基于AHP-CRITIC法結(jié)合星點設(shè)計優(yōu)選壯藥駱芡愈巴布劑成型工藝

謝孟姣 郭勇秀 賴信宏 李芳嬋 黃茵 黃艾艾 王雅琴 黃雪婷 蔣林

摘要：以初黏力、持黏力及綜合感官評價為考察指標(biāo)，通過AHP-CRITIC混合加權(quán)法確定各指標(biāo)的權(quán)重并計算綜合評分，采用星點設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)選壯藥駱芡愈巴布劑的最佳成型工藝。結(jié)果表明，壯藥駱芡愈巴布劑空白基質(zhì)最佳處方為NP-700 1.6 g、微粉硅膠1.0 g、甘羥鋁0.8 g、甘油12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g 、EDTA-2Na 26 mg、去離子水10 mL；制備方法為NP-700、微粉硅膠、甘羥鋁置于甘油中溶脹，作為A相，EDTA-2Na溶于去離子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶脹，作為B相，將A相加入B相中攪拌均勻，得到的空白基質(zhì)與處方量藥膏攪拌均勻即得。優(yōu)選得到的制備工藝穩(wěn)定可行，實際生產(chǎn)可操作性大，可用于壯藥駱芡愈巴布劑的制備。

關(guān)鍵詞：壯藥駱芡愈巴布劑；AHP-CRITIC；星點設(shè)計；成型工藝

中圖分類號：R283.6? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：0439-8114（2024）04-0141-07

Optimization of forming process of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm based on

AHP-CRITIC method combined with star design

Abstract：Taking the initial viscosity， holding viscosity and comprehensive sensory evaluation as indexes， the weight of each index was determined by the AHP-CRITIC mixed weighting method， and the comprehensive score was calculated. The star design-response surface method was used to optimize the best forming process of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm. The results showed that the best blank matrix formulation of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm was NP-700 of 1.6 g， silica gel powder of 1.0 g， dihydroxyaluminum aminoacetate of 0.8 g， glycerol of 12.0 g， carbomer 940 of 0.5 g， CMC-Na of 0.5 g， EDTA-2Na of 26 mg， and deionized water of 10 mL. The preparation method was as follows： NP-700， silica gel powder and dihydroxyaluminum aminoacetate were swelled in glycerol as phase A， EDTA-2Na was dissolved in deionized water， carbomer 940 and CMC-Na were swelled as phase B， phase A was added into phase B to stir evenly， and the resulting blank matrix was mixed evenly with the prescribed cream. The optimized preparation process was stable and feasible， and the actual production was operable， which could be used for the preparation of Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm.

Key words： Zhuang medicine Luoqianyu cataplasm； AHP-CRITIC； star design； forming process

壯藥駱芡愈巴布劑由滿山香、青風(fēng)藤、粉防己、三加皮、陰香皮、藤黃檀、山蒟等22味藥組成，有除濕毒、散寒毒、祛風(fēng)毒、通龍路火路等作用，主要用于膝痹病，即臨床常見的關(guān)節(jié)炎。巴布劑是由黏合劑、保濕劑和填充劑以及透皮促進(jìn)劑和其他附加劑組成的，基質(zhì)的配方和比例是凝膠貼膏劑研究的核心，基質(zhì)原料的選擇為重要環(huán)節(jié)，對凝膠貼膏劑基質(zhì)的成型有很大的影響［1］。在以往中藥復(fù)方制劑的巴布劑成型工藝試驗中，多數(shù)以正交設(shè)計與均勻設(shè)計優(yōu)選其最佳工藝［2-4］，這2種方法均以類似常量因素作為常用量處理，從而減少試驗次數(shù)，且只能對單獨的設(shè)計試驗點進(jìn)行分析。因此，本試驗在單因素試驗基礎(chǔ)上，以黏力和外觀指標(biāo)綜合評分為考察指標(biāo)，采用星點設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)選壯藥駱芡愈巴布劑最佳的工藝參數(shù)［5］，為臨床藥效及改變用藥劑型提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

甘油，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；聚丙烯酸鈉-700（NP-700）和甘羥鋁，上海德祥醫(yī)藥科技有限公司；微粉硅膠，山東聊城阿華制藥有限公司；卡波姆940、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、水楊酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na），成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司；所用藥物稠膏系實驗室自制而成，水為去離子水，吐溫-80為分析純。

1.2 儀器

CZY-Z型初黏力測試儀、LX-402A型持黏力測試儀，濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司；LHP-250型恒溫恒濕培養(yǎng)箱，上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司；CHTB-03型涂膜機(jī)，濟(jì)南初創(chuàng)機(jī)電設(shè)備有限公司；UCHEN型數(shù)顯恒速攪拌機(jī)，湖南力辰科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 評價指標(biāo)的選擇與測定 根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版一部貼膏劑項下黏附力測定方法，確定以初黏力、持黏力和綜合感官（揭帖性及殘留性、膏體形狀）為評價指標(biāo)對巴布劑進(jìn)行評分，評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.3.2 單因素篩選巴布劑基質(zhì)處方試驗

1）NP-700。根據(jù)文獻(xiàn)［3-5］及預(yù)試驗，固定其他基質(zhì)用量不變，將NP-700用量設(shè)為1.0、1.2、1.4、1.6、1.8 g。將NP-700、微粉硅膠和甘羥鋁置于甘油中溶脹為A相，EDTA-2Na加水溶解后，加入卡波姆940、CMC-Na溶脹24 h為B相，A相少量多次加入B相中攪拌均勻為備用空白基質(zhì)；取適量稠膏（生藥量為56.6 g），加入適量空白基質(zhì)，攪拌均勻，加入在? ?1 mL吐溫-80中溶解的揮發(fā)油14.8 mg、水楊酸甲酯223 mg、冰片196 mg、薄荷腦196 mg、樟腦196 mg，加入剩余基質(zhì)，以600 r/min攪拌15 min，涂布，晾干，即得。測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

2）甘羥鋁。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量及制備方法，固定其他基質(zhì)用量不變，將甘羥鋁用量設(shè)為0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 g，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

3）微粉硅膠。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量及制備方法，固定其他基質(zhì)用量不變，將微粉硅膠用量設(shè)為0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 g，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

4）卡波姆940。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量及制備方法，固定其他基質(zhì)用量不變，將卡波姆940用量設(shè)為0.1、0.3、0.5、0.7、0.9 g，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

5）CMC-Na。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量及制備方法，固定其他基質(zhì)用量不變，將CMC-Na用量設(shè)為0.1、0.3、0.5、0.7、0.9 g，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

6）甘油用量。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量及制備方法，固定其他基質(zhì)用量不變，將甘油用量設(shè)為6、8、10、12、14 g，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

1.3.3 星點設(shè)計-響應(yīng)面優(yōu)化法 根據(jù)單因素試驗結(jié)果，選用對壯藥駱芡愈巴布劑性能影響較大的NP-700用量（A）、微粉硅膠用量（B）、甘羥鋁用量（C）及甘油用量（D）影響因素。根據(jù)星點設(shè)計原理，采用4因素5水平試驗，水平代碼值以-α、-1、0、1、α表示。因素水平見表2。

1.3.4 成型工藝參數(shù)篩選試驗 在巴布劑成型工藝中，其攪拌時間與攪拌速度對巴布劑成型影響較大，因此通過單因素試驗優(yōu)選攪拌時間與攪拌速率。

1）攪拌速率。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量與制備方法，制備5份，分別用200、400、600、800、1 000 r/min攪拌，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

2）攪拌時間。按照“1.3.2”項下基質(zhì)用量與制備方法，制備5份，600 r/min分別攪拌5、10、15、20、25 min，測定其初黏力及持黏力，并進(jìn)行綜合感官評價。

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素篩選巴布劑基質(zhì)處方試驗

2.1.1 NP-700 由圖1可知，NP-700在1.0～1.4 g時，初黏力及持黏力均呈上升趨勢，大于1.4 g時均有所下降。NP-700量大時基質(zhì)較硬，量小時基質(zhì)較稀，不易成型。NP-700用量在1.4 g時，巴布劑外形較好，膏體柔軟，初黏力及持黏力達(dá)到最大值。

2.1.2 甘羥鋁 由圖2可知，甘羥鋁在0.6～0.8 g時，初黏力持續(xù)下降，持黏力略微上升，大于0.8 g時均有所下降。甘羥鋁用量過小時，基質(zhì)之間交聯(lián)效果較差，不易成型；過大時基質(zhì)較硬，影響攪拌交聯(lián)效果。甘羥鋁用量在0.8 g時，初黏力及持黏力較好，巴布劑外形較好，膏體柔軟。

2.1.3 微粉硅膠 由圖3可知，微粉硅膠在0.6～0.8 g時，初黏力略微上升，在1.0 g時持黏力達(dá)到最大值，大于1.2 g時均有所下降。微粉硅膠用量過小時，對于巴布劑膏體干燥有一定的影響，且揭帖性和皮膚追隨性較差，過量時巴布劑干燥較快，膏體表面較干，與皮膚黏性小，不服帖，影響藥效吸收。所以微粉硅膠用量在1.0 g時，初黏力及持黏力較好，巴布劑外形較好，膏體柔軟。

2.1.4 卡波姆940 由圖4可知，卡波姆940在0.3～0.9 g時，初黏力緩慢上升，持黏力和感官評價評分波動小，基本保持平衡。卡波姆940用量在0.1～0.9 g時，增稠效果無明顯變化，對增稠效果影響較小。根據(jù)試驗結(jié)果，卡波姆940在0.5 g時，巴布劑揭帖性較好，膏體殘留較少，膏體較均勻。

2.1.5 CMC-Na 由圖5可知，CMC-Na在0.5～0.7 g時，初黏力及持黏力基本保持平衡，CMC-Na小于0.5 g時基質(zhì)較稀，初黏力較差。CMC-Na在0.1～0.9 g時感官評價評分變化較小，對巴布劑成型影響較小，根據(jù)試驗結(jié)果，CMC-Na在0.5 g時，巴布劑成型較好，較易揭帖，膏體較均勻，殘留少。

2.1.6 甘油用量 由圖6可知，甘油在6 g時基質(zhì)過硬，無黏性；14 g時甘油過量，無法干燥；10 g時初黏力及持黏力最好，干燥時間較快，巴布劑外形較好，膏體柔軟。

2.1.7 小結(jié) 根據(jù)單因素試驗，NP-700、微粉硅膠、甘羥鋁及甘油用量變化對巴布劑成型影響較大，卡波姆940及CMC-Na用量變化對巴布劑成型影響較小。因此根據(jù)單因素試驗結(jié)果確定卡波姆940為0.5 g、CMC-Na為0.5 g。NP-700、甘羥鋁、微粉硅膠、甘油對巴布劑成型影響較大，因此有待進(jìn)一步優(yōu)化其用量。

2.2 星點設(shè)計-響應(yīng)面優(yōu)化法

2.2.1 指標(biāo)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理 目前巴布劑成型沒有評判標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，多數(shù)按照藥典的相關(guān)規(guī)定測定初黏力、持黏力和感官評價作為參考。初黏力、持黏力作為客觀標(biāo)準(zhǔn)，但其最佳測定值并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此根據(jù)試驗過程的考察，其感官評價最為重要，初黏力、持黏力次之。采用層次分析法（AHP）和基于相關(guān)性的權(quán)重確定方法（CRITIC）混合加權(quán)法確定各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)［6-8］。根據(jù)AHP理論中1～9標(biāo)度法對各項指標(biāo)成對比較評判其重要性，各指標(biāo)成對比較的優(yōu)先判斷矩陣見表3。根據(jù)各指標(biāo)成對比較的優(yōu)先判斷矩陣評分結(jié)果，感官評價、持黏力、初黏力經(jīng)AHP法計算得到的權(quán)重系數(shù)分別為0.418 6、0.304 6、0.276 8。一次性比例因子（CR）小于0.1，表明權(quán)重系數(shù)有效。

采用CRITIC法確定各指標(biāo)間的權(quán)重，各組數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理［指標(biāo)成分=（實測值-最小值）/（最大值-最小值）］，由公式Cj=δj∑i=1n（1-rij），Wj=Cj /∑j=1mCj（式中，Cj表示第j個指標(biāo)所包含的信息量；δj為標(biāo)準(zhǔn)化后列向量的標(biāo)準(zhǔn)差；rij表示指標(biāo)i和指標(biāo)j之間的相關(guān)系數(shù)；Wj表示第j個指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)）計算其權(quán)重系數(shù)，經(jīng)CRITIC法計算，感官評價、持黏力、初黏力的權(quán)重系數(shù)分別為0.307 3、0.412 9、0.279 8。

根據(jù)ω（綜合權(quán)重）=ω（AHP）×ω（CRITIC）/Σ（ω（AHP）×ω（CRITIC）），其感官評價、持黏力、初黏力的AHP-CRITCI綜合權(quán)重系數(shù)分別為0.403 3、0.465 0、0.246 0；采用綜合評分（OD）對星點設(shè)計-響應(yīng)面結(jié)果進(jìn)行分析，綜合評分（OD）=∑（權(quán)重系數(shù)×Yij），Yij=Mij/（Mij）max，Mij表示第i次試驗中第j個值，同一指標(biāo)以其最大值作為參照對各數(shù)值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，Yij表示第j個指標(biāo)下第i個測定值的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，其中i=1，2，…，9；j=1，2，…，9。OD越大，表示成型工藝越好，綜合評分結(jié)果見表4。

2.2.2 星點設(shè)計的結(jié)果分析 試驗設(shè)計以NP-700用量（A）、微粉硅膠用量（B）、甘羥鋁用量（C）及甘油用量（D）為自變量，以算數(shù)總評歸一值（OD）為因變量，進(jìn)行多元線性回歸和二項式擬合，結(jié)果如下。

多元線性回歸方程：

OD = 0.441 + 0.102A - 0.000 299 6B + 0.037 0C -0.032 1 D（r2=0.081 3，P=0.698 7）

二項式擬合方程：

OD = 0.742 + 0.102A - 0.000 299 6B + 0.037 0C -0.032 1D+0.120AB+0.036 7AC+0.138AD-0.028 9BC+0.261BD-0.031 9CD-0.080 3A2-0.132B2+0.014 1C2-0.213D2（r2=0.913 2，P=0.000 1）

多元線性模型P>0.05，r2=0.081 3；二次多項式擬合模型的P<0.01，r2=0.913 2，由此可知多元線性回歸擬合方程復(fù)相關(guān)系數(shù)較低，自變量與因變量之間線性相關(guān)性較差，不宜使用線性回歸模型進(jìn)行處方優(yōu)選分析，二次多項式擬合方程相關(guān)系數(shù)較高，接近1，且自變量與因變量之間線性相關(guān)性顯著，可作為分析及預(yù)測的模型。并對模型采用F檢驗進(jìn)行方差分析，其模型P<0.01，失擬項P>0.05，無顯著差異，表明方程擬合程度良好，未知因素對試驗結(jié)果的影響較小，4個因素對成型工藝的影響為A>C>D>B（表5）。

2.2.3 基質(zhì)處方優(yōu)化和模型預(yù)測 應(yīng)用Design-Expert 8.0.6軟件，根據(jù)回歸分析結(jié)果，繪制因變量隨自變量變化的三維曲面和等高線圖（圖7至圖12）?？梢钥闯?，NP-700與微粉硅膠、NP-700與甘油、微粉硅膠與甘油曲面較彎曲，對響應(yīng)值的交互作用均顯著（P<0.05）。經(jīng)Design Expert 8.0.6軟件分析篩選， 得到各用量參數(shù)為NP-700 0.95～1.65 g、微粉硅膠0.70～1.30 g、甘羥鋁0.40～0.80 g、甘油7.50～14.20 g，結(jié)合單因素試驗結(jié)果，為方便生產(chǎn)故選取最佳用量NP-700為1.6 g、微粉硅膠為1.0 g、甘羥鋁為0.8 g、甘油為12.0 g。

2.2.4 小結(jié) 根據(jù)單因素試驗及星點設(shè)計-響應(yīng)面優(yōu)化法，空白基質(zhì)最佳處方為NP-700 1.6 g、微粉硅膠為1.0 g、甘羥鋁為0.8 g、甘油為12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g、EDTA-2Na 26 mg、去離子水? 10 mL；制備方法為NP-700、微粉硅膠、甘羥鋁置于甘油中溶脹，作為A相，EDTA-2Na溶于去離子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶脹，作為B相，將A相加入B相中攪拌均勻，得到空白基質(zhì)。

2.3 成型工藝參數(shù)篩選試驗

2.3.1 攪拌速率試驗 通過初黏力、持黏力及感官評價，攪拌速率過低，攪拌不均勻，攪拌速率過高，基質(zhì)產(chǎn)生失黏性，攪拌速率在600 r/min時，基質(zhì)與稠膏混合均勻，黏性適中，巴布劑外形較好，膏體柔軟。

2.3.2 攪拌時間試驗 通過初黏力、持黏力及感官評價，攪拌5～10 min時不均勻，攪拌25 min時基質(zhì)產(chǎn)生失黏性，攪拌15 min時初黏力與持黏力較好，基質(zhì)與稠膏混合均勻，黏性適中，巴布劑外形較好，膏體柔軟。

2.4 驗證試驗

采用3個批次的稠膏，按其相應(yīng)稠膏處方量加入適量的空白基質(zhì)，制成壯藥駱芡愈巴布劑，測定其相對密度、處方膏量、含膏量、性狀及賦形性（表6）。3批次巴布劑膏面光潔、色澤一致、無脫膏、失黏現(xiàn)象，背襯面無漏膏現(xiàn)象；檢查賦形性膏面均無流淌現(xiàn)象，均符合壯藥駱芡愈巴布劑成品及藥典要求。

3 小結(jié)與討論

3.1 小結(jié)

本研究通過單因素試驗及星點-響應(yīng)面優(yōu)化法，得到壯藥駱芡愈巴布劑空白基質(zhì)處方為NP-700 1.6 g、微粉硅膠1.0 g、甘羥鋁0.8 g、甘油12.0 g、卡波姆940 0.5 g、CMC-Na 0.5 g、EDTA-2Na 26 mg、去離子水10 mL；成型工藝為NP-700、微粉硅膠、甘羥鋁置于甘油中溶脹，作為A相，EDTA-2Na溶于去離子水中，加卡波姆940、CMC-Na溶脹，作為B相，將A相加入B相中攪拌均勻為備用基質(zhì)；取處方量稠膏，加入適量空白基質(zhì)，攪拌均勻，加入吐溫-80溶解的揮發(fā)油、冰片、薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯混合液，攪勻，涂布，于常溫下干燥48 h，加蓋襯，切割，包裝即得。經(jīng)過驗證試驗，該成型巴布劑表面光滑無顆粒感、皮膚追隨性、揭帖性良好，膏體柔軟，質(zhì)量良好；性狀及賦形性均符合藥典相關(guān)規(guī)定。

3.2 討論

用表面活性劑吐溫-80作為揮發(fā)油及巴布劑揮發(fā)性透皮吸收劑載體，使乳濁液進(jìn)入到膠束內(nèi)核的液態(tài)空間后能夠均勻地分散在其中，形成透明的熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的膠束增溶體系，不會隨著放置時間的增長而產(chǎn)生油水分層現(xiàn)象，也不易擴(kuò)散揮發(fā)與發(fā)生氧化反應(yīng)，因而有利于巴布劑質(zhì)量的控制與穩(wěn)定性的提高［9］。而壯藥駱芡愈巴布劑方中含有揮發(fā)油、冰片、薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯混合均勻形成易揮發(fā)的乳濁液，因此在本試驗中加入適量的吐溫-80溶解，形成透明膠束增溶體系，提高其穩(wěn)定性。

稠膏與空白基質(zhì)的比例會影響成型，當(dāng)稠膏與空白基質(zhì)比例大于13∶20時，稠膏量偏大，其空白基質(zhì)較少，空白基質(zhì)骨架支撐不起稠膏，無法成型。

巴布劑的制備工藝除與各基質(zhì)用量有關(guān)外，還與攪拌時間、速度、干燥環(huán)境有關(guān)系，速度過快、時間過長均使巴布劑產(chǎn)生失黏性，速度過慢、時間較短則攪拌不均勻［10，11］。經(jīng)過放大驗證，前期確定的攪拌速率及攪拌時間在攪拌至均勻時有所偏差，因此本研究攪拌速率及攪拌時間僅適用實驗室條件下小劑量成型工藝條件，受設(shè)備及環(huán)境影響，可根據(jù)大生產(chǎn)所需適當(dāng)調(diào)整。

近年來，中藥巴布劑具有使用方便、釋藥性能好等優(yōu)勢廣泛受到歡迎 ［12-14］，也逐漸受到研發(fā)人員的關(guān)注，但成型各種指標(biāo)之間仍然缺乏相關(guān)性，沒有評判其成型的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，多數(shù)按照藥典的相關(guān)規(guī)定測定初黏力、持黏力和感官評價作為參考［15-18］，但從試驗結(jié)果來看，在一定規(guī)定范圍內(nèi)，初黏力與感官評價中的揭帖性成反比，與皮膚追隨性成正比，持黏力和初黏力也未成正比。僅用初黏力和持黏力或感官評價作為單一評判指標(biāo)，很難評判其成型最適范圍。因此，本研究結(jié)合初黏力、持黏力與感官評價作為參考指標(biāo)，但后續(xù)需繼續(xù)進(jìn)一步研究，尋找評判巴布劑成型工藝最佳指標(biāo)。

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