腫瘤免疫治療：PD-1和PD-L1抑制劑

羅宇燕 鐘豪 鄭丹微 麥海燕

在腫瘤的免疫治療領(lǐng)域，PD-1（程序性死亡受體1）和PD-L1（PD-1的配體）抑制劑是當(dāng)之無愧的“流量擔(dān)當(dāng)”—無論醫(yī)者還是患者，只要與腫瘤治療存在聯(lián)系，就幾乎無人不知、無人不曉。然而，在腫瘤治療之外，PD-1和PD-L1抑制劑的“存在感”卻并不強(qiáng)—這與我們的科普工作沒做到位不無關(guān)系。今天，我們就來科普一下腫瘤的免疫治療與PD-1和PD-L1抑制劑。

一、腫瘤的免疫治療

問題1：什么是腫瘤的免疫治療？

免疫治療，簡而言之，即針對免疫系統(tǒng)的治療。免疫系統(tǒng)是人體重要的防御系統(tǒng)，會將體內(nèi)的“不法分子”（如細(xì)菌、病毒、腫瘤細(xì)胞等）消滅。

對于細(xì)菌、病毒等“不法分子”，我們的免疫系統(tǒng)可以對付；但是，腫瘤細(xì)胞卻不一樣，它特別狡猾，不僅會把自己偽裝成“好人”以逃脫免疫系統(tǒng)的偵查，還會分泌一些和免疫細(xì)胞結(jié)合的小分子，讓免疫系統(tǒng)失去抓捕的能力。在這種情況下，腫瘤細(xì)胞就會開始不受控制地增殖。而腫瘤的免疫治療可以激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而清除和殺滅腫瘤細(xì)胞。

問題2：免疫治療與傳統(tǒng)化療、靶向治療有什么區(qū)別？

三者之間有本質(zhì)的不同。化療、靶向治療都直接作用于腫瘤細(xì)胞本身，不同的是，靶向治療相對化療更有針對性；而免疫治療作用于免疫系統(tǒng)，通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)，間接殺滅腫瘤細(xì)胞。

問題3：免疫治療適合用于什么腫瘤？

截至目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，免疫治療可以用于惡性黑色素瘤、肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管癌、胃癌、肝癌、腎癌、頭頸部腫瘤、膽管癌、宮頸癌等。其中，以下幾種情況特別適合使用免疫治療，包括：PD-L1高表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷特別高、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、患者腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤等。

二、PD-1和PD-L1抑制劑

腫瘤的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等。其中，臨床應(yīng)用最多的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1和PD-L1抑制劑。

問題1：PD-1和PD-L1抑制劑的作用機(jī)制是什么？

PD-1和PD-L1抑制劑分別作用于免疫細(xì)胞T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。為了讓讀者更清晰地了解它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用以及兩者之間的區(qū)別，我們先來聽一個小故事：

在一個叫快樂星球（人體）的樂土上，生活著一群平凡的快樂星人（正常細(xì)胞）和充滿正義感的免疫星人（單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞），他們身上長著很多只小手，日常通過互相牽手來交流和工作。免疫星人的主要職責(zé)是守衛(wèi)星球、清除敵人（如細(xì)菌、病毒、腫瘤細(xì)胞等），其中，小T們（活化的T細(xì)胞）是這個星球的警察部隊(duì)，在守衛(wèi)星球上發(fā)揮重要的作用。平日里，小T們通過自身的“PD-1”小手與對方的“PD-L1”小手完成牽手來識別星球居民（維持身體免疫平衡和自身耐受），對于未能成功牽手的壞人實(shí)施抓捕。

就這樣，歲月靜好了很久……直到那一天，祥和的氛圍被打破：一批快樂星人受不良生活習(xí)慣、環(huán)境污染的影響或家族遺傳等原因的刺激，變成了不遵守星球規(guī)則、到處破壞的黑幫團(tuán)伙（腫瘤細(xì)胞）。他們知道小T們通過牽手來識別好人；于是，黑幫團(tuán)伙便增加了自身的“PD-L1”小手的數(shù)目，以便更容易逃過小T們的追捕。

不過，沒有什么不透風(fēng)的墻—宇宙特工（代號“PD-1抑制劑”）得知黑幫團(tuán)伙準(zhǔn)備四處破壞搶奪，便趕在他們大舉進(jìn)攻之前，先一步與小T們牽手，致使黑幫團(tuán)伙牽手失敗，陰謀敗露，被小T們奮起反攻，一舉殲滅。不過，大規(guī)模的對抗也波及到了無辜的快樂星人（免疫治療相關(guān)的不良事件）—好在損傷不重。

但是，“道高一尺，魔高一丈”，得知第一波黑幫成員被小T們剿滅，黑幫團(tuán)伙火冒三丈，他們決定卷土重來，故技重施。另一位宇宙特工（代號“PD-L1抑制劑”）得知此消息，憑借自身與“PD-1”相似的小手，喬裝成快樂星球的警察，在小T們與黑幫團(tuán)伙相逢之前，先行一步與黑幫團(tuán)伙成功牽手。之后，正當(dāng)黑幫團(tuán)伙以為這次陰謀得逞而放松警惕時，小T們乘機(jī)發(fā)動全面進(jìn)攻，徹底剿滅了黑幫團(tuán)伙的老巢。

正是這兩位宇宙特工各騁所長，才使得快樂星球的小T們能避開黑幫團(tuán)伙的障眼法，成功護(hù)衛(wèi)星球。

問題2：PD-1和PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)是什么？

雖然免疫治療通過改善人體自身的免疫功能可以殺滅腫瘤細(xì)胞，但是它復(fù)雜的作用機(jī)制也會誤傷到正常細(xì)胞及組織器官，可能引起免疫治療相關(guān)的不良事件（irAE）。那么，為什么會出現(xiàn)irAE呢？

簡單來說，出現(xiàn)irAE與免疫系統(tǒng)的抑制和激活兩股力量失衡有關(guān)。其實(shí)，人體免疫系統(tǒng)并不是越強(qiáng)越好，只有當(dāng)兩種力量—抑制和激活—均衡時，免疫系統(tǒng)才會達(dá)到一種合適的狀態(tài)：如果免疫過度抑制，就可能讓腫瘤細(xì)胞有可乘之機(jī)；如果免疫過度激活，人體免疫細(xì)胞反而會攻擊自身的器官。而使用PD-1和PD-L1抑制劑治療就屬于后者，可能導(dǎo)致免疫過度激活，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，誤傷到人體正常細(xì)胞及組織器官。

根據(jù)irAE的發(fā)生概率，可以分為常見irAE和罕見irAE。常見irAE包括皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)以及免疫相關(guān)性肺炎；罕見irAE包括心血管不良反應(yīng)以及血液、腎臟、神經(jīng)等毒性。上述irAE絕大部分比較輕，基本是一過性反應(yīng)，多數(shù)不需要特殊處理—即便需要，經(jīng)過簡單的對癥治療，一般也能很快恢復(fù)，不影響后續(xù)免疫治療。

最后，希望讀者朋友們通過這篇科普文章能更好地了解PD-1和PD-L1抑制劑，明白其機(jī)制、了解其不良反應(yīng)及應(yīng)對方法，為自己的健康保駕護(hù)航！