基于福井函數(shù)方法的芳雜環(huán)化合物親電取代反應(yīng)位點預(yù)測及圖形可視化教學(xué)應(yīng)用

李琳 楊寶華 張愛華

摘要：基于福井函數(shù)方法，利用Gaussian和Multiwfn軟件預(yù)測了常見芳雜環(huán)化合物及取代芳雜環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)位點，使之以可視化圖像形式展現(xiàn)并應(yīng)用于基礎(chǔ)有機化學(xué)的教學(xué)實踐。

關(guān)鍵詞：Gaussian軟件；Multiwfn軟件；福井函數(shù)；芳雜環(huán)化合物；反應(yīng)位點；圖形可視化

中圖分類號：O641；O626文獻標志碼：A文章編號：1001-2443（2024）02-0129-07

引言

在基礎(chǔ)有機化學(xué)教學(xué)中，有機化合物的化學(xué)反應(yīng)是核心知識內(nèi)容。理解各類有機化合物的化學(xué)反應(yīng)和結(jié)構(gòu)的關(guān)系、討論化學(xué)反應(yīng)中反應(yīng)底物不同位點反應(yīng)的難易是教學(xué)的主線。目前，在教學(xué)中為了更好地理解化學(xué)反應(yīng)，主要運用兩種方法對化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)位點進行分析解釋，其理論性都比較強，需要學(xué)生掌握扎實的有機基礎(chǔ)理論。一種方法是基于化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)和動力學(xué)的相關(guān)理論，對于一些機理研究比較成熟的反應(yīng)，通過判斷反應(yīng)途徑中間體的穩(wěn)定性及所需能壘的高低來對反應(yīng)位點發(fā)生反應(yīng)的難易進行分析解釋。另一種方法是基于各種有機結(jié)構(gòu)理論分析反應(yīng)物自身的結(jié)構(gòu)特點，以及反應(yīng)影響因素如進攻試劑的性質(zhì)、反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑等進行分析解釋［1-4］。前者在理論計算上主要是基于過渡態(tài)理論，通過考察不同位點上反應(yīng)途徑能量勢壘的高低，明確反應(yīng)機理，進而理解反應(yīng)的本質(zhì)。這種理論研究方法較為復(fù)雜繁瑣，計算非常耗時。后者基于很多化學(xué)反應(yīng)中反應(yīng)底物自身的結(jié)構(gòu)往往是最重要的因素，其他效應(yīng)的影響往往相對次要。在理論上發(fā)展出一些完全基于反應(yīng)物自身結(jié)構(gòu)特點、忽略其他影響因素，直接判斷反應(yīng)物不同反應(yīng)位點反應(yīng)難易的方法。這類理論方法很多，但原理各不相同，包括前線軌道理論、福井函數(shù)、雙描述符、靜電勢、原子電荷、電子定域化函數(shù)、電子密度拉普拉斯函數(shù)、相對親核/親電性等眾多方法。該類方法在計算和分析上都相對方便快捷，但也各有優(yōu)缺點，在分析具體有機體系時，要選擇出最合適的方法來對反應(yīng)位點進行預(yù)測。除了這兩類理論計算方法，預(yù)測反應(yīng)位點最為準確可靠的方法是從頭算動力學(xué)模擬方法，該方法可以將各種影響反應(yīng)過程的效應(yīng)全面地考慮。但該方法計算過于耗時，很難用于實際問題的討論［5-6］。

本文理論計算采用的福井函數(shù)就是基于反應(yīng)物自身結(jié)構(gòu)特點來預(yù)測不同反應(yīng)位點活性高低的方法，是概念密度泛函理論框架中的一個重要概念，是被廣泛運用的預(yù)測化學(xué)反應(yīng)位點的實空間函數(shù)。該函數(shù)可以分為三類，分別用于預(yù)測親核、親電和自由基反應(yīng)位點。預(yù)測親電反應(yīng)的福井函數(shù)可以表示為：

其中，ρ（N）是分子凈電荷為零狀態(tài)下的電子密度函數(shù)，ρ（N-1）是體系電離一個電子后，凈電荷為+1狀態(tài)下的電子密度函數(shù)。通常認為，福井函數(shù)值越大的位點，其相應(yīng)的反應(yīng)活性也越大，且在福井函數(shù)計算結(jié)果的可視化等值面圖上，該原子被福井函數(shù)等值面涵蓋的程度也越大［5-9］。

福井函數(shù)的計算結(jié)果可視化展現(xiàn)后，不僅直觀，而且更利于初學(xué)者理解和掌握。同時基于反應(yīng)物自身結(jié)構(gòu)解釋化學(xué)反應(yīng)難易的分析方法，也充分體現(xiàn)了“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”這一有機化學(xué)知識內(nèi)涵，是基礎(chǔ)有機化學(xué)教學(xué)中理解反應(yīng)位點發(fā)生反應(yīng)難易的重要分析方法。隨著化學(xué)可視化軟件的不斷涌現(xiàn)，通過理論方法判斷、預(yù)測和解釋化學(xué)相關(guān)問題，并使之可視化已成為科學(xué)研究領(lǐng)域的重要手段和強有力的工具，將其有效地運用于教學(xué)實踐，亦具有可行性，也必將成為提升教學(xué)質(zhì)量的一大助力［10-12］。

芳雜環(huán)化合物是具有芳香性的一類重要的雜環(huán)化合物，在有機化學(xué)教學(xué)中占有重要地位。親電取代反應(yīng)是芳雜環(huán)化合物的重要反應(yīng)類型，不同位點發(fā)生親電取代反應(yīng)具有明顯的區(qū)域選擇性。教學(xué)中通常利用電子效應(yīng)理論和共振論對其反應(yīng)位點進行定性解釋說明，理論抽象，學(xué)生理解和記憶都不容易，教學(xué)效果不理想。利用福井函數(shù)方法，能夠從圖形可視化角度體現(xiàn)不同區(qū)域因電子密度發(fā)生變化而參與反應(yīng)的能力，能讓學(xué)生更好地理解和掌握芳雜環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)規(guī)律。文獻［5］將一些取代苯化合物作為測試體系，比較了各種最常用的預(yù)測親電位點的方法，福井函數(shù)方法對于單個鄰對位定位基和雙取代基的取代苯體系的預(yù)測，都好于描述靜電效應(yīng)的方法如靜電勢、以及基于Hirshfeld、Mulliken、NPA等方法計算原子電荷等。福井函數(shù)方法在預(yù)測單個間位定位基取代苯體系時表現(xiàn)不是很理想。但本文用于具有鄰對位和間位定位基的取代芳雜環(huán)化合物的預(yù)測，結(jié)果均可供借鑒。且該法計算量小，便捷易操作，尤其是用于教學(xué)實踐，謹慎使用，能發(fā)揮很好的教學(xué)參考價值。

本文利用Gaussian 09［11-13］和Multiwfn軟件［11-12，14］對常見芳雜環(huán)化合物和取代芳雜環(huán)化合物的電子結(jié)構(gòu)進行理論計算和分析，并探討了此類化合物的電子結(jié)構(gòu)與親電取代反應(yīng)位點的關(guān)系。先在Gaussian 09程序包中利用密度泛函理論（density functional theory，DFT）在B3LYP/6-311+G（d，p）水平上進行中性體系（電荷數(shù)為0）的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，然后使用相同的幾何結(jié)構(gòu)分別計算中性體系（電荷數(shù)為0）和電離一個電子（電荷數(shù)為+1）狀態(tài)時的單點能任務(wù)，同時利用Gaussian命令out=wfn輸出wfn格式的波函數(shù)文件。然后在Multiwfn波函數(shù)分析程序中先打開中性體系的wfn格式波函數(shù)文件，利用程序交互頁面命令，先生成格點文件，并設(shè)定自定義運算，讀入中性體系的波函數(shù)，之后再輸入電荷數(shù)為+1狀態(tài)的波函數(shù)文件，選擇電子密度函數(shù)，對體系進行兩個狀態(tài)下的密度差的計算，之后為了得到合適的等值面圖，可以進行格點質(zhì)量的設(shè)置，并最終得到等值面圖像［7］。等值面圖像將抽象的理論計算結(jié)果以可視化圖像的形式展現(xiàn)，直觀形象，將其應(yīng)用于有機化學(xué)的教學(xué)過程中，和現(xiàn)有的理解反應(yīng)位點的有機教學(xué)方法相結(jié)合，搭建有機基本理論和應(yīng)用的橋梁，利于學(xué)生更深刻地理解和應(yīng)用抽象的有機化學(xué)理論。

文中所涉及的福井函數(shù)等值面圖，均為研究體系發(fā)生親電取代反應(yīng)的圖像，通過調(diào)節(jié)使等值面涵蓋區(qū)域在不同原子上體現(xiàn)出差異，等值面值均設(shè)為0.005。f－函數(shù)值越大，表明f－越正，某個區(qū)域的原子被綠色區(qū)域涵蓋越大，越容易發(fā)生親電反應(yīng)；藍色區(qū)域與之相反，與f－負值相對應(yīng)。

1 基于福井函數(shù)方法分析芳雜環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)位點

1.1 含一個雜原子的五元單雜環(huán)化合物

圖1是含一個雜原子的五元單雜環(huán)化合物吡咯、呋喃和噻吩的福井函數(shù)等值面圖。吡咯、呋喃和噻吩是富電子體系，易于發(fā)生芳香親電取代反應(yīng)。由圖1可見，吡咯、呋喃和噻吩在α位的福井函數(shù)電子密度較大，因而親電取代反應(yīng)更容易在α位發(fā)生。文獻［1］認為，在發(fā)生親電取代反應(yīng)時，吡咯類的氮原子、呋喃環(huán)上的氧原子和噻吩環(huán)上的硫原子具有強的給電子共軛效應(yīng)，會使親電試劑進入雜原子的鄰位和對位，對于五元雜環(huán)而言，應(yīng)該是α和β位。但是在吡咯、呋喃和噻吩中，α位比β位活潑，因此反應(yīng)實際上更易于在α位上發(fā)生親電取代反應(yīng)［1-2］。

文獻［1］中利用前線軌道理論，從反應(yīng)中間體穩(wěn)定性角度，對α位比β位活潑這一說法與雜原子的定位效應(yīng)導(dǎo)致的反應(yīng)位點選擇性不完全一致進行了解釋說明。這對課程教學(xué)目標未達到這一難度和深度要求的非化學(xué)專業(yè)學(xué)生來說，理解起來比較困難。而利用福井函數(shù)的可視化圖像直觀展現(xiàn)不同反應(yīng)位點發(fā)生親電取代反應(yīng)的難易差別，面對專業(yè)培養(yǎng)目標不同的學(xué)生，都有助于理解記憶。

1.2 含取代基的五元單雜環(huán)化合物

圖2為C2位存在取代基團的五元芳香單雜環(huán)吡咯、呋喃和噻吩的福井函數(shù)等值面圖。對于C2位已有取代基團的呋喃，無論取代基是鄰對位定位基團的甲基還是間位定位基團的硝基，C5位福井函數(shù)表示的電子密度都比C3位和C4位密度大，可以看出新進入的取代基團易進入C5位。

而C2位已有取代基團的吡咯和噻吩，如果已有基團是鄰對位定位基團甲基，由福井函數(shù)的等值面圖可見，親電取代反應(yīng)發(fā)生在C3和C5位，且C5的電子密度更大，反應(yīng)主要發(fā)生在C5位上。當(dāng)吡咯和噻吩的C2位已有基團是間位定位基團硝基時，反應(yīng)發(fā)生在C4和C5位，且主要發(fā)生在C5位。福井函數(shù)等值面圖很好地展現(xiàn)了N或S雜原子強的給電子效應(yīng)和硝基的間位定位效應(yīng)一致時的區(qū)域選擇性。但文獻［1］認為吡咯和噻吩的C2位取代基是間位定位基團時，反應(yīng)發(fā)生在C4和C5位，且主要發(fā)生在C4位，而不是C5位。福井函數(shù)預(yù)測結(jié)果與文獻結(jié)果稍有偏差。圖3從共振論角度例舉了噻吩C2位已有取代基團為間位定位基硝基時，C4和C5兩種反應(yīng)模式親電進攻的所有可能的共振式。親電試劑進攻C5位時比進攻C4時多產(chǎn)生一個共振式中間體，提示C5位比較有利于取代，但同時C4位對親電進攻也是活潑的，且進攻C5位有一個共振式將正電荷置于帶有吸電子硝基的C2位上，因此反應(yīng)發(fā)生在C4和C5位上，這一點福井函數(shù)預(yù)測結(jié)果與之相同。文獻［1］認為反應(yīng)主要發(fā)生在C4位上，這極有可能是因為反應(yīng)條件和親電進攻試劑的影響使得C4位的產(chǎn)率提高所致。

圖4是C3位存在取代基團的五元芳香單雜環(huán)吡咯、呋喃和噻吩的福井函數(shù)等值面圖。C3位取代基團是鄰對位定位基團甲基時，三個甲基取代化合物C2和C5位的福井函數(shù)電子密度均較大，且C2位更大，所以親電取代反應(yīng)更容易發(fā)生在和甲基相鄰的C2位。C3位取代基團是間位定位基硝基時，三個硝基取代化合物C2和C5位的福井函數(shù)電子密度也較大，C5位更大，發(fā)生親電取代反應(yīng)時，后進入的取代基團主要進入硝基的間位C5位。利用福井函數(shù)預(yù)測并以可視化圖像直觀地展現(xiàn)出雜原子和定位基的定位效應(yīng)導(dǎo)致的反應(yīng)區(qū)域選擇性。

1.3 六元單雜環(huán)吡啶衍生物

圖5為取代吡啶的福井函數(shù)等值面圖。吡啶是一個缺電子體系，如果在吡啶環(huán)上還存在一個吸電子的間位定位基團，那么發(fā)生親電取代反應(yīng)會更加困難，反而容易發(fā)生親核反應(yīng)。故此處只討論吡啶環(huán)上的取代基是給電子的鄰對位定位基團時化合物發(fā)生親電取代反應(yīng)的情況。

由圖5可見，如果在C2位有給電子基團甲基或氨基時，親電取代反應(yīng)的主產(chǎn)物為C3或C5位的取代產(chǎn)物，C5位福井函數(shù)電子密度更大，取代產(chǎn)物可能會更多一些；如果在C4位有給電子基團甲基或氨基時，處于對稱等價位置的C3和C5位的福井函數(shù)電子密度較大，親電取代反應(yīng)的主產(chǎn)物為C3或C5位的取代產(chǎn)物。預(yù)測結(jié)果與文獻結(jié)論符合較好［1］。

圖5表明，當(dāng)吡啶C3位有給電子基團甲基和氨基時，親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在福井函數(shù)電子密度較大的C6和C2位。但文獻［1］認為，當(dāng)C3位有強的給電子基團時，親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在C2位，并未提及C6位。在這一點上福井函數(shù)預(yù)測的反應(yīng)位點與甲基和氨基作為鄰對位定位基影響親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性的結(jié)果相一致，具有合理性，值得商榷。

1.4 含兩個雜原子的五元單雜環(huán)化合物

圖6為含有兩個雜原子的五元單雜環(huán)吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑及異噻唑的福井函數(shù)等值面圖。圖示結(jié)果表明，兩個雜原子的定位效應(yīng)對親電取代反應(yīng)位點反應(yīng)難易的影響非常明顯。

由于親電試劑或基團通常會在芳環(huán)相對富電子的位點進行反應(yīng)，因此唑類芳雜環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)位點取決于吡咯類氮原子或氧原子或硫原子［1］。由圖6可以看出，1，2-唑類的異噻唑的親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在C4位，吡唑和異噁唑的親電取代反應(yīng)位點利用福井函數(shù)展現(xiàn)出C4和C5位是首要反應(yīng)位點；1，3-唑類的福井函數(shù)等值面圖能明顯地展現(xiàn)出親電取代反應(yīng)位點為C4、C5位。

這與文獻［1］中利用共振論以中間體正離子極限式的穩(wěn)定性對親電取代反應(yīng)發(fā)生區(qū)域選擇性的解釋基本一致，但利用福井函數(shù)計算并以可視化的等值面圖的形式展現(xiàn)出來更直觀、更形象生動。

1.5 常見的稠雜環(huán)化合物

圖7為一些常見稠雜環(huán)化合物的福井函數(shù)等值面圖。吲哚、異吲哚和苯并呋喃是苯環(huán)并五元雜環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，圖7清晰展現(xiàn)出3個化合物福井函數(shù)的最大電子密度均出現(xiàn)在五元雜環(huán)上，芳香親電取代反應(yīng)易于在雜環(huán)上發(fā)生。吲哚C3位的福井函數(shù)電子密度最大，表明吲哚的C3位最容易發(fā)生親電取代反應(yīng)。異吲哚和苯并呋喃福井函數(shù)展現(xiàn)出的親電取代反應(yīng)易于發(fā)生在對稱的等價位置C1或C3位上。

文獻［1］認為吲哚的親電取代反應(yīng)過程可理解為烯胺與親電試劑的反應(yīng)過程，如圖8所示。當(dāng)吲哚的親電取代反應(yīng)在C3位進行時，苯環(huán)的芳香性不變，亞胺正離子可以離域到苯環(huán)的π體系中，反應(yīng)的能壘比較低；而在C2位反應(yīng)時，苯環(huán)的芳香性被打破，此外亞胺正離子無法被芳香環(huán)穩(wěn)定。因此，親電試劑主要在C3位上進行反應(yīng)。利用福井函數(shù)預(yù)測的結(jié)果與文獻［1］中關(guān)于吲哚C3位易于發(fā)生親電取代反應(yīng)的理論解釋一致，且更直觀形象，易于理解。

喹啉和異喹啉的基本化學(xué)性質(zhì)是吡啶和苯環(huán)的結(jié)合體，其芳香親電取代反應(yīng)主要發(fā)生在苯環(huán)上。由圖7可以看出，喹啉的親電取代反應(yīng)易于發(fā)生在福井函數(shù)電子密度較大的C5和C8位，這一點和文獻結(jié)論一致［1，4］。但異喹啉的福井函數(shù)等值面圖雖然把首要親電取代反應(yīng)位點C5和C8分析出來了，但明顯吡啶環(huán)的C1、C3和C4位造成了干擾，直觀不容易區(qū)分。這一點可能與福井函數(shù)方法主要著眼于反應(yīng)底物自身結(jié)構(gòu)對反應(yīng)位點的影響這一局限性有關(guān)，而實際實驗結(jié)果受很多因素影響。這時也可以采用更合適的理論方法對反應(yīng)體系進行預(yù)測和解釋，文獻［12］曾運用其他理論方法對喹啉和異喹啉體系進行過分析探討，結(jié)果與實驗結(jié)論符合得較好。

1.6 六元單雜環(huán)吡啶

六元單雜環(huán)吡啶因為氮原子比碳原子電負性大，氮原子通過吸電子誘導(dǎo)和吸電子的共軛效應(yīng)使得環(huán)上碳原子的電子云密度更低，在圖9所示的吡啶的親電反應(yīng)福井函數(shù)等值面圖上，氮原子附近福井函數(shù)電子密度最大，可以解釋吡啶的氮原子具有堿性且易于與強的親電性介質(zhì)成鹽。另外，可以看出吡啶環(huán)上的電子云有向氮原子移動的趨勢，體現(xiàn)出了氮原子的強的吸電子誘導(dǎo)和吸電子共軛效應(yīng)。吡啶不是一個好的芳香親電取代反應(yīng)底物，但卻是一個好的芳香親核取代反應(yīng)底物，在強烈的反應(yīng)條件下，吡啶的親電取代反應(yīng)會在C3位發(fā)生［1］。但等值面圖對吡啶C3位親電取代位點展現(xiàn)得并不好，在圖9中看起來不如C4位的等值面涵蓋的程度大，一個原因可能是吡啶發(fā)生親電取代反應(yīng)需要強烈的反應(yīng)條件，且發(fā)生親電反應(yīng)的難易受反應(yīng)中間體穩(wěn)定性的影響更大，受反應(yīng)物自身電子結(jié)構(gòu)的影響是次要因素；另一個原因可能是福井函數(shù)的親電反應(yīng)理論預(yù)測方法對于親電反應(yīng)傾向較弱的體系預(yù)測不準確。

因而，對于具有較弱親電取代反應(yīng)活性的反應(yīng)底物，利用福井函數(shù)預(yù)測親電取代反應(yīng)位點時，如何增加預(yù)測結(jié)果的準確性和可靠性，還需要在理論和實踐中進一步檢驗和探索。

2 結(jié)語

基于福井函數(shù)方法，利用Gaussian和Multiwfn軟件對常見芳雜環(huán)和取代芳雜環(huán)體系的親電取代反應(yīng)位點進行了預(yù)測分析。福井函數(shù)方法對大部分由反應(yīng)物自身電子結(jié)構(gòu)起決定作用的芳雜環(huán)體系的親電取代反應(yīng)都有較好的預(yù)測結(jié)果，將之以可視化圖像形式呈現(xiàn)出來，用于教學(xué)實踐，更深刻地闡釋了“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”這一教學(xué)主線的邏輯關(guān)系。但運用這一理論方法預(yù)測反應(yīng)位點時，有幾個方面需要思考：一是由于每一種方法涉及的理論都較為復(fù)雜并存在局限性，對分子性質(zhì)預(yù)測時并不總能成功［15］。福井函數(shù)方法也必然存在不足，但它在描述反應(yīng)物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)性關(guān)系時忽略了其他因素干擾，在定性描述物質(zhì)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)性關(guān)系方面具有較強優(yōu)勢，值得借鑒。二是由于實際化學(xué)反應(yīng)體系的復(fù)雜性，部分體系發(fā)生化學(xué)反應(yīng)時除與反應(yīng)底物本身的性質(zhì)密切相關(guān)以外，其他因素如進攻試劑的性質(zhì)、空間位阻、反應(yīng)溫度、溶劑以及催化劑等的影響有時候也不可忽略，由此可能會導(dǎo)致理論預(yù)測與實驗結(jié)果存在一定偏差，實際應(yīng)用時需要注意。三是預(yù)測反應(yīng)位點的理論方法很多，但不同方法基于的原理不同。在對反應(yīng)位點進行預(yù)測時要注意選擇合適的理論方法并注意評估其可靠性和準確度是否理想，以期減小理論方法和實驗結(jié)果間的偏差?？傊谶\用理論方法預(yù)測解釋化學(xué)反應(yīng)位點并進行教學(xué)實踐時，要綜合考慮，同時要結(jié)合相關(guān)文獻和實驗事實評估其可靠性和準確度。

在基礎(chǔ)有機化學(xué)教學(xué)實踐中，“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”是有機化學(xué)的知識內(nèi)涵，基于化合物自身的結(jié)構(gòu)特點分析其具有的化學(xué)性質(zhì)是教學(xué)的基本理念和思路，也充分體現(xiàn)了有機結(jié)構(gòu)理論中結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性之間的關(guān)系。探索利用可靠的理論方法對化學(xué)反應(yīng)位點發(fā)生反應(yīng)的難易進行預(yù)測分析，并使之直觀可視化，在教學(xué)實踐中會具有很強的說服力，助力教學(xué)質(zhì)量的提升。

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Prediction and Graphical Visualization Teaching Applications of Electrophilic Substitution Reaction Sites of Aromatic Heterocyclic Compounds Based on Fukui Function Method

LI Lin，YANG Bao-hua，ZHANG Ai-hua

（Yanjing Medical College， Capital Medical University， Beijing 101300，China）

Abstract： The electrophilic substitution reaction sites of common aromatic heterocyclic compounds and substituted aromatic heterocyclic compounds were predicted theoretically based on the Fukui function method by using Gaussian and Multiwfn software， which were presented as graphical visualization images and applied to the teaching practice of basic organic chemistry.

Key words： Gaussian software；Multiwfn software；Fukui function；aromatic heterocyclic compounds；reaction sites；graphical visualization

（責(zé)任編輯：王海燕）