中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒感染的研究進(jìn)展

劉雨涵，馮龍

1 河南中醫(yī)藥大學(xué)仲景書院，河南 鄭州 450001；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450001

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARSCoV-2）所致的急性呼吸系統(tǒng)感染，主要的傳播方式是呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，人群普遍易感［1］。

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第九版》推出了中醫(yī)治療方案［2］。全國(guó)中醫(yī)藥參與救治COVID-19確診病例的比例達(dá)92%，其中湖北省COVID-19確診病例的中醫(yī)藥使用率、總有效率均超過90%，充分說明中醫(yī)藥在降低COVID-19發(fā)病率、轉(zhuǎn)重率、病亡率、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及住院天數(shù)等方面具有優(yōu)勢(shì)［3］。

中醫(yī)藥在傳染病防治方面積累了諸多經(jīng)驗(yàn)，具有辨證論治、異病同治、對(duì)癥治療、多靶點(diǎn)干預(yù)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)就目前正在使用的防治COVID-19的中醫(yī)藥方法和相關(guān)研究成果作一綜述，主要包括病機(jī)、方法、劑型等研究概況，為COVID-19防治提供參考。

1 COVID-19中醫(yī)學(xué)病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘟疫為病，疫癘之氣傷人，其致病因素為寒、熱、濕、毒，而COVID-19的病機(jī)重點(diǎn)是濕邪［4］，多數(shù)患者表現(xiàn)出壯熱煩渴、舌紅、苔黃膩等癥狀，濕熱郁蒸明顯。

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)人體正氣在預(yù)防外邪侵襲方面發(fā)揮重要作用。正氣存內(nèi)主要強(qiáng)調(diào)的是提高免疫力，正氣強(qiáng)盛可以阻止病邪入侵機(jī)體。正氣不足是人體感染疫毒發(fā)病的內(nèi)因。中醫(yī)學(xué)所述“毒”主要包括：1）自然界中具有生物活性的致病因子：細(xì)菌、病毒等病原微生物，具有較強(qiáng)的傳染性和致病力；2）邪盛即為毒，當(dāng)病邪侵襲力過強(qiáng)時(shí)，身體健康、正氣強(qiáng)盛者也應(yīng)采取防護(hù)措施，“避其毒氣”。故在防治疫病時(shí)，中醫(yī)學(xué)常倡導(dǎo)：對(duì)內(nèi)需調(diào)神攝生、貴在靜養(yǎng)，保持情緒平和并減少憂慮恐慌；對(duì)外需順應(yīng)天時(shí)，保證規(guī)律作息及健康飲食，確保氣機(jī)通暢，增強(qiáng)免疫力并做好防護(hù)，從而抵御疫毒入侵［5］。

大部分COVID-19患者以身熱不揚(yáng)、咳嗽、乏力、納差、舌苔厚膩為主要臨床表現(xiàn)，屬“濕毒疫”范疇［6］。其病理核心為“濕毒”，病位在肺脾，基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”。治法以辟穢化濁，逐邪為第一要義，主要以分消濕熱、宣暢氣機(jī)為主［7］?？梢奀OVID-19治療需注重扶正祛邪，并遵循“清肺祛濕、健脾利濕”原則。同時(shí)，中醫(yī)采用“天人相應(yīng)”原則對(duì)COVID-19進(jìn)行綜合辨病辨證，故臨床分別按照早期、進(jìn)展期、危重期（極期）、恢復(fù)期進(jìn)行辨證論治。

2 中醫(yī)藥防治COVID-19

2.1 傳統(tǒng)湯劑、散劑及丸劑目前臨床用于治療COVID-19的湯劑主要包括：麻杏石甘湯、藿樸夏苓湯、宣白承氣湯等，散劑有達(dá)原飲、玉屏風(fēng)散等，丸劑有甘露消毒丹等。張宏亮等［8］發(fā)現(xiàn)，加減麻杏石甘湯可抑制病毒復(fù)制、減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，改善患者呼吸困難、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克等相關(guān)癥狀。藿樸夏苓湯單味藥多歸肺、脾、胃經(jīng)，常用于發(fā)熱及多種脾胃濕熱證的治療。趙凰宏等［9］發(fā)現(xiàn)，藿樸夏苓湯治療COVID-19炎癥風(fēng)暴，可能通過細(xì)胞對(duì)細(xì)菌起源分子的反應(yīng)、白細(xì)胞與細(xì)胞黏附的正調(diào)控、炎癥反應(yīng)的正調(diào)控、單核細(xì)胞趨化性等多途徑、多靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)。宣白承氣湯有宣氣之痹、清腸腑實(shí)功效，其治療COVID-19是該藥多成分通過不同作用靶點(diǎn)使炎癥因子分泌減少及炎癥反應(yīng)緩解，從而減輕肺損傷［10］。達(dá)原飲常用于各種原因所致發(fā)熱的治療。達(dá)原飲通過調(diào)控炎癥因子［白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）］和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）及其磷酸化蛋白表達(dá)發(fā)揮治療COVID-19的作用［11］。玉屏風(fēng)散首載于《丹溪心法》，可益氣固表，該方預(yù)防COVID-19的機(jī)制可能是通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體實(shí)現(xiàn)［12］。甘露消毒丹是中醫(yī)治療瘟疫的經(jīng)典名方，載于《續(xù)名醫(yī)類案》，王冰等［13］提出，COVID-19患者濕熱蘊(yùn)毒、彌漫三焦時(shí)，治療以甘露消毒丹為主方，宣上、暢中、滲下，給邪氣以出路，宣暢氣機(jī)。鄺玉慧等［14］發(fā)現(xiàn)，該方中活性化合物與ACE2、3CL pro兩種COVID-19受體的親和力高于氯喹和利巴韋林，通過抗病毒、抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫等整體調(diào)控發(fā)揮治療作用。

2.2 中藥新處方

2.2.1 中成藥新劑型

2.2.1.1 顆粒劑 金花清感顆粒已被作為COVID-19治療醫(yī)學(xué)觀察期推薦使用的中成藥［15］，張佳瑩等［16］發(fā)現(xiàn)，該藥治療COVID-19，不能改變病死率和住院時(shí)間，但能縮短患者咳嗽、倦怠乏力等癥狀的持續(xù)時(shí)間及SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。楊帆等［17］研究證實(shí)，肺維康顆粒可能通過調(diào)控PI3K/Akt等炎癥和纖維化相關(guān)信號(hào)通路、抑制細(xì)胞因子活化及血管生成，減輕膠原沉積以及肺組織結(jié)構(gòu)重塑等機(jī)制治療COVID-19相關(guān)纖維化；宗陽(yáng)等［18］研究發(fā)現(xiàn)，清宣止咳顆粒中的有效活性成分可能通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路抑制COVID-19，可作為COVID-19中期肺胃熱盛患兒的推薦用藥。

2.2.1.2 膠囊劑 COVID-19醫(yī)學(xué)觀察期患者可用連花清瘟膠囊和疏風(fēng)解毒膠囊進(jìn)行治療。連花清瘟膠囊是基于麻杏石甘湯，加連翹、金銀花而成。呂睿冰等［19］發(fā)現(xiàn)，該方可抑制病毒在細(xì)胞中復(fù)制及宿主細(xì)胞TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1和干擾素誘生蛋白10等炎癥因子表達(dá)，改變病毒顆粒形態(tài)，從而發(fā)揮抗SARS-CoV-2活性的作用。該方可減輕COVID-19疑似病例的發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀，降低其轉(zhuǎn)重癥比例。疏風(fēng)解毒膠囊有疏風(fēng)清熱、解毒利咽作用，可用于治療急性上呼吸道感染，其治療COVID-19的機(jī)制可能是該藥中的白藜蘆醇、葛根素、大黃素等成分作用于ACE2、細(xì)胞絲氨酸蛋白酶，影響病毒入侵［20］。補(bǔ)肺活血膠囊能夠通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路提高COVID-19患者的免疫力，能有效減輕其咳嗽等癥狀，可作為COVID-19恢復(fù)期的治療藥物［21］。

2.2.1.3 合劑 治療COVID-19的合劑主要有熱炎寧合劑、生血寶合劑、消炎退熱合劑。王梅等［22］研究發(fā)現(xiàn)，熱炎寧合劑能夠抑制COVID-19患者炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)其免疫功能并減輕肺損傷，其主要作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)TNF、干擾素γ、腫瘤蛋白P53、血清C反應(yīng)蛋白、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等靶點(diǎn)發(fā)揮作用。于金高等［23］發(fā)現(xiàn)，基于“扶正祛邪”理論的生血寶合劑可通過調(diào)節(jié)機(jī)體凝血功能、病毒入侵過程及提高機(jī)體免疫力參與COVID-19輔助治療。

2.2.1.4 注射劑 中藥注射劑是藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑起效迅速，相比于口服制劑，危險(xiǎn)性大，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》提出中藥注射劑用于COVID-19確診病例臨床治療期的重型和危重型患者［24］，包括熱毒寧注射液、血必凈注射液、參附注射液等。熱毒寧注射液用于急性上呼吸道感染和肺炎的治療。臨床研究初步顯示，血必凈注射液與西藥聯(lián)合使用可減少重癥轉(zhuǎn)危重癥比例。該注射液具有一定的體外抗病毒作用，并能抑制COVID-19誘導(dǎo)的炎癥因子，其治療COVID-19的作用通過該藥中的化學(xué)成分與關(guān)鍵靶蛋白結(jié)合，并涉及多種生物學(xué)過程及通路［25］。王梁鳳等［26］發(fā)現(xiàn)，生脈注射液可使重癥COVID-19患者血氧飽和度保持穩(wěn)定。因有回陽(yáng)、益氣、固脫的功效，參附注射液常用于治療COVID-19急危重癥。痰熱清注射液多用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。

2.2.2 傳統(tǒng)中成藥加減方

2.2.2.1 湯劑 中醫(yī)藥防治COVID-19療效顯著，尤以清肺排毒湯為代表［27］。由《傷寒雜病論》中的4個(gè)經(jīng)典名方——麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯、五苓散合方化裁形成清肺排毒湯，全方重點(diǎn)在疏不在堵，凸顯給邪以出路，能夠使毒熱之邪從肺衛(wèi)宣泄而去，濕毒之邪從小便化解而去?；谥尾∮谠缙?、治愈于初期的理念所擬的宣肺化濁方是甘肅省應(yīng)用于COVID-19治療的基礎(chǔ)方［28］，其作用機(jī)制可能為該方中多個(gè)化學(xué)成分通過多靶點(diǎn)、多通路參與抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用［29］。寒濕阻肺方是COVID-19普通型患者寒濕阻肺證推薦使用處方，該方治療COVID-19的機(jī)制主要是調(diào)控晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）及其受體（receptor for AGE，RAGE）、TNF、IL-17等信號(hào)通路，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷［30］。銀連解毒湯由玉屏風(fēng)散等加減而成，通過作用于多個(gè)相關(guān)靶蛋白，調(diào)控多條與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)通路發(fā)揮作用［31］。

2.2.2.2 顆粒劑 化濕敗毒顆粒通過宣白承氣湯及麻杏石甘湯中的部分藥物疏散上焦、宣肺清泄；通過藿香正氣散及達(dá)原飲化濕和胃，斡旋中焦；通過葶藶大棗泄肺湯及桃仕承氣湯通達(dá)下焦、活血解毒；通過玉屏風(fēng)散及黃芪赤風(fēng)湯扶氣補(bǔ)正、調(diào)理氣血，提高機(jī)體抵抗力［32］?；瘽駭《绢w粒是重癥COVID-19患者的推薦用藥，可能通過干預(yù)IL-6、TNF等相關(guān)通路，實(shí)現(xiàn)抗炎、抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴、干預(yù)機(jī)體免疫等作用［33］。在薛氏五味蘆根湯組方基礎(chǔ)上添加健脾益氣養(yǎng)陰活血藥物后得到的新冠康復(fù)顆粒，可用于COVID-19恢復(fù)期濕熱疫毒余邪未清等癥的治療。針對(duì)嶺南溫病所擬組方透解祛瘟顆粒，具有清熱解毒、透表疏風(fēng)、益氣養(yǎng)陰功效。該顆粒中的活性成分通過作用于ACE2、3CL pro和木瓜樣蛋白酶，抑制病毒感染宿主細(xì)胞及自我復(fù)制進(jìn)程，也通過多靶點(diǎn)多通路抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，減少肺纖維化形成，改善低氧血癥，從而實(shí)現(xiàn)COVID-19的有效防治［34-35］。

2.2.2.3 合劑 肖志軍等［36］發(fā)現(xiàn)，柴胡達(dá)胸合劑治療COVID-19，可能通過多種黃酮類化合物和β-谷甾醇直接抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性；可通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路減少組織細(xì)胞凋亡、降低促炎性細(xì)胞因子并升高抑炎性細(xì)胞因子水平。扶正解毒合劑治療COVID-19可能通過抑制炎癥反應(yīng)、提高機(jī)體免疫能力等途徑實(shí)現(xiàn)［37］。

3 中醫(yī)特色療法

3.1 針灸及其他穴位相關(guān)療法《中國(guó)針灸學(xué)會(huì)新型冠狀病毒針灸干預(yù)的指導(dǎo)意見》中明確提出，根據(jù)病情宜針則針，宜灸則灸，或針灸合用，或配合穴位敷貼、推拿按摩等治療方法［38］。針灸防治COVID-19切實(shí)可行，但仍需大樣本的臨床試驗(yàn)證明其有效性和安全性［39］。

針刺是通過刺激人體穴位來防治疾病的一種方式，針刺過程中通過穴位刺激來調(diào)節(jié)人體自身的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，激發(fā)人體正氣，達(dá)到補(bǔ)虛瀉實(shí)、扶正祛邪等目的。治療COVID-19，常選擇合谷、內(nèi)關(guān)、曲池、列缺、足三里及太沖等主穴，采取平補(bǔ)平瀉手法對(duì)COVID-19進(jìn)行干預(yù)［40-41］。劉兵等［42］認(rèn)為，針灸治療COVID-19的作用機(jī)制可能是通過刺激腧穴直接作用于“膜原”部位。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COVID-19屬“寒濕疫”，屬陰，而艾灸療法通過發(fā)揮其溫陽(yáng)散寒、宣通氣血、扶正祛邪、通經(jīng)活絡(luò)、升陽(yáng)固脫、瀉熱拔毒等作用，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力［43］。

劉太容等［44］研究發(fā)現(xiàn)，穴位按摩可通過提高體液免疫和細(xì)胞免疫的雙重作用，減輕癥狀，改善呼吸困難。唐興等［45］針對(duì)COVID-19表現(xiàn)出的發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，運(yùn)用經(jīng)絡(luò)穴位刺激，如電針、針刺療法，改善患者呼吸肌疲勞、肌無力、呼吸衰竭等癥狀，減緩并防止肌肉萎縮，具有顯著臨床療效。

耳穴與人體器官、經(jīng)絡(luò)等具有密切聯(lián)系，全身臟腑經(jīng)絡(luò)疾病均可反映于耳。耳穴壓豆法是通過王不留行籽貼壓刺激耳廓上相應(yīng)穴位，以疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑氣血，使機(jī)體陰陽(yáng)平衡，從而防病治?。?6］。王倩［47］研究證實(shí)，辨證分型取肺、脾、神門等穴，并使用耳穴壓豆法，能夠改善COVID-19輕癥患者肺功能，提高睡眠質(zhì)量。

穴位貼敷法主要通過穴位刺激和體表皮膚吸收藥物的雙重作用發(fā)揮治療作用。當(dāng)COVID-19患者出現(xiàn)發(fā)熱及咳嗽癥狀時(shí)，辨證施治，選擇不同藥物與穴位進(jìn)行穴位貼敷，能減輕患者癥狀。穴位按摩和穴位貼敷具有操作簡(jiǎn)單、易于掌握、便于推廣等特點(diǎn)，可用于治療與保健，因此被作為COVID-19精選中醫(yī)醫(yī)案在全國(guó)范圍內(nèi)推廣［48］。

3.2 中醫(yī)情志指導(dǎo)中醫(yī)歷來重視情志與疾病預(yù)防之間的關(guān)系，情志及氣血運(yùn)行通暢，則臟腑功能正常，從而預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展。思慮過度、恐慌等不良情緒會(huì)導(dǎo)致臟腑氣機(jī)紊亂及功能失調(diào)，出現(xiàn)精氣血津液代謝失常，繼發(fā)各種疾病，如肝失疏泄引起肝氣郁滯，橫逆犯脾，運(yùn)化失職，影響水谷精微的運(yùn)輸、吸收，并化生痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物，進(jìn)而誘發(fā)、加重病情發(fā)生發(fā)展。

中醫(yī)情志療法包括五行音樂療法、情志相勝法、順情從欲法、移精變氣法、言語開導(dǎo)法等［49］。因COVID-19具有傳染性強(qiáng)、家庭聚集性發(fā)病的特點(diǎn)，所以在住院期間患者往往會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理障礙。中醫(yī)情志療法可以緩解COVID-19患者心理不適，增加其戰(zhàn)勝疾病的信心。

3.3 運(yùn)動(dòng)導(dǎo)引療法運(yùn)動(dòng)導(dǎo)引療法通過調(diào)身、調(diào)息、調(diào)心神來疏通人體經(jīng)絡(luò)，重新調(diào)整身體氣機(jī)運(yùn)行，順應(yīng)各臟腑氣機(jī)運(yùn)行，激發(fā)人體潛能，從而使身體向愈。相關(guān)學(xué)者建議，COVID-19恢復(fù)期患者可以練習(xí)太極拳、八段錦等改善其肺臟機(jī)能，提高機(jī)體免疫力并促進(jìn)患者康復(fù)進(jìn)程［50-51］。

3.4 藥膳藥茶牟艷嫣等［52］發(fā)現(xiàn)，17.40%的被調(diào)查對(duì)象對(duì)COVID-19存在焦慮情緒，焦慮人群中99.00%認(rèn)為食療養(yǎng)生能帶來快樂情緒。在心理焦慮人群選擇食療養(yǎng)生項(xiàng)目方面，最受歡迎的食療養(yǎng)生方式為藥膳，其次為藥茶和花茶。因此，應(yīng)加強(qiáng)食療養(yǎng)生相關(guān)內(nèi)容，尤其是藥膳藥茶的健康宣傳，滿足大眾對(duì)食療養(yǎng)生的需求，緩解相關(guān)人群的焦慮情緒。

4 局限性

中醫(yī)藥治療COVID-19療效確切，但仍存在不足之處：1）COVID-19致病機(jī)制復(fù)雜，故各地治療方案呈多樣化；2）不同COVID-19患者治療過程中的病機(jī)演變、臨床癥狀因不同地域環(huán)境、個(gè)人體質(zhì)及既往病史等不盡相同，故應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)靈活辨證施治；3）應(yīng)按照患者病情變化及時(shí)調(diào)整處方，完善治療方案；4）針刺消毒、操作不當(dāng)可導(dǎo)致SARS-CoV-2感染；5）尚無針灸防治疫病統(tǒng)一的操作規(guī)范。

5 小結(jié)

在COVID-19的預(yù)防與治療中，應(yīng)充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)養(yǎng)生保健作用，做到飲食有節(jié)、起居有常、運(yùn)動(dòng)有度、休養(yǎng)生息等；應(yīng)利用辨證論治、異病同治及多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)等中醫(yī)學(xué)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有效防治COVID-19。