久久久久| 一本久久精品| 午夜日本视频在线| 婷婷色av中文字幕| 国产精品一及| 午夜免费男女啪啪视频观看| 69人妻影院| 亚洲成色77777| 国产亚洲av嫩草精品影院| 男女啪啪激烈高潮av片| 中文字幕制服av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 精品一区二区三卡| 我要看日韩黄色一级片| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日本欧美国产在线视频| 久久99热6这里只有精品| 国产 一区精品| 97在线人人人人妻| 男女边吃奶边做爰视频| 国产欧美亚洲国产| 热99国产精品久久久久久7| 日日啪夜夜撸| 99久久人妻综合| 久久久国产一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 日本免费在线观看一区| 日韩 亚洲 欧美在线| 免费观看a级毛片全部| 在线观看人妻少妇| 久久久精品欧美日韩精品| 五月开心婷婷网| 春色校园在线视频观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 九九爱精品视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 尾随美女入室| 一区二区三区乱码不卡18| 日韩av不卡免费在线播放| 特大巨黑吊av在线直播| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 波多野结衣巨乳人妻| 黄色怎么调成土黄色| 在线天堂最新版资源| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精华霜和精华液先用哪个| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产高清国产精品国产三级 | 七月丁香在线播放| 日韩在线高清观看一区二区三区| 大片免费播放器 马上看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 十八禁网站网址无遮挡 | 国产免费视频播放在线视频| 国产高潮美女av| 热re99久久精品国产66热6| 一级毛片 在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 欧美激情在线99| 1000部很黄的大片| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品人妻久久久影院| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 午夜日本视频在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 嫩草影院精品99| 99精国产麻豆久久婷婷| 三级国产精品片| 高清日韩中文字幕在线| 看黄色毛片网站| 久久午夜福利片| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 国国产精品蜜臀av免费| www.av在线官网国产| 精品一区二区三区视频在线| 国产一区二区在线观看日韩| 成人欧美大片| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲精品亚洲一区二区| 又爽又黄a免费视频| 搡老乐熟女国产| 欧美区成人在线视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日日撸夜夜添| 午夜视频国产福利| videossex国产| 国产精品国产三级专区第一集| 极品少妇高潮喷水抽搐| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 高清午夜精品一区二区三区| 美女高潮的动态| 亚洲精品乱久久久久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 日韩免费高清中文字幕av| 黄片无遮挡物在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 黄色怎么调成土黄色| 成人毛片60女人毛片免费| 国产一级毛片在线| 国产成人福利小说| 久久女婷五月综合色啪小说 | 国产高潮美女av| 免费黄网站久久成人精品| av一本久久久久| 免费av不卡在线播放| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品乱久久久久久| 日本熟妇午夜| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲国产精品专区欧美| 麻豆成人av视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 视频区图区小说| 欧美高清成人免费视频www| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产黄频视频在线观看| 国产高清三级在线| 亚洲色图综合在线观看| 男女边摸边吃奶| videos熟女内射| 黄色怎么调成土黄色| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品一区蜜桃| 青春草亚洲视频在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品久久国产蜜桃| 色网站视频免费| 婷婷色av中文字幕| 有码 亚洲区| 色网站视频免费| 男女那种视频在线观看| 欧美性感艳星| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 成人亚洲精品av一区二区| 综合色av麻豆| 在线天堂最新版资源| 极品教师在线视频| 成人特级av手机在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 极品教师在线视频| 精品一区在线观看国产| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产精品伦人一区二区| 欧美国产精品一级二级三级 | 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 免费电影在线观看免费观看| 高清视频免费观看一区二区| 日韩亚洲欧美综合| 又大又黄又爽视频免费| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲四区av| 日韩伦理黄色片| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久国内精品自在自线图片| 精品国产三级普通话版| 亚洲国产精品999| 热99国产精品久久久久久7| 一区二区av电影网| 特级一级黄色大片| 久久精品夜色国产| 国产精品人妻久久久影院| 国产精品一区二区在线观看99|