推拿治療單純性肥胖機(jī)制研究進(jìn)展*

謝萬(wàn)著，江曉梅，蔣琰瑜，唐紅珍

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530023

肥胖是由機(jī)體脂質(zhì)及能量代謝紊亂導(dǎo)致的慢性疾病，多數(shù)肥胖患者具有向心血管疾病、糖尿病及癌癥等疾病轉(zhuǎn)化的傾向［1］。目前我國(guó)肥胖人口已占總?cè)丝诘?2%［2］，肥胖已成為亟待解決的健康問(wèn)題。目前減肥方法有運(yùn)動(dòng)減肥基礎(chǔ)療法、飲食調(diào)節(jié)、藥物治療及手術(shù)治療等，但由于藥物副作用或因患者順應(yīng)性及依從性欠佳，預(yù)期效果不佳。推拿作為傳統(tǒng)外治手段，相對(duì)于針灸、埋線等傳統(tǒng)減肥方式，具有較高的安全性、舒適性、依從性及順應(yīng)性［3］。

1 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是機(jī)體組織器官對(duì)胰島素的利用率及敏感性下降，導(dǎo)致人體胰島素功能受損的一種病理狀態(tài)，IR被認(rèn)為是肥胖發(fā)病的主要因素之一［4］。研究發(fā)現(xiàn)各種肥胖類型均與自身脂肪組織IR的水平呈正相關(guān)［5］，且肥胖患者IR可能與腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介導(dǎo)的免疫炎癥有關(guān)［6］，AMPK活性的持續(xù)降低通常伴隨IR升高［7-8］。有研究［9］發(fā)現(xiàn)，推拿可提高大鼠血清AMPK、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）mRNA的表達(dá)，同時(shí)，這些指標(biāo)改變時(shí)大鼠胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model of insulin resistance index，HOMAIR）及血清胰島素水平明顯降低［10］。提示推拿可能通過(guò)SIRT1/PGC-lα通路及AMPK途徑改善IR，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝紊亂狀態(tài)［11］。還有研究［12］發(fā)現(xiàn)，提高SIRT1表達(dá)可上調(diào)肥胖大鼠過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPARγ）、PGC1α、SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖及脂質(zhì)代謝，并直接參與刺激機(jī)體中敏感的胰島素信號(hào)通路，SIRT1的激活可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)［13］，并且SIRT1能夠刺激胰腺β細(xì)胞分泌葡萄糖依賴性胰島素。此外，SIRT1具有調(diào)節(jié)脂聯(lián)素分泌、炎癥反應(yīng)、糖異生等作用，這些機(jī)制共同改善了機(jī)體IR，從而降低了大鼠體質(zhì)量及脂肪含量［14］。

2 免疫炎癥因子

肥胖人群血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、血清C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）含量明顯上調(diào)，這些指標(biāo)與肥胖患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）呈正相關(guān)，肥胖指數(shù)越高則炎性指標(biāo)越高，提示肥胖人群體內(nèi)存在炎性反應(yīng)［15］。TNF-α可導(dǎo)致機(jī)體棕色脂肪轉(zhuǎn)化成白色脂肪，減少能量消耗，增加機(jī)體肥胖，其可能通過(guò)JAK/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂肪組織代謝［16］。王朝輝等［17］對(duì)肥胖患者進(jìn)行經(jīng)穴推拿后發(fā)現(xiàn)，推拿組肥胖患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平較對(duì)照組下降，提示推拿具有降低肥胖患者血清TNF-α等炎癥因子水平的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)推拿可上調(diào)大鼠骨骼肌細(xì)胞中的AMPKα2表達(dá)，下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-6 mRNA表達(dá)［18］；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NF-κB上調(diào)增加了脂肪含量及體質(zhì)量［19］，抑制脂聯(lián)素表達(dá)［20］；另有研究發(fā)現(xiàn)AMPK可降低患者食欲及IR［21］。

3 轉(zhuǎn)錄因子

脂肪細(xì)胞的分化、代謝過(guò)程需要PPAR及CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）的調(diào)控［22-23］。PPAR和C/EBP家族中的PPAR-γ）和C/EBPα的表達(dá)增強(qiáng)導(dǎo)致IR及脂肪沉積［24］。提示C/EBP家族因子的失活會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞萎縮及游離脂肪酸減少［25］。周燁泓［26］發(fā)現(xiàn)隨著推拿手法刺激量的增加，PPAR及C/EBP蛋白表達(dá)下降，強(qiáng)刺激量推拿可抑制前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化成熟脂肪細(xì)胞，從而抑制機(jī)體能量消耗。PPAR是葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的核心核受體，其過(guò)度表達(dá)與脂肪代謝紊亂密切相關(guān)，其機(jī)制可能通過(guò)激活脂肪細(xì)胞合成基因、導(dǎo)致脂肪合成和血脂濃度增加［27］。此外，提升C/EBP表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰老及AMPK活性降低，而上調(diào)AMPK活性可降低胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［28］，從而改善IR。

4 激素

4.1 類固醇激素溫宇等［29］發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)3T3-L1前脂肪細(xì)胞雌二醇濃度可降低脂肪細(xì)胞中血清內(nèi)脂素mRNA表達(dá)水平，繼而降低內(nèi)脂素合成。內(nèi)脂素與肥胖發(fā)病密切相關(guān)，其功能主要是促進(jìn)脂肪組織分化、合成和累積［30］，以減少脂肪細(xì)胞沉積。琚煒等［31］發(fā)現(xiàn)推拿可降低人體雌二醇含量，升高男性睪酮。人體睪酮功能減退可導(dǎo)致人體內(nèi)脂肪細(xì)胞沉積及血糖、血脂升高［32］，被認(rèn)為是肥胖發(fā)病的關(guān)鍵激素之一。因此，推拿對(duì)性激素的調(diào)控作用可能是推拿治療肥胖的潛在機(jī)制。另有研究［33］發(fā)現(xiàn)背部推拿可降低大鼠血清皮質(zhì)醇與促腎上腺皮質(zhì)激素濃度，抑制下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸過(guò)度興奮。研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）低下，可導(dǎo)致HPA軸功能亢奮，從而使自身皮質(zhì)醇升高［34］。皮質(zhì)醇的升高可抑制肝糖及葡萄糖轉(zhuǎn)化，促使脂肪細(xì)胞合成，還可增強(qiáng)患者食欲，以增加食物攝入［35］，高水平皮質(zhì)醇可導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗［11］，進(jìn)而促使肥胖進(jìn)展。有研究顯示腹部推拿可降低肥胖患者體內(nèi)5-HT表達(dá)活性［36］。

4.2 血清脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)ADPN是脂肪組織分泌的特異蛋白，作為一種胰島素超敏化激素，與肥胖呈負(fù)相關(guān)［37］。脂聯(lián)素可通過(guò)激活A(yù)MPK啟動(dòng)機(jī)體組織氧化，抑制脂肪合成，與此同時(shí)，脂聯(lián)素還可刺激乙酰輔酶a羧化酶磷酸化，增加肌細(xì)胞脂肪酸燃燒［38］。代成剛等［39］發(fā)現(xiàn)腹部經(jīng)穴推拿可提高藥物對(duì)肥胖患者體內(nèi)鳩尾素及血清脂聯(lián)素增強(qiáng)作用。韓怡然等［40］發(fā)現(xiàn)推拿可下調(diào)肥胖大鼠體內(nèi)游離脂肪酸，上調(diào)血清脂聯(lián)素含量。

4.3 瘦素瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌維持機(jī)體能量平衡的激素，其對(duì)攝食、能量消耗及脂肪合成的生物過(guò)程具有重要調(diào)控作用［41］。瘦素作用于下丘腦以調(diào)節(jié)食欲肽激素從而發(fā)揮預(yù)防肥胖的作用，而肥胖的發(fā)病存在選擇性瘦素抵抗［42］，肥胖患者中樞內(nèi)瘦素水平低于正常人［43］，血清中瘦素濃度過(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)飽和而不能通過(guò)腦屏障［44］。劉明軍等［45］發(fā)現(xiàn)腹部疏通手法可提高肥胖患者人體瘦素受體含量及降低血清瘦素、血脂水平。陳迎龍等［46］對(duì)肥胖大鼠施予腹部手法，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，推拿可降低體脂率、脂肪濕重及血清瘦素。

5 腸道菌群

IR與腸道菌群之間具有相關(guān)性［47-48］，腸道微生物結(jié)構(gòu)性紊亂可能引起腸屏障通透性改變及腸道炎癥反應(yīng)，并通過(guò)調(diào)控微生物群-腸道-腦軸功能加重腸道免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)毒血癥［49］。雙歧桿菌和乳酸桿菌可降低肥胖大鼠體質(zhì)量、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等肥胖指數(shù)，降低大鼠HOMA-IR［50-51］。相關(guān)研究［52-53］發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌等益生菌可抑制機(jī)體內(nèi)毒素產(chǎn)生，改善機(jī)體糖耐量狀態(tài)，防止飲食誘導(dǎo)的肥胖，且雙歧桿菌等益生菌可預(yù)防機(jī)體IR，提升飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腸道中雙歧桿菌含量，降低血糖水平、胰島素分泌抑制炎癥反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)［54］發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)數(shù)量減少約50%，厚壁桿菌增加50%。穆欣欣等［55］發(fā)現(xiàn)推拿手法可提高腸道腸球菌和乳酸桿菌水平含量，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。薛恬玨［56］發(fā)現(xiàn)振腹手法可提升糖尿病大鼠腸道內(nèi)益生菌，如擬桿菌、雙歧桿菌含量，進(jìn)而改善紊亂的腸道菌群結(jié)構(gòu)。熊英等［57］在兒童背部施予捏脊配合八卦推坎門(mén)等可上調(diào)兒童腸道桿菌及革蘭陽(yáng)性桿菌。因此，推拿可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群分布結(jié)構(gòu)修復(fù)損傷的腸道通透性及減輕腸道炎癥反應(yīng)。

6 小結(jié)

肥胖發(fā)病的機(jī)制可能與IR、自身免疫炎癥反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄因子家族、激素分泌、腸道菌群有關(guān)，推拿治療肥胖的機(jī)制可能通過(guò)改善IR、調(diào)節(jié)相關(guān)免疫炎癥因子及轉(zhuǎn)錄因子家族表達(dá)、調(diào)節(jié)激素分泌、修復(fù)紊亂腸道菌群等途徑實(shí)現(xiàn)。目前，推拿的調(diào)控機(jī)制仍不明確，存在以下問(wèn)題：1）推拿對(duì)于SIRT1及其通路影響的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，需進(jìn)一步進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)。2）在背部進(jìn)行循經(jīng)推拿可抑制HPA軸的功能亢奮。推拿與HPA軸-皮質(zhì)醇-肥胖的聯(lián)系需要進(jìn)行深入研究。3）腹部推拿可降低肥胖患者體內(nèi)5-HT表達(dá)，但5-HT表達(dá)降低又可導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，從而可能促使肥胖進(jìn)展［34-35］。腹部及背部推拿可能導(dǎo)致皮質(zhì)醇對(duì)減肥或增肥的相反作用，這種雙調(diào)節(jié)作用機(jī)制需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究。

7 展望

未來(lái)可從以下方面進(jìn)行研究：1）基于推拿對(duì)瘦素及瘦素受體具有的調(diào)控作用，可深入研究推拿與瘦素相關(guān)通路因子的作用機(jī)制；2）基于推拿對(duì)免疫炎癥因子具有的調(diào)節(jié)作用，推拿對(duì)于腸道菌群影響的研究可以關(guān)注腸道通透性及腸道介導(dǎo)的免疫炎癥。3）C/EBP家族因子與IR、AMPK、脂肪分化代謝的關(guān)系，及推拿下調(diào)C/EBP的作用。推測(cè)推拿對(duì)C/EBP表達(dá)的調(diào)控及AMPK途徑可能是推拿治療肥胖的重要機(jī)制之一。