一例亞急性感染性心內(nèi)膜炎合并多系統(tǒng)受累患者的診治經(jīng)過并文獻復(fù)習

白 羽 郭益群 溫曉宏 谷 麗*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科,北京 100020;2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院風濕免疫科,北京 100020)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)往往起病隱匿,所引起的癥狀多樣,患者常常缺乏明確的主訴。同時,IE也可以“模擬”多種疾病的表現(xiàn),易在臨床實踐中發(fā)生延遲診斷或誤診、漏診等情況,導致患者延遲治療,影響疾病的整體預(yù)后。本文報告了1例病程遷延,先后診斷為結(jié)核、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性小血管炎等疾病的亞急性IE,并就相關(guān)臨床問題進行了文獻復(fù)習,希望為臨床工作者提供更多診療思路,減少IE的誤診和漏診。

1 病例資料

患者女,49歲,于2019年7月28日收入首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科?；颊哂谌朐呵?個月左右開始出現(xiàn)傍晚低熱伴乏力、肌肉酸痛,曾于診所靜點左氧氟沙星1周后癥狀好轉(zhuǎn)。近2個月來再次出現(xiàn)每日傍晚發(fā)熱,體溫最高38.5 ℃,伴干咳,仍感乏力、間斷出現(xiàn)肌肉酸痛及夜間盜汗,體質(zhì)量4個月減輕4 kg?；颊哂诋?shù)夭檠Ｒ?guī)示白細胞6.9×109/L,中性粒細胞百分比80.7%,血紅蛋白88 g/L,血小板199×109/L,胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)示肺內(nèi)多發(fā)斑片樣實變,其中右上葉尖段實變內(nèi)可見空洞,為進一步診治收入本院。患者既往有2型糖尿病和支氣管哮喘病史。入院后查血常規(guī):白細胞5.52×109/L,中性粒細胞百分比83.4%,血紅蛋白85 g/L,血小板203×109/L,紅細胞沉降率47 mm/h;尿常規(guī):白細胞(±),紅細胞(+);生物化學指標:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶20 U/L,肌酐63.1 μmol/L,血鈉129.5 mmol/L。腹部超聲:肝實質(zhì)回聲增粗,脾稍大。心電圖:竇性心動過速,心率130次/min。心臟彩超:主動脈瓣輕度狹窄并輕度返流,主動脈瓣無冠瓣鈣化。行氣管鏡檢查,鏡下未見異常,細菌、真菌及抗酸刷片、灌洗液涂片均陰性,灌洗液細菌、真菌培養(yǎng)陰性。臨床考慮繼發(fā)性肺結(jié)核可能性大,予以利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇三聯(lián)抗結(jié)核治療后出院。2019年8月7日患者于院外出現(xiàn)左側(cè)肢體無力,并反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,當?shù)匦蓄^部CT檢查示右額葉腦白質(zhì)內(nèi)病灶,患者為進一步診治再次入院。入院后檢查:血常規(guī):白細胞6.87×109/L,中性粒細胞百分比78.8%,血紅蛋白94 g/L,血小板251×109/L,紅細胞沉降率56 mm/h,尿常規(guī):白細胞(-),紅細胞(++),完善腰椎穿刺檢查,示腦脊液壓力160 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa),腦脊液常規(guī)及生化:白細胞數(shù)13個/μL,分類單個核細胞75%,糖2.4 mmol/L(血糖8.25 mmol/L),腦脊液涂片未見革蘭染色陰性雙球菌,墨汁染色陰性,同時因貧血行骨髓穿刺,骨髓涂片提示造血功能未見異常。復(fù)查胸部CT:雙肺炎性改變,右側(cè)胸膜局限性增厚粘連。頭部磁共振(magnetic resonance imaging,MRI):右側(cè)中央前溝異常信號影伴局部腦回腫脹?？紤]:繼發(fā)性肺結(jié)核可能性大,結(jié)核性腦膜炎?繼續(xù)抗結(jié)核治療并加用丙戊酸鈉抗癲癇。2019年8月16日患者再次發(fā)熱,體溫波動在37～38.5 ℃,伴有尿量減少,下肢可凹陷性水腫,多次復(fù)查尿常規(guī):紅細胞(++++),尿相差,紅細胞滿視野,主要為異常形態(tài)。免疫相關(guān)檢查,其中蛋白酶3(proteinase 3,PR3)-ANCA 49.4 RU/mL,抗核抗體和抗可提取性核抗原抗體譜均陰性。2019年8月28日行腎穿刺活檢,病理提示系膜增生性IgA腎病,同時患者1個月前送檢肺泡灌洗液結(jié)核培養(yǎng)回報陰性。經(jīng)多學科會診討論考慮ANCA相關(guān)小血管炎?加用甲潑尼龍80 mg,每天1次治療,調(diào)整治療方案次日患者骨髓培養(yǎng)回報:血液鏈球菌。再次行經(jīng)食道心臟超聲:主動脈瓣右冠瓣異常回聲附著,贅生物可能。患者瓣膜贅生物經(jīng)心臟超聲明確,同時伴有發(fā)熱、免疫學異常及病原學培養(yǎng)結(jié)果陽性,根據(jù)改良Duke診斷標準[1],修正診斷為:亞急性感染性心內(nèi)膜炎,予以阿莫西林舒巴坦1.5 g,每8 h 1次,靜脈點滴抗感染治療,治療8周后行經(jīng)胸主動脈瓣置換術(shù),術(shù)后隨訪2年余,病情穩(wěn)定。

2 討論

隨著人口老齡化、心臟及血管介入手術(shù)量增加等諸多因素的出現(xiàn),IE的發(fā)病率逐漸上升[2]。但由于早期醫(yī)療介入、抗菌藥物使用等原因,導致越來越多的IE患者起病更為隱匿,癥狀多樣且多不典型,易造成漏診和誤診。一項來自發(fā)展中國家的調(diào)查[3]顯示,入院時未被認為是IE并發(fā)癥的心內(nèi)膜炎并發(fā)癥是對于IE患者入院初診時最常見的一類診斷偏差原因。

本例患者初診時表現(xiàn)為慢性病程,以發(fā)熱、消瘦、肺內(nèi)多發(fā)陰影伴右肺尖空洞來診,既往存在糖尿病病史,且入院后進行的心臟彩超等檢查未發(fā)現(xiàn)明確贅生物形成,病原學檢查無陽性發(fā)現(xiàn),結(jié)合患者癥狀及輔助檢查結(jié)果,臨床診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核。患者出院后不久出現(xiàn)顱內(nèi)病變,完善顱腦影像學及腦脊液檢查后的結(jié)果似乎也可用結(jié)核來解釋疾病全貌。但此后患者在抗結(jié)核治療過程中體溫高峰和發(fā)熱頻次均較前增加,且出現(xiàn)了心、腎等多系統(tǒng)受累,伴有血清免疫學異常,結(jié)核感染難以解釋疾病全貌,故根據(jù)相應(yīng)的分類標準擬診為ANCA相關(guān)性小血管炎。最終因骨髓培養(yǎng)的陽性結(jié)果出現(xiàn),使臨床醫(yī)生再次考慮IE診斷,復(fù)查經(jīng)食道心臟超聲明確了瓣膜贅生物的存在。

中國是結(jié)核病高發(fā)國家,對于存在類似結(jié)核消耗癥狀的肺部陰影患者應(yīng)警惕有無結(jié)核感染的可能,積極尋求病原學結(jié)果對于結(jié)核的確診具有重要意義。在本例患者中,無論是痰液、肺泡灌洗液還是血液的病原學檢查均未有陽性發(fā)現(xiàn),這可能與患者在入院前應(yīng)用抗生素有關(guān)。而結(jié)核感染也可帶來多種多樣的臨床表現(xiàn),如本例中出現(xiàn)的IgA腎病即為結(jié)核相關(guān)性腎小球腎炎最常見的病理診斷[4]。但當反復(fù)在不同體液中尋找抗酸桿菌無果時,應(yīng)積極啟動再一次的鑒別診斷,以免誤診。

在國內(nèi)外報道[5-6]中,8%～43%的IE患者可以檢測出ANCA陽性,且以PR3-ANCA為主。這些患者多亞急性起病,消瘦、低蛋白血癥、貧血和腎損傷等癥狀較為突出[7]。一項系統(tǒng)性研究[8]回顧總結(jié)了目前公開發(fā)表的共182例ANCA陽性的感染性心內(nèi)膜炎病例報告,其中發(fā)生腎功能受損的占72%,59%的腎活檢結(jié)果報告為免疫復(fù)合物沉積,37%的患者表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎,提示腎損傷在這類患者中十分常見。PR3-ANCA的出現(xiàn),一方面可能是感染誘導中性粒細胞活化和脫顆粒,這一過程被稱為網(wǎng)狀細胞外陷阱生成(neutrophil extracellular trap osis,NETosis)。在NETosis中,中性粒細胞胞外陷阱(NETs),即由DNA、核和顆粒蛋白[包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和PR3]組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),由中性粒細胞釋放以捕獲和殺死病原體。因此,NETs表達潛在的自身抗原,并在小鼠中顯示可以刺激ANCA的產(chǎn)生[9-10]。此外,一種被稱為分子模仿的機制已經(jīng)被假設(shè),其中細菌抗原可能誘導產(chǎn)生對自身抗原也有親和力的抗體[11]。文獻[8]報道的病例中,有39%的患者在抗生素治療的同時接受了免疫抑制劑治療,但在隨訪過程中,69%的患者ANCA陰轉(zhuǎn),且未見任何診斷為系統(tǒng)性血管炎的報告。

綜上所述,經(jīng)抗生素治療后的感染性心內(nèi)膜炎患者臨床表現(xiàn)多不典型,且可能出現(xiàn)“模擬”其他疾病的臨床表現(xiàn)。當出現(xiàn)多系統(tǒng)表現(xiàn)時需積極進行疾病的鑒別診斷,病原學檢查在感染性心內(nèi)膜炎患者的診斷過程中起到至關(guān)重要的作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明白羽:提出研究問題,撰寫論文;郭益群:收集資料,審核論文;溫曉宏:審核論文,對相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域文獻進行查閱解讀;谷麗:總體把關(guān),審定論文。