中醫(yī)藥和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療結(jié)直腸癌5-氟尿嘧啶化療所致腸黏膜損傷的研究進(jìn)展

張佳麗 張磊 宣子奇 徐超 姚慶華

[摘要]?5-氟尿嘧啶化療藥物可導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者腸道黏液分泌減少，腸道菌群紊亂，腸屏障受損，進(jìn)而引發(fā)一系列胃腸道毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致抗腫瘤治療終止。研究表明，中醫(yī)藥可在較大程度上改善機(jī)體的免疫功能，調(diào)整體質(zhì)狀態(tài)，對(duì)結(jié)直腸癌化療所致腸黏膜損傷具有一定的保護(hù)作用。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)機(jī)體的組織、器官和細(xì)胞功能起增強(qiáng)作用，可提高機(jī)體代謝率，防止多器官功能衰退；同時(shí)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)還具有保護(hù)腸黏膜、恢復(fù)腸道正常功能等作用。本文對(duì)中醫(yī)藥和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療結(jié)直腸癌5-氟尿嘧啶化療所致腸黏膜損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?5-氟尿嘧啶；中醫(yī)藥；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；腸屏障

[中圖分類號(hào)]?R273??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.031

結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）是全球第3大惡性腫瘤。2020年，全球新增CRC患者193萬例，死亡94萬例[1]。CRC的發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌，而其病死率卻位居第2位。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)新增大腸癌病例38.76萬例，占全部惡性腫瘤的9.87%；新增大腸癌死亡病例18.71萬例，占全部惡性腫瘤的8.01%[2]。目前，CRC的臨床治療方法主要包括外科手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療及免疫治療等。輔助化療是CRC最主要的治療手段，強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化治療”和“精準(zhǔn)治療”[3]。然而，輔助化療在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，不可避免地會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的毒性不良反應(yīng)，極大降低患者的生活質(zhì)量。

1??5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）對(duì)腸屏障功能的影響

1.1??5-FU輔助化療胃腸道惡性腫瘤

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)明確，5-FU是規(guī)范胃腸道惡性腫瘤治療的基礎(chǔ)[4]。因此，無論是聯(lián)合化療還是單藥維持，5-FU是CRC輔助化療中的重要藥物。5-FU可顯著改善CRC患者預(yù)后，但其腸黏膜屏障損傷所致不良反應(yīng)尤為突出，甚至導(dǎo)致抗腫瘤治療終止。

1.2??5-FU破壞腸屏障功能

化療會(huì)使腸道的免疫功能受損，腸道中的共生細(xì)菌減少、致病菌增多，腸黏膜屏障受損，導(dǎo)致消化道黏膜炎的發(fā)生。一般情況下，腸黏膜屏障功能受損主要考慮腸道缺血、缺血再灌注損傷、腸道菌群紊亂、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能等。多項(xiàng)研究表明，5-FU可致細(xì)菌定植、誘發(fā)炎癥和潰瘍等，腸道黏膜損傷，腸屏障功能紊亂，出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀，甚至導(dǎo)致患者病情惡化，危及生命[5-7]。5-FU可促進(jìn)炎癥因子的釋放，從而引起結(jié)腸炎等[8]。Soares等[9]研究證實(shí)，作為促炎性細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4參與5-FU誘導(dǎo)的腸損傷過程。5-FU可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而造成腸黏膜屏障損傷。研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受5-FU化療期間，腸道中的乳酸桿菌減少，患者的腹瀉程度顯著增加[10]。Hamouda等[11]研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)給予5-FU的小鼠腸道隱窩中腸道厚壁細(xì)菌數(shù)量顯著減少，擬桿菌數(shù)量增加，IL-1β等炎癥因子水平升高，腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的腸黏膜炎。

2??腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)腸屏障功能的修復(fù)

在我國(guó)，腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)缺乏問題較為突出。晚期腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)問題及營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況會(huì)進(jìn)一步加重，特別是消化道惡性腫瘤患者[12]。因此，在消化道惡性腫瘤的治療中，全程營(yíng)養(yǎng)管理作用舉足輕重。腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑可促進(jìn)腸道細(xì)胞的修復(fù)和生長(zhǎng)，對(duì)腸屏障具有一定的保護(hù)作用，有助于盡早恢復(fù)患者的腸屏障功能。Yu等[13]應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)早期干預(yù)老年食管癌、賁門癌患者，發(fā)現(xiàn)患者血漿中的D-乳酸和內(nèi)毒素水平明顯降低，使腸黏膜屏障得到保護(hù)。谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和膳食纖維等免疫營(yíng)養(yǎng)成分對(duì)小腸和腸黏膜營(yíng)養(yǎng)有重要意義，其在腸黏膜損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。給予5-FU處理的載脂蛋白E缺陷小鼠丙氨酰谷氨酰胺治療，發(fā)現(xiàn)小鼠腸壁出現(xiàn)絨毛鈍化現(xiàn)象，隱窩增生水平及絨毛/隱窩比值降低[14]。ω-3脂肪酸可顯著降低5-FU所致的細(xì)菌移位，保持回腸完整性，減少回腸黏膜中凋亡細(xì)胞數(shù)量，保護(hù)腸黏膜[15]。

3??中醫(yī)藥調(diào)節(jié)CRC化療患者的腸道功能

中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤的描述最早可追溯至殷商時(shí)期甲骨文中的“瘤”字。《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》《傷寒雜病論》《諸病源候論》等書中均有與腫瘤相關(guān)的詞語，如“腸覃”“積”“癥”“石癰”“石疽”等。濕邪與CRC的發(fā)生密切相關(guān)。化療藥物會(huì)對(duì)患者的脾、胃等器官造成損害，從而造成脾虛、消化系統(tǒng)失調(diào)、食物吸收受阻、過多水分滲透至大腸等，影響腸道的傳遞功能，最終導(dǎo)致腹瀉等癥狀的發(fā)生[16]。中醫(yī)藥治療化療所引起的腸黏膜功能損傷主要基于辨證論治的個(gè)體化治療思路。

中醫(yī)藥在維護(hù)腸道表皮細(xì)胞健康、調(diào)整腸道免疫細(xì)胞的激活程度及確保腸道微生物穩(wěn)態(tài)等方面都能發(fā)揮功效。含有5-FU的化療藥物會(huì)破壞CRC患者腸道的防御機(jī)制，縮小腸黏膜的有效吸收面積，營(yíng)養(yǎng)攝取發(fā)生障礙，從而可能誘發(fā)腹瀉、腹脹等臨床癥狀。中醫(yī)藥主要通過扶正祛邪、健脾祛濕、清熱解毒、活血化瘀、糾正偏差體質(zhì)、調(diào)整陰陽平衡等手段，辨證施治，改善CRC患者多種臨床不適癥狀?！坝形笟鈩t生，無胃氣則死”是重要的健脾益氣治法之一。大便稀薄、面色萎靡、脾胃虛弱、倦怠無力等是脾虛CRC患者的主要表現(xiàn)。強(qiáng)化脾臟的治療手段可有力地矯正脾虛癥狀。人參、茯苓、白術(shù)組合藥物不僅可增加抗氧化能力，還可增加脾虛濕阻斷型潰瘍性結(jié)腸炎患者表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的水平，促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)進(jìn)程[17]。四君子湯加大黃能有效緩解腸道感染引起的腸黏膜炎癥，對(duì)感染皰疹大鼠的腸黏膜滲透力有顯著的減弱作用，保護(hù)腸道功能[18]。研究表明，健脾固腸方能有效改善化療患者的腸屏障功能，提高患者生活質(zhì)量，減輕因化療所致的消化道毒性反應(yīng)[19]。胃腸受到氣滯、痰濁、瘀血、熱毒等病理因素的作用，毒邪積聚，胃腸功能減退；腸道氣機(jī)可通過排濁法進(jìn)行調(diào)理，從而達(dá)到清除積滯的目的。研究表明，大柴胡湯加味胃管灌注可極大改善急危重癥患者的腸道功能，減輕腸道炎癥反應(yīng)，大幅降低感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4??中醫(yī)藥聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)同修復(fù)腸黏膜屏障

多項(xiàng)研究指出，單純依靠腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)無法在短期內(nèi)提高胃腸吸收營(yíng)養(yǎng)的能力。將早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與后期中醫(yī)藥辨證施治相結(jié)合，臨床療效顯著。胡泓[21]自擬健脾祛瘀行氣方輔助腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療CRC患者，結(jié)果顯示患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善，生活質(zhì)量得以提升。梁倩芳等[22]應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合黃陳枳術(shù)湯調(diào)整胃腸道腫瘤手術(shù)患者的脾胃功能，結(jié)果顯示患者的營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善，住院時(shí)間縮短。給予消化道腫瘤術(shù)后患者香砂八珍湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，患者的身體病痛等各項(xiàng)指標(biāo)得以顯著改善，營(yíng)養(yǎng)水平和生活質(zhì)量得以提高，機(jī)體免疫力增強(qiáng)[23]。因此，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輔以中醫(yī)藥辨證論治療可有效緩解CRC患者化療所引起的毒副作用，改善患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，提高患者生活質(zhì)量，提高化療完成率。

5??小結(jié)

化療可有效控制CRC的復(fù)發(fā)與進(jìn)展，但其不良反應(yīng)較多。受腫瘤本身影響，患者的胃腸功能不佳，加之手術(shù)、化療之攻伐力，腸黏膜屏障功能受損尤其明顯。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)防治化療所致的腸黏膜損傷具有一定的保護(hù)作用。中醫(yī)藥和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療具有廣闊的應(yīng)用前景，值得繼續(xù)深入研究。后續(xù)，還需要大樣本量、多指標(biāo)臨床和基礎(chǔ)研究，以完善CRC的臨床治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–06）

（修回日期：2024–02–18）