中西醫(yī)治療癌性發(fā)熱研究進(jìn)展*

金梁，李慧杰，齊元富△

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014； 2 山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 山東 煙臺 264199；3 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014

癌性發(fā)熱通常為惡性腫瘤常見伴隨癥狀之一，發(fā)熱多因腫瘤原因?qū)е碌姆歉腥拘园l(fā)熱，或在腫瘤發(fā)展過程中因各種抗腫瘤治療而引起的發(fā)熱［1］。臨床常見于中晚期腫瘤患者，且多發(fā)于腫瘤進(jìn)展期，若有轉(zhuǎn)移則會出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)［2］。目前的腫瘤西藥治療較單一且副反應(yīng)較多，而中醫(yī)藥在治療及減輕副作用方面具有獨特優(yōu)勢［3］。通過總結(jié)分析近期國內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)掘值得臨床應(yīng)用的治療方式，以期為癌性發(fā)熱臨床診療提供思路。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制目前就癌性發(fā)熱機制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞過度繁殖，造成局部組織細(xì)胞缺血缺氧，壞死后釋放出大量腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），損傷細(xì)胞并加劇炎癥級聯(lián)反應(yīng)；同時，TNF信號通路缺陷，TNF突變受體被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)捕獲使炎癥因子高表達(dá)，出現(xiàn)TNF相關(guān)周期性發(fā)熱（tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）［4］；或因腫瘤細(xì)胞增生活躍，細(xì)胞在分裂、溶解過程中，因內(nèi)源性致熱源的產(chǎn)生而刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)定點上移出現(xiàn)發(fā)熱；或因腫瘤細(xì)胞自身釋放抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，或分泌某些活性物質(zhì)，引起機體炎癥反應(yīng)；白細(xì)胞大量浸潤、癌腫侵犯神經(jīng)、合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）能力增強等都與癌性發(fā)熱密切相關(guān)［5-6］；此外，在治療過程中，腫瘤細(xì)胞極易因藥物因素被大量破壞，產(chǎn)生藥物熱，例如患者容易產(chǎn)生化療相關(guān)性發(fā)熱，并常出現(xiàn)于化療的第3至4天左右［7］。

1.2 中醫(yī)病因病機癌性發(fā)熱屬中醫(yī)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，病因多與腫瘤惡變相關(guān)，也與飲食、遺傳、情志、環(huán)境等因素有關(guān)。吳軒等［8］認(rèn)為癌性發(fā)熱多由外感、內(nèi)傷等因素長期作用于人體，本虛加痰、熱、瘀、毒停聚，導(dǎo)致患者產(chǎn)生痰濕、瘀血等表現(xiàn)。賈彥燾［9］認(rèn)為正氣虧虛是根本原因，癌毒趁虛浸潤侵襲，毒性彌散，煎熬成瘀，日久郁而發(fā)熱，熱毒煎灼，加之放化療進(jìn)一步耗傷氣陰，加重正氣虛損而出現(xiàn)“虛、熱、毒、瘀”等表現(xiàn)，病位在血分，性屬陰。賈英杰教授［10］認(rèn)為“正虛”是導(dǎo)致癌性發(fā)熱的首要因素，癌癥患者多見正氣虛損，致臟腑陰陽失衡，故“虛”是基礎(chǔ)因素；正氣不足致癌毒久留，氣血郁滯不通，為癌性發(fā)熱的特異性病理體現(xiàn)，故“毒”為誘發(fā)因素；毒邪留于機體日久，則郁而發(fā)熱，故“熱”為該病的集中表現(xiàn)?！疤摗薄岸尽薄盁帷比呓换ュe雜，故“營陰虧虛，熱毒蘊結(jié)”是癌熱的病機關(guān)鍵。李素領(lǐng)［11］認(rèn)為肝癌發(fā)病過程中出現(xiàn)發(fā)熱的機制主要為瘤體長期消耗人體正氣，屬本虛，痰、熱、瘀、毒等致病因素相互錯雜，為標(biāo)實，虛實夾雜，其發(fā)病實質(zhì)為“瘀”，根本病機為瘀毒互結(jié)，屬本虛標(biāo)實證。周家程等［12］認(rèn)為人體元氣生成有賴于后天水谷之精的充養(yǎng)，四季脾旺則不受邪，脾旺則氣足無以生熱，脾虛則氣不足，故導(dǎo)致發(fā)熱的基本病機是脾氣不足，水谷精氣無以化生，以致脾虛生熱，其病位在脾。蔣益蘭［13］從氣陰兩虛、濕熱壅盛、瘀毒內(nèi)蘊分析癌性發(fā)熱的病因病機，認(rèn)為癌癥為慢性消耗性疾病，病情持續(xù)時間長，臟腑功能受損，氣陰內(nèi)耗，陰虛易生內(nèi)熱；因脾喜燥惡濕，若患者長期嗜食肥甘，油膩之品滋膩礙胃，脾主運化能力減弱，或由于久居濕地，濕性重濁，最易困遏脾胃，痰濕內(nèi)生，濕氣粘滯，郁久不化，則蘊而發(fā)熱；熱毒內(nèi)結(jié)，經(jīng)絡(luò)氣血運行受阻，凝結(jié)成瘀，瘀血與熱毒相互搏結(jié)，郁而發(fā)熱?？梢?，癌性發(fā)熱的關(guān)鍵為“虛”，基本病機總屬臟腑陰陽失衡，熱、毒、痰、瘀相互搏結(jié)，郁而發(fā)熱，本虛標(biāo)實，而熱、毒、痰、瘀既為導(dǎo)致發(fā)熱的病理誘因，又是病理產(chǎn)物。

2 發(fā)熱特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)展期或中、后期惡性腫瘤患者出現(xiàn)癌性發(fā)熱較多，主要表現(xiàn)為長時間低熱，一般以發(fā)熱為先，通常不伴寒戰(zhàn)，但可見汗出、納差惡心、頭暈頭痛、乏力等癥狀。體溫一般在38.5 ℃以下，以午后和夜間較明顯，呈持續(xù)性發(fā)熱，少數(shù)患者出現(xiàn)高熱，持續(xù)一段時間后緩解，但反復(fù)發(fā)作，熱型以不規(guī)則熱或弛張熱為主，也可表現(xiàn)為稽留熱［14］，具有規(guī)律性。張瑩雯教授認(rèn)為熱入營血是導(dǎo)致熱勢纏綿的關(guān)鍵，伏火蟄潛于內(nèi)，擾動營陰，纏綿反復(fù)［15］。

根據(jù)癌性發(fā)熱的基本特點，若實驗室檢查（如痰、血、尿、便等培養(yǎng)）及影像學(xué)檢查（如胸部X線、胸部及全腹CT等）缺乏感染證據(jù)，使用抗生素?zé)o效，血象一般無變化，解熱鎮(zhèn)痛類藥物、皮質(zhì)類固醇激素及抗腫瘤藥物治療有效，在排除過敏、放化療等其他可能引起發(fā)熱的原因后，即可診斷為癌性發(fā)熱［16-17］。近年來，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)熱者血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）特異性表達(dá)［18］，血清C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）呈陽性時也應(yīng)警惕感染導(dǎo)致發(fā)熱的可能［19］，故對于感染性發(fā)熱與癌性發(fā)熱，PCT和CRP檢測可辨別以降低臨床診斷難度［19-20］。二者血清水平可指導(dǎo)后續(xù)治療藥物的劑量及使用時間，在鑒別效率方面，PCT優(yōu)于CRP［21］。

3 治療原則

正氣虧虛是腫瘤產(chǎn)生基礎(chǔ)，是導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的先決條件，外來邪氣為誘發(fā)因素，在正虛的基礎(chǔ)上加之外邪侵襲，邪毒盤踞，故毒熱內(nèi)生?，F(xiàn)代藥理研究表明，中藥能多靶點作用于腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，從而減輕發(fā)熱等副反應(yīng)［22］。故治療時應(yīng)當(dāng)以扶正祛邪為根本原則，達(dá)到“養(yǎng)正積自除”的目的，做到攻補兼施，臨床根據(jù)正氣多少，癌毒深淺，靈活掌握攻補之法，以抗腫瘤治療為主，對癥治療為輔，達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的。

4 治療方法

4.1 西醫(yī)治療癌性發(fā)熱為非感染因素所致，所以應(yīng)用抗感染藥物治療無效。西醫(yī)多采用糖皮質(zhì)激素類藥物以及非甾體抗炎藥治療，同時配合乙醇擦浴、冰袋外敷、溫水擦身等物理降溫方式［23］。激素類藥物地塞米松注射液、潑尼松等可抑制細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等物質(zhì)合成和釋放，使內(nèi)源性致熱原的產(chǎn)生減少，同時抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對致熱原刺激的反應(yīng)，使體溫調(diào)定點下移。但此類藥物副作用大，容易導(dǎo)致胃腸道等不良反應(yīng)，例如惡心嘔吐、反酸、胃黏膜損傷，長期服用導(dǎo)致潰瘍、出血、穿孔等風(fēng)險，另外也可引起頭暈失眠、皮疹等副反應(yīng)，嚴(yán)重者可能會誘發(fā)或加重感染［24］。非甾體抗炎藥可抑制環(huán)氧合酶（cyclo-oxygenase，COX）活性，抑制前列腺素（prosta-glandins，PGs）合成，減少炎癥介質(zhì)釋放，或刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，引起周圍毛細(xì)血管擴張，通透性增加，通過汗液蒸發(fā)加快散熱。常用藥物如吲哚美辛栓、布洛芬緩釋片、萘普生等，研究表明，萘普生的解熱效應(yīng)較其他非甾體抗炎藥更快，萘普生較糖皮質(zhì)激素對腫瘤發(fā)熱更有效［25］。同時，應(yīng)用萘普生可鑒別腫瘤性發(fā)熱與非腫瘤性發(fā)熱［26］。但西藥治療癌性發(fā)熱維持時間短且停藥后容易反復(fù)，需要持續(xù)足量給藥，臨床應(yīng)充分考慮西藥治療的禁忌癥和副作用以及患者的耐受度。

4.2 中醫(yī)治療根據(jù)國醫(yī)大師周岱翰提出的癌癥“毒發(fā)五臟”“毒根深茂藏”的病機特點［27］，可知腫瘤局部內(nèi)臟病變多為實，同時又伴有全身虛證表現(xiàn)。同為癌性發(fā)熱，可根據(jù)癌癥不同的病因病機，確立不同的證；根據(jù)腫瘤所屬虛實，分型治療，即“同病異治”。同時，各分型之間又可相互轉(zhuǎn)化，現(xiàn)將常見癌性發(fā)熱總結(jié)如下：

4.2.1 熱毒熾盛證治宜清熱解毒，常選山豆根、金銀花、連翹、犀角、生地黃、重樓、紅豆杉、蛇莓、白英。

4.2.2 濕熱壅盛證治宜清熱化濕，常選藿香、佩蘭、木香、枳殼、清半夏、茯苓、瓜蔞、澤瀉、車前子。

4.2.3 瘀毒互結(jié)證治宜活血化瘀，解毒散結(jié)，常選桃仕、赤芍、牡丹皮、當(dāng)歸、延胡索、雞血藤、兒茶、莪術(shù)、三棱、郁金、丹參。

4.2.4 肝氣郁結(jié)證治宜行氣散結(jié)，常選柴胡、川芎、木香、枳殼、陳皮、延胡索、蒼術(shù)、白術(shù)、佛手。

4.2.5 肝腎陰虛證治宜養(yǎng)陰益精，滋補肝腎，常選女貞子、菟絲子、石決明、龜申、知母、枸杞子、夏枯草。

4.2.6 氣陰兩虛證治宜益氣清熱，常選青蒿、地骨皮、白薇、牡丹皮、銀柴胡、知母、麥冬、沙參、太子參、黃芪。

4.2.7 氣血虧虛證治宜益氣養(yǎng)血，常選當(dāng)歸、山藥、阿膠、酒黃精、山萸肉、白術(shù)、白芍、炒薏苡仕、炙甘草。

4.3 經(jīng)方

4.3.1 當(dāng)歸六黃湯當(dāng)歸六黃湯是治療陰虛火旺發(fā)熱的經(jīng)典方劑。曾萬等［28］隨機選取30例癌性發(fā)熱患者，給予當(dāng)歸六黃湯治療，總有效率為80.00%，且患者體力等功能狀態(tài)改善，說明當(dāng)歸六黃湯治療晚期癌性發(fā)熱患者有臨床應(yīng)用價值。

4.3.2 小柴胡湯小柴胡湯出自《傷寒論》，胡靜娜等［29］認(rèn)為正氣虧虛不能及時托毒外出是導(dǎo)致發(fā)熱的病機之一，此時正邪交爭于少陽，方選小柴胡湯加減，以柴胡為君，黃芩為臣，和解表里，研究發(fā)現(xiàn)90.57%的癌性發(fā)熱患者發(fā)熱較治療前緩解，血清TNF-α水平降低，IL-2水平上升，表明小柴胡湯可有效抑制炎性反應(yīng)。另有研究顯示，小柴胡湯可下調(diào)腫瘤患者血清TNF-α、IL-1β、COX-2水平［30］，調(diào)節(jié)機體免疫功能。

4.3.3 小青龍湯小青龍湯主治外寒內(nèi)飲證。李仝教授［31］臨床運用小青龍湯加減治療宮頸癌發(fā)熱患者1例，一診后癥狀明顯緩解，發(fā)熱消失。

4.3.4 青蒿鱉甲湯青蒿鱉申湯為溫病后期邪伏陰分證代表方，可養(yǎng)陰透熱。趙波［32］采取青蒿鱉申湯治療85例癌性發(fā)熱患者，結(jié)果表明，青蒿鱉申湯可降低陰虛內(nèi)熱患者白細(xì)胞水平，改善身體及心理狀態(tài)，提高患者對療效的總體滿意度。

4.3.5 補中益氣湯補中益氣湯為甘溫除熱要方，中晚期癌癥患者經(jīng)反復(fù)放化療，多氣陰耗傷、氣血兩虛，故張權(quán)等［33］以“甘溫除熱”為法，方選補中益氣湯加減，總有效率達(dá)80.00%，高于吲哚美辛片的52.00%，同時患者倦怠、惡心嘔吐、心悸失眠等癥狀減輕。劉文佳等［34］證實補中益氣湯可通過正向調(diào)控一氧化氮生物合成、DNA轉(zhuǎn)錄、酶結(jié)合等多個生物過程調(diào)控患者炎癥水平，改善發(fā)熱癥狀。

4.4 自擬方癌性發(fā)熱總體責(zé)之于本虛，并有熱、毒、痰、瘀等不同病理表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)癌熱不同病理特點，使用不同方藥：

4.4.1 虛王昊［35］認(rèn)為癌性發(fā)熱以虛為本，其中虛證多責(zé)之于癌毒耗傷臟腑精氣，造成氣血陰陽虛損各不相同，臨床多見氣陰兩虛型，故自擬癌熱消方（生地黃、青蒿、白薇、西洋參、魚腥草、三七、連翹、白術(shù)、白茅根、甘草等），主治氣陰虧虛型癌性發(fā)熱，以滋陰透熱，兼健脾益氣，配伍益氣扶正之品，在退熱的同時固護(hù)正氣，隨證加減。

4.4.2 熱吳軒等［8］針對86例癌性發(fā)熱患者，自擬癌熱清湯（龜申、生黃芪、白術(shù)各15 g，麥冬、知母、黃芩、柴胡、牡丹皮各10 g，青蒿6 g，白花蛇舌草30 g，生地黃12 g），結(jié)果表明，癌熱清湯治療總有效率為93.02%，復(fù)發(fā)率為9.30%，表明自擬癌熱清方劑可有效緩解癌性發(fā)熱表現(xiàn)，退熱作用持續(xù)時間長，惡心嘔吐等胃腸道副作用少，復(fù)發(fā)率低，較單純應(yīng)用萘普生有優(yōu)勢。

4.4.3 毒閻清海［36］認(rèn)為肝癌介入術(shù)后藥毒留滯而發(fā)熱，利用解毒疏肝湯（柴胡、黃芩、青蒿、姜半夏、陳皮、枳殼、姜竹茹、六一散、梔子、白花蛇舌草）主治濕熱毒邪蘊結(jié)，以清熱解毒、疏利肝膽，總有效率達(dá)93.33%，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、間接膽紅素降低，有利于術(shù)后肝功能恢復(fù)。

4.4.4 痰毛宇湘［37］根據(jù)癌性發(fā)熱纏綿不愈、下午尤甚、身熱不揚、頭身困重、脘痞納呆等特點，自擬健脾除濕解毒湯（炒苦杏仕9 g，炒薏苡仕30 g，砂仕8 g，白豆蔻9 g，厚樸15 g，滑石20 g，茯苓15 g，清半夏9 g，炒蒼術(shù)12 g）以祛濕化濁、清熱解毒。

4.4.5 瘀由血瘀導(dǎo)致發(fā)熱的癌病患者，多由腫瘤釋放物質(zhì)入血，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)。劉非等［38］自擬清熱散瘀解毒湯（水牛角、黃柏、懷牛膝、丹參、赤芍、桃仕、牡丹皮、黃芩、知母、甘草等）治療血瘀型癌性發(fā)熱患者45例，發(fā)現(xiàn)自擬清熱散瘀解毒湯能降低瘀血發(fā)熱患者血清TNF-α、IL-1β及COX-2水平，有效改善患者生存狀態(tài)。

4.5 中西醫(yī)結(jié)合治療譚姿等［39］治療肺癌癌性發(fā)熱合并感染1例，證屬氣陰虧虛型，在薏苡仕有效成分康萊特注射液治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合申潑尼龍治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可有效緩解發(fā)熱癥狀，改善食欲，減輕疲乏、惡心嘔吐、疼痛等不適。劉非等［40］對50例癌性發(fā)熱患者給予西黃丸口服，同時聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)患者在日常社交，情志、納眠、免疫力等方面均改善。西黃丸具有清熱解毒作用，斑蝥酸鈉維生素B6注射液可抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成，降低腫瘤細(xì)胞增殖速度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，二者可有效降低血清炎性細(xì)胞因子水平，退熱作用明顯，同時西黃丸內(nèi)含乳香、沒藥，可消腫止痛，緩解癌痛癥狀，同時具有健脾和胃功效，能降低長期使用非甾體類抗炎藥以及糖皮質(zhì)激素藥物帶來的胃腸道等副作用，安全性更高。金銀花、梔子、青蒿為臨床常用的清熱藥物，其有效成分提取后制成熱毒寧注射液，黃一書［41］單純應(yīng)用熱毒寧注射液治療40例癌性發(fā)熱患者，治療7天后發(fā)現(xiàn)退熱總有效率為87.5%，療效穩(wěn)定，安全性高。陳惠東等［42］在消炎痛栓納肛解熱抗炎的基礎(chǔ)上加用熱毒寧注射液，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可加速血液循環(huán)，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

4.6 其他治療

4.6.1 中藥外治法中藥打粉局部穴位外敷具有簡便效廉的特點，通過藥物的辛溫走竄之力帶動周身氣血運行，加速血液循環(huán)，從而發(fā)揮退熱作用。于曉棠等［43］治療胃腸道腫瘤發(fā)熱，利用參麥注射液，同時聯(lián)合穴位貼敷療法，以黃芪、黨參、白術(shù)、柴胡、葛根、防風(fēng)、甘草研末混合，調(diào)膏貼敷于氣海、關(guān)元、足三里（雙）、涌泉（雙）穴，可有效退熱，縮短發(fā)熱時間，緩解乏力、頭暈等癥狀。劉艷英［44］利用自制良效膏（金銀花、山豆根、冰片、梔子、白花蛇舌草、青蒿、葛根）穴位貼敷，退熱效果優(yōu)于局部物理降溫。

4.6.2 針刺、耳穴壓豆治療癌性發(fā)熱多由痰、瘀、熱、毒在人體內(nèi)結(jié)聚，日久阻礙經(jīng)絡(luò)氣血運行，臨床常選取大椎、曲池、合谷、外關(guān)、十二井穴、耳尖等針刺治療，同時配合相應(yīng)的行針手法，通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)作用，導(dǎo)熱外出［45］。耳穴壓豆療法選取大腸、胃、交感、神門、皮質(zhì)下等穴，刺激局部反應(yīng)點，活血通絡(luò)，行氣泄熱，降低患者發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀的發(fā)生率［46］。

4.6.3 中藥保留灌腸中醫(yī)認(rèn)為發(fā)熱乃肺衛(wèi)失和表現(xiàn)，“肺與大腸相表里”，灌腸療法可使藥物循經(jīng)上達(dá)肺衛(wèi)以退熱［47］。對于晚期腫瘤患者，胃腸功能較差，服用中藥有一定困難，中藥保留灌腸可避免口服藥物對胃腸道黏膜的刺激，避免肝臟首過效應(yīng)［48］，提高退熱效果。

4.6.4 中藥足浴足浴是日常養(yǎng)生保健的常用方式，用中藥煎煮后藥渣泡水，進(jìn)行再利用以輔助治療，可使腠理開泄，祛邪外出。

4.6.5 改善情緒情緒過度變化超出正常生理范圍便會引起疾病，正確的心理疏導(dǎo)有助于防止病情惡化，嚴(yán)鳳等［49］利用中醫(yī)情志療法對惡性腫瘤術(shù)后患者進(jìn)行護(hù)理，能改善患者消極情緒，縮短康復(fù)時間。

4.6.6 食療癌性發(fā)熱患者應(yīng)以清淡飲食為主，避免滋膩之品郁積加重癌熱，可配合百合、銀耳、蓮子等性涼之品做湯羹為輔食或泡水代茶飲，以緩解病情。

5 結(jié)語

由于癌性發(fā)熱發(fā)生機制復(fù)雜，目前尚無根治方法［50］。西醫(yī)治療癌性發(fā)熱雖起效快，但其有效維持時間短、復(fù)發(fā)率高并易反復(fù)發(fā)作，副作用較大。中醫(yī)藥著重于增強自身抗癌能力以祛邪外出，在整體觀念指導(dǎo)下，將中醫(yī)辨證論治與現(xiàn)代藥理研究相結(jié)合，將抗癌中藥合理組方并配合中藥外治等療法，在治療發(fā)熱的同時達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)瘤體縮小、改善癥狀的目的。由此可見，中醫(yī)藥治療癌性發(fā)熱具有臨床推廣應(yīng)用價值。