心血管成纖維細(xì)胞顯像的現(xiàn)狀和展望

李麗娜 楊敏福

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,北京 100020)

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》[1]指出,我國心血管病的發(fā)病率與致死率仍然高居榜首,心血管病分別占我國農(nóng)村與城市疾病死因的46.7%和44.3%。心血管纖維化是各類心臟疾患共同的病理學(xué)組織特征[2-3],也是心臟和血管重構(gòu)的重要表現(xiàn)之一,主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞,并分泌膠原蛋白,導(dǎo)致膠原蛋白的過度沉積[4],常發(fā)生于多種原發(fā)性疾病,比如高血壓、心肌梗死(以下簡稱心梗)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等。在損傷早期,適應(yīng)性替代性纖維化對維持心血管的結(jié)構(gòu)完整性和功能至關(guān)重要,而持續(xù)或過度的病理性失代償纖維化則會(huì)導(dǎo)致慢性瘢痕形成和不良重構(gòu)[5-6]。心肌纖維化是評(píng)估疾病活動(dòng)性、提供風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)鍵成像靶點(diǎn),也是阻止不利重構(gòu)和維持心肌健康的治療靶點(diǎn)[7]。因此,精準(zhǔn)檢測和定量心血管疾病纖維化對心血管疾病的治療和預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。

現(xiàn)有的各種成像技術(shù),包括心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)、冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomography angiography,CTA)及超聲心動(dòng)圖等可以用來評(píng)估心血管疾病的結(jié)構(gòu)和功能。

CMR能準(zhǔn)確顯示心臟結(jié)構(gòu)與功能的變化,是目前臨床上評(píng)估心肌纖維化最常用的無創(chuàng)影像方法[8-10],多種磁共振序列可用于評(píng)價(jià)心肌纖維化,最常用的是延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement,LGE)和基于CMR高分辨率縱向弛豫時(shí)間定量成像技術(shù)(T1 mapping)獲得的細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction,ECV)。LGE技術(shù)是目前在體定量評(píng)估心肌纖維化最有效的方法,但LGE所示心肌纖維化提示心肌瘢痕形成,即終末期纖維化,此時(shí)已無法進(jìn)行有效的干預(yù)[11]。T1 mapping技術(shù)通過定量評(píng)估ECV的變化反映心肌纖維化,但除膠原蛋白沉積外,其他原因?qū)е碌男募∷[、炎癥和壞死等病理改變也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外空間的擴(kuò)大,ECV升高。因此,ECV僅作為判斷彌漫性心肌纖維化的間接替代指標(biāo)。

CTA在檢測冠狀動(dòng)脈狹窄方面的獨(dú)特優(yōu)勢,使其成為篩查冠狀動(dòng)脈疾病患者替代侵入性冠狀動(dòng)脈造影的常規(guī)檢查;對斑塊負(fù)荷和形態(tài)的顯示,使其逐步成為血管內(nèi)成像的重要檢查手段[12]。雖然CTA為臨床疾病診斷、風(fēng)險(xiǎn)管理提供重要的解剖學(xué)信息,但并不能反應(yīng)血管的纖維化情況。CTA 檢查過程中的碘造影劑過敏反應(yīng)和腎毒性亦是不可忽視的嚴(yán)重問題。

常規(guī)超聲心動(dòng)圖以及斑點(diǎn)追蹤成像等新技術(shù)可以檢測心肌纖維化導(dǎo)致的心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能異常[13],但無法直接顯示纖維化成分,因此也是非特異性顯像。而且,當(dāng)超聲提示異常時(shí),往往提示纖維化已經(jīng)比較顯著或已有不可逆的損傷,因此,無法用于早期診斷。

因此,目前迫切需要能夠在心血管纖維化早期、可逆階段進(jìn)行檢測的無創(chuàng)影像技術(shù)。這一技術(shù)瓶頸的突破,將為疾病治療提供客觀依據(jù),并可能以此為指導(dǎo)依據(jù),逆轉(zhuǎn)心肌纖維化,改善不良預(yù)后。

1 心肌成纖維細(xì)胞

心臟成纖維細(xì)胞在心臟疾病和愈合中起著至關(guān)重要的作用,這些細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,其中I型膠原蛋白為主要成分,約占85%,可以維持心臟結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度,Ⅲ型膠原蛋白約占11%,可維持心臟的彈性和張力[14]。成纖維細(xì)胞在細(xì)胞因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子的作用下,分化為活化的成纖維細(xì)胞和平滑肌樣肌成纖維細(xì)胞,這些細(xì)胞通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶和纖維連接蛋白對細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮作用,對病變或損傷心肌的愈合反應(yīng)至關(guān)重要。雖然纖維化過程對于心臟的損傷修復(fù)和重塑等方面很重要,但隨著纖維化進(jìn)一步發(fā)展,可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良改變,導(dǎo)致進(jìn)行性心腔擴(kuò)大、心肌細(xì)胞肥大、心肌壁張力增加,最終導(dǎo)致充血性心力衰竭。

2 成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑

心臟成纖維細(xì)胞活化是纖維化過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是活化成纖維細(xì)胞表達(dá)的一種細(xì)胞膜表面抗原,在未活化的成纖維細(xì)胞和機(jī)體的其他細(xì)胞很少或幾乎不表達(dá)[15],而在機(jī)體的多種纖維化進(jìn)程中普遍存在。針對FAP,目前已開發(fā)出放射性核素標(biāo)記的FAP抑制劑(FAP inhibitor,FAPI)靶向探針,可以通過檢測活化成纖維細(xì)胞來評(píng)估纖維化過程,包括間質(zhì)性肺疾病、腎纖維化、肝纖維化和IgG4相關(guān)疾病[16-19]。研究[20-23]表明,在心梗、肺動(dòng)脈高壓所致的右心疾病、化學(xué)治療(以下簡稱化療)藥物導(dǎo)致的心臟毒性和肥厚型心肌病等患者中均發(fā)現(xiàn),FAPI顯像可以在磁共振異常之前識(shí)別出活化的成纖維細(xì)胞,這表明FAPI核素顯像是一種可行的檢測早期心肌纖維化的無創(chuàng)影像學(xué)手段。

3 FAPI顯像在心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 急性心肌損傷

心臟成纖維細(xì)胞在急性心梗后心室重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。心梗后迅速產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)能招募并激活心臟成纖維細(xì)胞合成膠原等物質(zhì)以修復(fù)壞死心肌,從而維持心臟結(jié)構(gòu)的完整性。然而,心梗后持續(xù)或過度的成纖維細(xì)胞活化會(huì)導(dǎo)致心臟硬度增加,順應(yīng)性減低,促進(jìn)不良心室重構(gòu),并誘發(fā)心力衰竭。因此,早期檢測心肌纖維化所致的心室不良重構(gòu),是預(yù)防心力衰竭發(fā)展的關(guān)鍵。

在一項(xiàng)基礎(chǔ)研究[24]中,Varasteh等首次將68Ga-FAPI顯像用于心梗大鼠模型。在結(jié)扎冠狀動(dòng)脈后,連續(xù)進(jìn)行68Ga-FAPI顯像,結(jié)果顯示梗死區(qū)及其鄰近邊緣區(qū)有顯著的放射性示蹤劑攝取,在6 d左右達(dá)到峰值。此后,心肌攝取逐漸減少,2周時(shí)恢復(fù)到接近基線水平。進(jìn)一步觀察放射自顯影結(jié)果顯示,與梗死區(qū)相比,在梗死邊緣區(qū)68Ga-FAPI攝取更顯著,而在偏遠(yuǎn)區(qū)沒有檢測到活化成纖維細(xì)胞。該研究的創(chuàng)新在于68Ga-FAPI顯像再現(xiàn)了心梗后成纖維細(xì)胞的激活和心肌纖維化活動(dòng)隨時(shí)間的變化情況,并對該信號(hào)進(jìn)行組織學(xué)水平的驗(yàn)證。上述研究結(jié)果被后續(xù)的基礎(chǔ)研究[25]證實(shí)。由此可見,FAPI 顯像可無創(chuàng)監(jiān)測急性心梗后早期活化的成纖維細(xì)胞,可能有助于評(píng)估纖維化的修復(fù)情況。

在后續(xù)的多項(xiàng)臨床研究[26-29]中,均發(fā)現(xiàn)急性心梗引起的心肌損傷能夠?qū)е翭API 攝取增加。此外,還發(fā)現(xiàn)FAPI攝取不止局限于梗死區(qū),通過與CMR的結(jié)果比較,發(fā)現(xiàn)FAPI 攝取的范圍明顯大于CMR所示的梗死范圍,甚至超過了水腫范圍[20,26]。Diekmann等[29]還將心肌灌注顯像、FAPI顯像與CMR的組織特征和功能學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌FAP高表達(dá)范圍顯著大于由心肌灌注顯像和CMR確定的梗死和損傷范圍,并且心肌FAP的高表達(dá)與隨訪的左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),提示其可作為心梗后不良預(yù)后的預(yù)測因子。

此外,FAPI 顯像能夠預(yù)測急性ST段抬高型心?；颊咦笮墓δ芑謴?fù)。Xie等[20]的研究發(fā)現(xiàn),對于急性ST段抬高型心?；颊?急性期FAPI 攝取的強(qiáng)度與三個(gè)月隨訪時(shí)的左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。該研究首次證實(shí)FAPI 顯像對心梗后的心臟功能恢復(fù)具有預(yù)測價(jià)值,提示心梗后過度的成纖維細(xì)胞激活可能與不良心室重構(gòu)有關(guān)。同樣,Zhang等[28]對接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心?；颊咝g(shù)后12個(gè)月后進(jìn)行了隨訪,結(jié)果顯示與左心室不良重構(gòu)組的患者相比,無重構(gòu)組在基線時(shí)表現(xiàn)出更高的心肌68Ga-FAPI攝取。與基線臨床信息、CMR序列和心臟功能參數(shù)相比,基線FAPI攝取容積具有更好地預(yù)測遠(yuǎn)期左心室不良重構(gòu)的能力。

迄今為止,相關(guān)報(bào)道表明[20,27]FAPI攝取與急性炎癥或心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物的水平之間沒有相關(guān)性。此外,FAPI攝取與轉(zhuǎn)化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α、interleukin-6、高敏C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶和乳酸脫氫酶峰值水平?jīng)]有相關(guān)性。筆者猜測原因可能是血清標(biāo)志物在血液中的峰值時(shí)間與心肌攝取FAPI的峰值時(shí)間不一致,或者其他亞型成纖維細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞之間的相互作用也會(huì)對其產(chǎn)生影響。

因此,FAPI顯像是一種非常有潛力的、可定量監(jiān)測心梗后活化心肌成纖維細(xì)胞的影像學(xué)工具。相比傳統(tǒng)的影像指標(biāo),心梗后基線的心肌FAPI攝取可能更好地預(yù)測遠(yuǎn)期左心室不良重構(gòu)。但心肌FAPI攝取與血清標(biāo)志物之間的具體聯(lián)系仍需進(jìn)一步探索。

3.2 慢性心肌損傷

3.2.1 腫瘤治療導(dǎo)致的心肌損傷

既往研究[30-31]表明,某些化療藥物具有一定的心臟毒性,在接受化療的腫瘤患者中使用FAPI顯像可能為評(píng)估心臟毒性提供重要信息。Heckmann等[22]對229例惡性腫瘤患者行心肌68Ga-FAPI顯像并進(jìn)行多因素回歸分析,發(fā)現(xiàn)左心室68Ga-FAPI攝取增加與心血管危險(xiǎn)因素(體質(zhì)量指數(shù)升高、II型糖尿病)、既往使用鉑類化療藥和胸部放療史相關(guān)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎是腫瘤治療嚴(yán)重的并發(fā)癥,其診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。Finke等[32]對3例發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎的患者的68Ga-FAPI顯像發(fā)現(xiàn)每位受試者均有局灶、顯著的心肌68Ga-FAPI攝取,而另外23例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療而沒有發(fā)生心肌炎的患者中,沒有觀察到心肌FAPI攝取。

對于放射性治療(以下簡稱放療)誘導(dǎo)的心肌損傷,一項(xiàng)回顧性研究[33]評(píng)估了13例接受同步放化療的食管鱗癌患者放療前和放療期間心肌FAPI攝取情況,發(fā)現(xiàn)同步放化療后患者心肌FAPI攝取增加,FAPI顯像可以在射血分?jǐn)?shù)減低之前檢測到放療導(dǎo)致的心肌損傷,提示FAPI顯像具有早期監(jiān)測輻射所致的心肌損傷的潛力。此項(xiàng)結(jié)果表明,68Ga-FAPI顯像對于診斷腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性可能具有潛在的價(jià)值。

3.2.2 肥厚型心肌病

心肌纖維化是肥厚型心肌病的重要的病理學(xué)特征,也是患者發(fā)生心源性猝死和不良心室重構(gòu)的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。Wang等[23]首次應(yīng)用FAPI顯像評(píng)估了肥厚型心肌病心肌纖維化,結(jié)果表明,與健康受試者相比,所有肥厚型心肌病患者的左心室心肌均顯著攝取FAPI,且具有明顯的異質(zhì)性,并且FAPI攝取顯著大于CMR所示心肌肥厚區(qū)域。肥厚型心肌病患者左心室心肌FAPI的攝取強(qiáng)度與5年心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著正相關(guān)。Zhang等[34]的研究表明,在肥厚型心肌病患者中,FAPI顯像比與CMR能檢測到更大范圍的受累心肌,并且額外識(shí)別的心肌已經(jīng)存在順應(yīng)性的減低。FAPI顯像作為一種有臨床前景的評(píng)估心肌損傷的影像學(xué)方法,可用于肥厚型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估,未來有望將FAPI核素治療用于無創(chuàng)性解除肥厚型心肌病患者的流出道梗阻。

3.2.3 肺動(dòng)脈高壓所致的右心疾病

肺動(dòng)脈高壓可導(dǎo)致右心功能及結(jié)構(gòu)受損,而右心纖維化的精準(zhǔn)評(píng)估在臨床上具有很大的挑戰(zhàn)性。Chen等[21]在13例慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高血壓的患者中發(fā)現(xiàn),77%的患者存在右心室FAPI異常攝取,主要位于游離壁,并且FAPI攝取與室壁厚度及右心收縮功能相關(guān),與CMR T1 mapping序列參數(shù)(native-T1 times,enhanced-T1 times及ECV)無明確相關(guān)性。這表明FAPI顯像反映了心肌纖維化的早期階段,而 T1 mapping改變可能提示了心肌纖維化的中晚期,這兩種成像方式可能是互補(bǔ)的。

3.2.4 其他心臟疾病

除上述的心臟病外,FAPI 顯像也應(yīng)用于其他類型的心臟疾病。Song等[35]分別通過心力衰竭的動(dòng)物模型和臨床患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)隨著心力衰竭進(jìn)展,FAPI在早期攝取較高,隨后逐漸降低,表明FAPI可顯示活動(dòng)性心肌纖維化,早期檢測到活化的成纖維細(xì)胞表達(dá)可能有助于指導(dǎo)心力衰竭患者的治療。Xie等[36]首次使用99mTc-HFAPi顯像識(shí)別高血壓所致的早期的心肌纖維化,未來有望用于指導(dǎo)臨床降壓治療。輕鏈型淀粉樣變性可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)纖維化,最近的研究[37]表明,FAPI顯像可同時(shí)顯示心肌淀粉樣變的纖維化區(qū)域和炎癥區(qū)域。目前關(guān)于FAPI顯像在心臟結(jié)節(jié)病中的應(yīng)用,有一例個(gè)案[38]報(bào)道,患者FAPI顯像結(jié)果提示心臟有明顯攝取。Treutlein等[39]首次證明FAPI顯像可以顯示系統(tǒng)性硬化癥的心臟成纖維細(xì)胞活性,并且觀察到FAPI攝取的范圍和CMR空間分布相似,但不完全相同。關(guān)于FAPI顯像在評(píng)估心肌纖維化中的應(yīng)用,這些基于臨床前和臨床的初步數(shù)據(jù)[20,24,29,35,36]表明了其應(yīng)用的可行性。對心肌纖維化不同病程的預(yù)后價(jià)值的評(píng)估,仍需要通過更大規(guī)模多中心研究和更長隨訪時(shí)間來驗(yàn)證。

3.3 FAPI顯像在血管病變中的應(yīng)用

隨著FAPI顯像應(yīng)用的逐步增多,部分研究關(guān)注并評(píng)價(jià)了其在血管病變中的價(jià)值,但目前相關(guān)研究仍相對較少。

Takayasu動(dòng)脈炎因其臨床信息、生物學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)數(shù)據(jù)并不總是一致,對于其活動(dòng)度的評(píng)估具有挑戰(zhàn)。一篇關(guān)于Takayasu動(dòng)脈炎的個(gè)案報(bào)道[40],對一名19歲女性患者行18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography,18F-FDG PET) 顯像檢查評(píng)估疾病活動(dòng)性,未見異常18F-FDG攝取。隨后行FAPI顯像,發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、胸腹主動(dòng)脈管壁輕度增厚并且FAPI攝取顯著增加。此報(bào)道的結(jié)果表明FAPI顯像在檢測Takayasu動(dòng)脈炎活動(dòng)性炎癥方面優(yōu)于18F-FDG,可用于監(jiān)測大動(dòng)脈炎患者的疾病活動(dòng)度,為大動(dòng)脈炎患者選擇最佳治療方案提供依據(jù)。

關(guān)于FAPI顯像在肺動(dòng)脈中的應(yīng)用,Gong等[41]評(píng)估了13例慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的患者和13例對照組的肺動(dòng)脈FAPI攝取情況,發(fā)現(xiàn)FAPI顯像具有評(píng)估肺動(dòng)脈壁成纖維細(xì)胞活化的潛能,并且肺動(dòng)脈中FAPI攝取與肺動(dòng)脈舒張壓呈正相關(guān)。這提示FAPI顯像在預(yù)測慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者的疾病嚴(yán)重程度和右心功能方面具有潛在價(jià)值。

關(guān)于FAPI顯像在肺靜脈中的應(yīng)用,Kupusovic等[42]評(píng)估了冷凍球囊肺靜脈分離術(shù)和射頻消融術(shù)后左心房肺靜脈區(qū)域的FAPI 攝取情況。83.3%的患者肺靜脈分離術(shù)后中觀察到肺靜脈周圍有FAPI 攝取。結(jié)果表明FAPI顯像在體顯示肺靜脈分離術(shù)后術(shù)區(qū)成纖維細(xì)胞活化,能夠可視化評(píng)估導(dǎo)管消融后損傷。未來的研究有必要評(píng)估FAPI顯像是否有助于更好地闡明肺靜脈分離術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的機(jī)制。

Wu等[43]回顧性分析了 41 例非血管疾病患者的FAPI顯像結(jié)果,評(píng)估了大動(dòng)脈管壁的FAPI攝取與鈣化程度及心血管危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性,結(jié)果表明FAPI顯像具有顯示動(dòng)脈管壁成纖維細(xì)胞活化的潛能,這一發(fā)現(xiàn)可能推進(jìn)在動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域開展進(jìn)一步的隊(duì)列研究提供新思路。

盡管FAPI顯像在評(píng)估血管纖維化的相關(guān)研究樣本量較少,缺乏隨訪,但隨著病例的逐步積累和對FAPI顯像定量、半定量測定與其他影像學(xué)、臨床資料進(jìn)行深入解析,相信可以得到更多對臨床有價(jià)值的信息。

4 總結(jié)與展望

迄今為止,關(guān)于FAPI顯像在心血管疾病中的作用的證據(jù)仍然較少,還處于起步階段,缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究。但以上羅列的相關(guān)研究結(jié)果表明,FAPI顯像在心血管疾病患者的診斷和預(yù)后評(píng)估方面很有潛力,應(yīng)用最多的領(lǐng)域是冠心病,特別是在評(píng)價(jià)急性心梗后心肌損傷修復(fù)改變方面。在其他原因所致的心肌病中,FAPI顯像作為檢測早期纖維化改變的非侵入性手段,在未來臨床監(jiān)測療效和預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用前景深遠(yuǎn)。針對血管疾病評(píng)估,目前仍沒有系統(tǒng)性研究分析FAPI顯像在其診療中的應(yīng)用,未來將有更大的空間等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

越來越多的證據(jù)表明成纖維細(xì)胞具有多種的功能和表型,這些功能和表型很可能在纖維化的不同階段不斷演變,目前不同心血管疾病、不同進(jìn)展階段進(jìn)行的FAPI顯像結(jié)果與其他影像學(xué)和臨床指標(biāo)所反映的結(jié)果存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系,未來還有很多問題值得探索。比如,不同的成纖維細(xì)胞亞型在不同心血管疾病狀態(tài)下的表達(dá)遵循的時(shí)間進(jìn)程有差異,在存在個(gè)體間差異的情況下,后續(xù)研究可聚焦于將FAPI顯像應(yīng)用于臨床實(shí)踐;以及在病程的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行FAPI成像,推測疾病后續(xù)的進(jìn)程。此外,不同亞型成纖維細(xì)胞之間的相互作用與只存在活化成纖維細(xì)胞的情況對于FAPI顯像所提示的信息是否一致,值得進(jìn)一步探索。

FAPI顯像與現(xiàn)有成像方式,如超聲心動(dòng)圖和CMR相比,其作用究竟如何還未可知。目前FAPI顯像在評(píng)估心血管疾病纖維化中具有重要價(jià)值,未來需要核藥學(xué)、核醫(yī)學(xué)及臨床領(lǐng)域的研究者合作,最大程度發(fā)揮FAPI 顯像的效能,助力心血管疾病的精準(zhǔn)診療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明李麗娜:論文撰寫,審定論文;楊敏福:提出研究思路,總體把關(guān),審定論文。