什么是“單抗”藥物

孫蕾 黃文彥

1986年，世界上首個(gè)單抗藥物莫羅單抗獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由此開(kāi)啟了單抗藥物治療的新時(shí)代。憑借特異性強(qiáng)、療效顯著及耐受性好等特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，單抗藥物在癌癥及風(fēng)濕免疫性疾病等領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展，在臨床治療中得到醫(yī)患的極大認(rèn)可。近年來(lái)，得益于國(guó)家醫(yī)保政策的進(jìn)一步覆蓋，單抗藥物的治療成本大幅降低，更多的患者可以通過(guò)使用單抗藥物治療獲益。

那么，到底什么是“單抗”呢？讓我們簡(jiǎn)單地了解一下。

一、“單抗”的定義

單抗藥物即單克隆抗體藥物，是利用基因工程技術(shù)由單一免疫細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞）產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)一種特異性抗原表位的抗體。

二、單抗藥物與傳統(tǒng)化學(xué)藥物的差異

在癌癥、風(fēng)濕免疫性疾病的治療中，傳統(tǒng)化學(xué)藥物和生物藥物各有所長(zhǎng)，互相補(bǔ)充。

迄今為止，傳統(tǒng)化學(xué)藥物在臨床上已應(yīng)用了100余年，其一般通過(guò)化學(xué)合成獲得，合成路線較長(zhǎng)，總產(chǎn)率低。此外，傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療效果多存在局限，典型的如特異性不高、副作用明顯。但是，傳統(tǒng)化學(xué)藥物具有分子量較小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、化學(xué)穩(wěn)定性佳、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，所以目前仍廣泛使用。

生物藥物中包括單抗藥物，近年來(lái)，單抗藥物的發(fā)展尤其迅速。單抗藥物的生物轉(zhuǎn)化效率較高，具有療效好、特異性高、毒副作用小、起效時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。不過(guò)，單抗藥物均為大分子蛋白，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜易失活降解，且免疫原性較高，臨床使用上受到一定的限制。

三、單抗藥物如何開(kāi)發(fā)制備

開(kāi)發(fā)單抗藥物前，研究者需先對(duì)目標(biāo)疾病的發(fā)病機(jī)制，以及特定蛋白和分子在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用做充分了解，并由此選定特異性靶點(diǎn)；然后，針對(duì)選定的特異性靶點(diǎn)，再來(lái)制備單抗。目前，最常用的方法為雜交瘤技術(shù)：研究者利用細(xì)胞融合技術(shù)，將具有分泌特異性抗體能力的B細(xì)胞和具有無(wú)限生長(zhǎng)能力的骨髓瘤細(xì)胞融合為B細(xì)胞雜交瘤。這種雜交瘤細(xì)胞具有上述兩類細(xì)胞的特征—既像骨髓瘤細(xì)胞可在體外培養(yǎng)中無(wú)限增殖，又像B淋巴細(xì)胞能夠分泌特異性抗體。之后，再對(duì)單個(gè)雜交瘤細(xì)胞進(jìn)行克隆得到單克隆細(xì)胞系，而后者產(chǎn)生的抗體是針對(duì)同一抗原決定簇的高度同質(zhì)抗體，即單克隆抗體，簡(jiǎn)稱“單抗”。

現(xiàn)在，隨著噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)等新技術(shù)在單抗制備過(guò)程中的應(yīng)用，單抗藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了向人源化及全人源單抗的發(fā)展。

四、單抗藥物如何發(fā)揮作用

單抗藥物就像精確的制導(dǎo)導(dǎo)彈一樣，可以特異性地與前期設(shè)計(jì)的目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。

具體來(lái)說(shuō)，單抗藥物由抗原結(jié)合域（Fab段）和可結(jié)晶區(qū)域（Fc段）組成。其中，抗原結(jié)合域像制導(dǎo)導(dǎo)彈的導(dǎo)航儀一樣，可以引導(dǎo)單抗藥物識(shí)別特異性生物靶點(diǎn)（包括游離在血液里面的靶點(diǎn)和分布在細(xì)胞表面的受體靶點(diǎn)）并與之結(jié)合。而可結(jié)晶區(qū)域就像制導(dǎo)導(dǎo)彈的炸藥一樣，能對(duì)結(jié)合的生物靶點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng)功能，如細(xì)胞毒性作用、吞噬作用等。

五、幾種代表性單抗藥物

1.癌癥治療中的應(yīng)用

單抗藥物應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域就是癌癥治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，正進(jìn)行臨床研究和已上市的抗體藥物中，約有一半用于癌癥治療。目前，抗體藥物已成為癌癥治療最有效的手段之一。

（1）利妥昔單抗是全球首個(gè)抗腫瘤單抗，可特異性地與表達(dá)在B淋巴細(xì)胞表面的CD20分子結(jié)合，進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞。上市以來(lái)，利妥昔單抗在治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、ANCA相關(guān)血管炎等多種疾病方面療效顯著，安全性較好，受到廣泛認(rèn)可。此外，已有不少臨床研究證實(shí)，利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病、激素依賴或頻復(fù)發(fā)腎病綜合征患者的治療中，具有較好的尿蛋白緩解率。

（2）曲妥珠單抗是首個(gè)應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的人源化單抗。該藥可特異性地結(jié)合HER2受體，用于治療HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌，療效顯著。

此外，目前非常熱門的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗）均為人源化單抗，用于黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等的治療。

2.風(fēng)濕免疫性疾病治療中的應(yīng)用

單抗藥物已經(jīng)成為風(fēng)濕免疫性疾病治療中的主要選擇。目前，常見(jiàn)的用于治療風(fēng)濕免疫性疾病的抗體藥物為人腫瘤壞死因子（TNF）類、白細(xì)胞介素（IL）類等。

（1）TNFα抗體藥物包括靶向TNF-α的英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等多種風(fēng)濕免疫性疾病。

（2）IL抗體藥物包括托珠單抗、卡那單抗、司庫(kù)奇尤單抗等。其中，托珠單抗為IL-6R拮抗劑，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療?？菃慰篂镮L-1β抑制劑，用于活動(dòng)性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療。近年來(lái)，以IL-17A抑制劑司庫(kù)奇尤單抗為代表的白介素類生物制劑陸續(xù)獲批，為兒童及成人銀屑病的治療提供了新的選擇。

此外，B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要靶點(diǎn)，靶向BlyS的貝利尤單抗是第一個(gè)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體藥物。

在我國(guó)政策扶持和技術(shù)推動(dòng)下，國(guó)內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)迎來(lái)了嶄新的時(shí)代。緊跟全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的浪潮，國(guó)內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的跨越，抗體藥物產(chǎn)品逐漸增多，市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大，使更多患者能從單抗藥物的治療中獲益。

相關(guān)鏈接：“單抗”的發(fā)展歷程

單抗藥物從問(wèn)世之初的無(wú)人問(wèn)津到如今已廣泛應(yīng)用于臨床，經(jīng)歷了一段曲折的發(fā)展過(guò)程，包括鼠源性單抗、人鼠嵌合性單抗、人源化單抗和全人源單抗等四個(gè)階段。在最早期，由于鼠源性單抗的免疫原性較強(qiáng)，易引起機(jī)體超強(qiáng)的免疫反應(yīng)，限制了其廣泛應(yīng)用，也使抗體治療陷入低潮。后來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究者通過(guò)DNA重組和蛋白工程技術(shù)對(duì)單抗進(jìn)行人源化改造，將單抗的免疫原性有效降低，才使抗體治療重新走近臨床。

1997年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一種人鼠嵌合性單抗利妥昔單抗，其在淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域發(fā)揮了顯著的治療作用，成為首個(gè)“明星”單抗。1998年，全球第一種人源化單抗帕利珠單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，自此，單抗藥物進(jìn)入了高速發(fā)展期。