骨科術(shù)后低分子肝素致血小板減少患者抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王儷甌 ,高增杰,鄒弢,王寧,邱竹君 ,劉秀蘭

北京積水潭醫(yī)院貴州醫(yī)院，1 藥劑科，2 骨外科，貴陽 550007

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia ，HIT）是由血小板活化抗體介導(dǎo)的藥品不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為臨床治療過程中出現(xiàn)的血小板降低［1］。HIT 伴血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為17%～55%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致下肢深靜脈血栓、肺栓塞、靜脈性肢體壞疽，截肢和死亡比例高達(dá)20%～30%［2-3］。心外科手術(shù)和骨科大手術(shù)患者的HIT 發(fā)生率為1%～5%；嚴(yán)重創(chuàng)傷行外科手術(shù)后患者的HIT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他患者。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素（也叫未分級(jí)肝素，unfractionated heparin，UFH）集聚并裂解而得，廣泛應(yīng)用于骨科術(shù)后深靜脈血栓形成的預(yù)防［4］。在抗凝藥物的使用過程中出現(xiàn)的血小板降低，易被考慮為感染或創(chuàng)傷出血后繼發(fā)等因素導(dǎo)致，而應(yīng)用肝素類藥物誘發(fā)的藥品不良反應(yīng)易被忽略?；诖耍狙芯繉?duì)2 例骨科術(shù)后使用LMWH 后出現(xiàn)血小板減少的案例進(jìn)行分析討論，并探討HIT 和非HIT 患者的臨床治療方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例情況

1.1 病例1

患者1 例，男性，32 歲。于2022 年6 月9 日因“重物砸傷致右大腿、右足疼痛流血2 天”收治入院。2 天前患者在工作中被石塊尖銳部劃傷右大腿內(nèi)側(cè)，后又被石塊砸中右足?；颊弋?dāng)時(shí)即感右大腿、右足疼痛，流血，不能站立，右大腿中下段及小腿麻木。入院查體：體溫（temperature，T） 36.6℃，脈搏（pulse，P） 103 次/min，呼吸（respiration，R）22次/min，血壓（blood pressure，BP） 92/56mmHg。輔助檢查：白細(xì)胞（white blood cell，WBC） 3.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilicgranulocyte，NEUT%）76.4%，血小板計(jì)數(shù)（plateletocrit count，PLT）112×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）79g/L，肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr） 121.18 ml/min ，D-二聚體（D-dimer） 1.06 μg/ml。入院診斷：①右股骨開放性骨折（Gustilo 分型ⅢA 型）；②右足多發(fā)性開放性骨折（Gustilo 分型ⅢC 型）；③右足第4 趾壞死；④右膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)副韌帶損傷；⑤全身多處皮膚裂傷；⑥右大腿清創(chuàng)封閉式負(fù)壓引流（vacuum sealing drainage，VSD）+外固定術(shù)后、右足清創(chuàng)克氏針固定術(shù)后；⑦失血性休克（代償期）；⑧中度貧血。

1.2 病例2

患者1 例，男性，58 歲。于2022 年5 月23 日，因“摔傷致全身多處疼痛伴活動(dòng)不適1 天”入院。1 天前患者于高臺(tái)（約3 米高）摔落，具體摔落原因不詳，傷后昏迷，醒后有頭暈情況，無胸悶、氣促，無頭痛，無腹脹、腹痛等不適。入院查體：T 36.4℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 173/94mmHg。 輔助檢查：WBC 9.88×109/L，NEUT% 77.4%，PLT 151×109/L，Hb 148g/L，Ccr 83.54ml/min，D-二聚體3.12μg/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）76U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate amino-transferase，AST）41U/L。入院診斷：①右側(cè)股骨粗隆骨折；②右側(cè)肱骨大結(jié)節(jié)；③右肩胛盂骨折；④雙側(cè)多發(fā)肋骨骨折。⑤雙側(cè)創(chuàng)傷性濕肺；⑥低鉀血癥；⑦右面部清創(chuàng)術(shù)后；⑧腦震蕩；⑨高脂血癥；⑩全身多處皮膚挫傷；肝功能異常。

2 主要治療經(jīng)過

2.1 病例1

入院后，患者于6 月9 日行血常規(guī)檢查，結(jié)果提示為貧血（Hb 79g/L）、PLT 輕度減少（112×109/L）。10 日行“右大腿VSD 拆除、清創(chuàng)，神經(jīng)血管肌腱探查術(shù)”，術(shù)后給予注射用拉氧頭孢鈉［海南海靈化學(xué)制藥有限公司 ，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930215，規(guī)格0.25g（按C20H20N6O9S 計(jì)）］1g，bid，ivgtt，抗感染治療（11～16 日）；給予注射用鹽酸丙帕他莫［海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057729，規(guī)格1.0g（按鹽酸丙帕他莫計(jì)）］1g，bid，ivgtt，止痛（11～16日）；皮下注射低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910，規(guī)格0.4ml：4100AXaIU）0.4ml，q12h，預(yù)防靜脈血栓（11～13 日）。

10 日，血常規(guī)示PLT （95×109/L）繼續(xù)下降，后多次復(fù)查PLT 呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)。13 日查PLT 21×109/L，患者無明顯出血表現(xiàn)，雙下肢靜脈彩超顯示未見明顯血栓形成。14 日復(fù)查PLT（7×109/L）重度減少。多學(xué)科會(huì)診，排除其他可導(dǎo)致血小板減少的疾病因素后，臨床藥師結(jié)合患者情況考慮藥物因素可能，通過排查患者治療過程中使用的藥物，考慮為L(zhǎng)MWH 誘導(dǎo)的PLT 減少；通過詢問患者無明顯出血表現(xiàn)，建議醫(yī)生暫停使用LMWH 抗凝并行HIT 抗體檢測(cè)以明確診斷，醫(yī)生采納。醫(yī)囑予停用LMWH 抗凝治療。藥師囑患者自我監(jiān)測(cè)有無出血情況，一旦出現(xiàn)皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等相關(guān)情況應(yīng)立即告知醫(yī)生；建議醫(yī)生每3 天監(jiān)測(cè)1 次PLT 變化。17 日查PLT 31×109/L，較前有所上升，觀察患者傷口情況恢復(fù)較好，感染指標(biāo)無異常，予停用拉氧頭孢鈉和丙帕他莫，同時(shí)外送HIT 抗體檢測(cè)，D-二聚體7.64μg/ml，報(bào)危急值，考慮血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，醫(yī)囑靜脈泵入注射用比伐蘆定［齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203009，規(guī)格0.25g（按C98H138N24O33計(jì)）］0.25g，2ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速）抗凝治療（18～20 日），PLT 呈進(jìn)行性升高。21 日查PLT 127×109/L，恢復(fù)正常。24 日檢查結(jié)果顯示HIT IgG 抗體檢測(cè)陰性。

2.2 病例2

入院后，給予注射用拉氧頭孢鈉1g，bid，ivgtt，抗感染治療（5 月23～30 日）；皮下注射給予低分子量肝素鈣注射液0.4ml ，q12h，預(yù)防靜脈血栓（23～30 日）；給予注射用鹽酸丙帕他莫1g，bid，ivgtt，止痛治療（5 月31 日～6 月2 日）。5 月31 日行右股骨粗隆間骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、植骨術(shù)。術(shù)后給予注射用拉氧頭孢鈉1g，bid，ivgtt，抗感染治療（5 月31 日～6 月2 日）；皮下注射低分子肝素鈣注射液0.4ml，q12h（5 月31 日～6 月1 日），預(yù)防靜脈血栓?；颊唠p肺肺炎，創(chuàng)傷性濕肺較前加重，更換為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉［深圳立健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063408，規(guī)格1.5g（C25H27N9O8S21.0g 與C8H11NO5S 0.5g）］3g，q8h，ivgtt，抗感染治療（2～9 日），吸入用乙酰半胱氨酸溶液祛痰等治療。

6 月1 日查PLT（43×109/L）嚴(yán)重降低。多學(xué)科會(huì)診后，排除可能導(dǎo)致血小板減少的疾病因素，臨床藥師考慮藥物因素，排查患者用藥，考慮為L(zhǎng)MWH誘導(dǎo)的PLT 減少，建議停用LMWH。醫(yī)生采納建議，予停用LMWH。2 日查PLT（24×109/L）繼續(xù)降低，輸血小板2U。3 日查PLT（65×109/L）較前有所上升，給予口服利伐沙班片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213184，規(guī)格10mg）15mg，tid預(yù)防血栓形成（3～6 日）。3～5 日期間查ALT 持續(xù)升高至 185U/L，AST 持續(xù)升高至 138U/L，給予注射用復(fù)合輔酶（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H11020002，規(guī)格輔酶A200 單位，輔酶Ⅰ0.2mg）200 單位，bid，ivgtt， 改善肝功能（3～10 日）。4 日查PLT（36×109/L）繼續(xù)下降，輸血小板1U。5 日PLT（44×109/L）較前上升，但仍低于50×109/L，患者無明顯活動(dòng)性出血表現(xiàn)，予繼續(xù)觀察。6 日患者下肢靜脈彩超檢查回示：①左側(cè)髂、股總靜脈血栓形成，雙側(cè)腘、脛前、脛后、腓靜脈管腔內(nèi)點(diǎn)狀回聲，考慮為血流瘀滯。疼痛科會(huì)診后考慮前左側(cè)髂、股總靜脈血栓形成可能，行雙下肢深靜脈、下腔靜脈造影+下腔靜脈濾器置入術(shù)。同時(shí)停用利伐沙班片，靜脈泵入阿加曲班注射液（湖南賽隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193374，規(guī)格20ml∶10mg）20mg，4ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速）， 抗凝治療（6～15 日）。7 日行肺部CT 血管造影（CT angiography， CTA）后顯示：左、右肺動(dòng)脈干及其分支多處栓塞形成?？紤]患者目前PLT 明顯減少，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，暫不考慮溶栓治療，繼續(xù)阿加曲班注射液抗凝治療。6～14 日期間查PLT 波動(dòng)范圍［（30～60）×109/L］?？紤]患者ALT 和AST 持續(xù)上升，藥師建議更換為對(duì)肝功能影響較小的注射用比伐蘆定。醫(yī)生采納，更換注射用比伐蘆定0.25g 靜脈泵入3ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速），抗凝抗血栓治療（6 月16 日～7 月16 日）。16 日查PLT（51×109/L）較前回升，ALT 和AST較前明顯下降。18 日HIT IgG 抗體檢測(cè)陽性。20日查PLT（76×109/L）繼續(xù)上升，繼續(xù)給予注射用比伐蘆定持續(xù)泵入治療。23 日查PLT（85×109/L）進(jìn)一步回升，ALT 和AST 降低至正常范圍。6 月24 日～7 月4 日期間PLT 在（66～102）×109/L 范圍內(nèi)波動(dòng)。5 日查PLT 128×109/L 恢復(fù)正常。9 日查PLT（153×109/L），加用華法林鈉片（Orion Corporation ，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171095，規(guī)格3mg）3mg，qd，口服（11～16 日）。16 日停用注射用比伐蘆定，出院后繼續(xù)口服給予華法林鈉片1.5mg，qd治療。

3 討論

3.1 HIT 的診斷

HIT 臨床表現(xiàn)并不明顯，隱匿性強(qiáng)，不易被發(fā)現(xiàn)，少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難等全身反應(yīng)，相關(guān)出血較為少見。主要因?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果PLT 降低而被發(fā)現(xiàn)，伴或者不伴血栓形成。依據(jù)《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專家共識(shí)》（2017 年版）［5］推薦：HIT 診斷方法為結(jié)合4T's （4T's HIT Score）評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查包括HIT 抗體檢測(cè)和血小板功能試驗(yàn)。根據(jù)2 例患者既往病史和輔助檢查，患者均因骨折入院行手術(shù)治療，且入院時(shí)PLT 均屬正常，既往病史無特殊，多學(xué)科會(huì)診后排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的疾病因素后，考慮為藥物導(dǎo)致血小板減少的可能性。臨床藥師在排查2 例患者的用藥情況后，發(fā)現(xiàn)注射用鹽酸丙帕他莫、注射用拉氧頭孢鈉、低分子肝素鈣注射液均有導(dǎo)致血小板減少的藥品不良反應(yīng)，依據(jù)《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心）對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，2 例患者均在使用LMWH 期間（5～10 天）發(fā)生PLT 減少＞50%，符合HIT 的特征［5］，查看注射用丙帕他莫和注射用拉氧頭孢鈉藥品說明書中血小板減少發(fā)生率＜0.1%，查閱文獻(xiàn)資料未見有相關(guān)血小板減少的藥品不良反應(yīng)報(bào)道，所以判定肝素類藥物誘導(dǎo)的血小板減少的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性為“很可能”。相關(guān)分析：①2 例患者均在使用LMWH 期間出現(xiàn)PLT 明顯減少，并在監(jiān)測(cè)過程中呈進(jìn)行性降低，病例1 使用LMWH 5 天后，PLT 明顯減少且下降幅度＞50%，最低值下降至7×109/L；病例2 預(yù)防使用LMWH 9 天，PLT 下降＞50%，最低值24×109/L。②2 例患者均是使用LMWH 治療5～10 天后發(fā)生PLT 明顯減少。依據(jù)4T's 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，病例1 臨床表現(xiàn)綜合4T's 評(píng)分為4 分（4～5 分為中度可能）；病例2 合并肺動(dòng)脈栓塞，臨床表現(xiàn)4T's 綜合評(píng)分為6 分（6～8 分為高度可能）。③結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，2 例患者均進(jìn)行HIT IgG 抗體檢測(cè)（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法），具有較高的特異性和準(zhǔn)確性［6］，病例1 HIT IgG 抗體檢測(cè)陰性，病例2 HIT IgG 抗體檢測(cè)陽性［吸光度值（A）＞1.0］。HIT 抗體檢測(cè)陰性可排除HIT；中度臨床可能（4～5 分）患者，IgG 陽性可基本確診；高度臨床可能（6～8 分）患者，IgG 陽性可確診［5］。綜合2 個(gè)病例的4T's 評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判定，病例1 中度臨床可能且抗體檢測(cè)陰性，可排除HIT，判定為非HIT 患者；病例2為高度臨床可能且抗體陽性，可確診為HIT 患者。

3.2 HIT 治療原則

HIT 治療藥物的選擇受多種因素影響，包括可行性、成本、給藥途徑、合并癥等。高度可疑或確診為HIT 者應(yīng)停止使用肝素類藥物，對(duì)有形成血栓或繼發(fā)性血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，選擇非肝素類抗凝藥物治療［5］。初始治療方案推薦胃腸外給藥，如比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉等，或選擇直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants， DOACs），如利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班等。阿加曲班和比伐蘆定均為直接凝血酶抑制劑。阿加曲班是合成肽類小分子凝血酶抑制劑，可與凝血酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，主要在肝臟代謝，中度或者重度肝功能障礙患者應(yīng)避免使用阿加曲班或者減少劑量。比伐蘆定是一類水蛭素類似物，不可逆地與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。兩者在治療作用、療效方面相似，但比伐蘆定治療費(fèi)相較阿加曲班更低［7］；比伐蘆定主要在腎臟代謝，腎功能異?；颊弑苊馐褂没蛘哒{(diào)整劑量；兩者治療期間均會(huì)導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）明顯延長(zhǎng)，應(yīng)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。對(duì)于初期和隨后抗凝治療的HIT 患者，DOACs 是胃腸外抗凝治療的有效替代品［8］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［9-10］，HIT 初始治療選擇利伐沙班抗凝治療是安全可行的，且用藥方便、無需監(jiān)測(cè)INR。但是服藥期間出現(xiàn)的血小板減少現(xiàn)象也不容忽視［11］，即使選用DOACs，治療期間也需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板變化情況，便于早期識(shí)別藥物導(dǎo)致的血小板減少，及時(shí)更換治療方案。對(duì)此美國(guó)血液病協(xié)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）《靜脈血栓栓塞治療指南：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥》（2018 年版）［12］也提出了相關(guān)建議：對(duì)于無臨床表現(xiàn)且出血風(fēng)險(xiǎn)較小的患者，早期選擇DOACs 是可行的，但是對(duì)于HIT 伴有血栓栓塞的患者，應(yīng)首選半衰期短、起效快的胃腸外非肝素類藥物進(jìn)行抗凝治療。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》（2018 年版）［13］建議：對(duì)于不伴有血栓形成的HIT 患者，建議抗凝治療至少4 周；伴有血栓形成的HIT 患者，建議抗凝治療至少3 個(gè)月。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別HIT、積極干預(yù)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)關(guān)注肝素類藥物不良反應(yīng)，警惕HIT 的發(fā)生。PLT 的減少是早期識(shí)別HIT 患者的重要標(biāo)志，4T's 評(píng)分有助于評(píng)估疑似HIT 患者的風(fēng)險(xiǎn)程度，不同風(fēng)險(xiǎn)程度決定了患者PLT 的監(jiān)測(cè)頻率。低風(fēng)險(xiǎn)患者無需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查排查HIT，不用進(jìn)行HIT 經(jīng)驗(yàn)性治療，無需連續(xù)監(jiān)測(cè)PLT，可以繼續(xù)使用肝素類藥物抗凝。用藥期間臨床藥師需特別注意指導(dǎo)患者自我監(jiān)測(cè)有無出血情況，如皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等的發(fā)生。中度、高度風(fēng)險(xiǎn)患者建議進(jìn)行HIT 抗體檢測(cè)以明確診斷，等待實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果期間，需評(píng)估患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)，若有抗凝指征，建議選用非肝素類藥物抗凝，且選擇治療劑量而非預(yù)防劑量，結(jié)合HIT 抗體檢測(cè)結(jié)果以明確診斷。確診為HIT 的患者，建議繼續(xù)非肝素類藥物抗凝；非HIT 患者，建議停用非肝素類藥物抗凝，可恢復(fù)肝素類藥物抗凝。中度風(fēng)險(xiǎn)患者PLT 至少2～3 天監(jiān)測(cè)1 次；高度風(fēng)險(xiǎn)患者的PLT 至少每隔1 天監(jiān)測(cè)1 次［12］。

綜上所述，本研究病例患者骨科術(shù)后抗凝藥物治療過程中，臨床藥師通過查閱指南、文獻(xiàn)資料檢索等方式協(xié)助醫(yī)生制定抗凝方案，根據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板變化情況。同時(shí)，警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全。